1、病毒的感染与免疫，实际上就是病毒与宿主病毒的感染与免疫，实际上就是病毒与宿主之间的博弈，即病毒与宿主间的相互作用之间的博弈，即病毒与宿主间的相互作用感染与免疫是一对矛盾，病毒感染是病原体感染与免疫是一对矛盾，病毒感染是病原体的主动攻击，而免疫是宿主抵抗病毒感染的的主动攻击，而免疫是宿主抵抗病毒感染的防御过程防御过程问题的提出：病毒是如何突破宿主的免疫防线，导致感病毒是如何突破宿主的免疫防线，导致感染成功？染成功？面对病毒的攻击，宿主通过哪些方式进行面对病毒的攻击，宿主通过哪些方式进行抵抗，并最终清除病毒？抵抗，并最终清除病毒？如何控制病毒的感染？如何控制病毒的感染？解析病毒与宿主相互作用的分子
2、细节是当前解析病毒与宿主相互作用的分子细节是当前病毒学研究的热点，涉及免疫学、细胞生物病毒学研究的热点，涉及免疫学、细胞生物学、结构生物学、化学生物学等学、结构生物学、化学生物学等第六章第六章 病毒感染与免疫病毒感染与免疫6.1 6.1 病毒与宿主细胞的相互作用病毒与宿主细胞的相互作用6.2 6.2 机体的病毒感染机体的病毒感染6.3 6.3 抗病毒免疫抗病毒免疫6.4 6.4 病毒的免疫抑制与免疫逃逸策病毒的免疫抑制与免疫逃逸策略略6.16.1 病毒与细胞间的相互作用病毒与细胞间的相互作用6.1.16.1.1 病毒感染细胞的类型病毒感染细胞的类型根据病毒感染后细胞的表现不同分为根据病毒感染后
3、细胞的表现不同分为:溶溶(杀杀)细胞性感染细胞性感染稳定态感染稳定态感染整合感染整合感染1.1.杀杀(溶溶)细胞性感染细胞性感染 细胞在病毒感染以后，因代谢障碍而迅速死细胞在病毒感染以后，因代谢障碍而迅速死亡（破裂或溶解），大量感染性病毒释出于亡（破裂或溶解），大量感染性病毒释出于细胞外的体液中，形成新一轮感染。细胞外的体液中，形成新一轮感染。主要由无包膜、杀伤性强的病毒感染引起，主要由无包膜、杀伤性强的病毒感染引起，如：痘病毒、小如：痘病毒、小RNARNA病毒。病毒。2.2.稳定态感染稳定态感染 病毒感染细胞后，病毒在细胞内增殖，但病毒感染细胞后，病毒在细胞内增殖，但并不严重影响细胞的生命活
4、动，被感染细并不严重影响细胞的生命活动，被感染细胞能正常繁殖。胞能正常繁殖。病毒常以出芽的方式释放或呈细胞到细胞病毒常以出芽的方式释放或呈细胞到细胞的传播，如：的传播，如：PCVPCV、CSFVCSFV、EBEB病毒、鼠类的病毒、鼠类的白血病病毒白血病病毒3.3.整合性感染整合性感染病毒感染细胞后，病毒核酸整合于细胞染色体病毒感染细胞后，病毒核酸整合于细胞染色体内，并随细胞的分裂而增殖，使细胞转化或恶内，并随细胞的分裂而增殖，使细胞转化或恶性变。性变。腺病毒、腺病毒、SV40SV40等在允许细胞内产生溶细胞感染等在允许细胞内产生溶细胞感染而在非允许细胞内形成整合性感染而在非允许细胞内形成整合性
5、感染HIVHIV先将病毒基因组先将病毒基因组RNARNA反转录成双链反转录成双链DNADNA，并整，并整合到宿主细胞基因组上合到宿主细胞基因组上 对细胞大分子合成的抑制（对细胞大分子合成的抑制（RNARNA转录、转录、mRNAmRNA加工、蛋白质合成、加工、蛋白质合成、DNADNA合成）合成）病毒粒子或病毒物质的毒性作用病毒粒子或病毒物质的毒性作用1.1.细胞裂解（死亡）细胞裂解（死亡）A A 正常正常PK-15 PK-15 B B、C C 感染感染PRVPRV的的PK-15PK-15CBA6.1.26.1.2 病毒感染对细胞的影响病毒感染对细胞的影响CPE=cytopathic effect
6、 溶酶体渗透性可逆的增加：溶酶体不释放溶酶体渗透性可逆的增加：溶酶体不释放 溶酶体不可逆的损伤：溶酶体释放，溶细胞溶酶体不可逆的损伤：溶酶体释放，溶细胞2.2.细胞溶酶体改变细胞溶酶体改变3.3.包涵（含）体形成（包涵（含）体形成（inclusion body)inclusion body)细胞被病毒感染以后，在细胞浆或细胞核内细胞被病毒感染以后，在细胞浆或细胞核内出现的一些在光学显微镜下可见的特殊结构。出现的一些在光学显微镜下可见的特殊结构。病毒核酸和蛋白质在细胞内集中合成和装配病毒核酸和蛋白质在细胞内集中合成和装配成病毒粒子的场所（病毒工厂）成病毒粒子的场所（病毒工厂）1 1）包涵体的实质
7、（组成）包涵体的实质（组成）病毒体或病毒组分：腺病毒、痘病毒、麻疹病毒体或病毒组分：腺病毒、痘病毒、麻疹病毒。病毒。细胞的细胞的退行性退行性产物产物：疱疹病毒疱疹病毒。某些某些细菌及其毒素、某些化学药物和重金属细菌及其毒素、某些化学药物和重金属盐盐也可引起细胞类似的组织学变化。也可引起细胞类似的组织学变化。包涵体染色后可在光学显微镜下看到，不同包涵体染色后可在光学显微镜下看到，不同的病毒感染往往具有独特的形态：的病毒感染往往具有独特的形态：染色特征和存在部位：鉴定病毒的种类染色特征和存在部位：鉴定病毒的种类伊红（粉红色）伊红（粉红色）嗜酸性包涵体嗜酸性包涵体苏木精（蓝色）苏木精（蓝色）嗜碱性包
8、涵体嗜碱性包涵体4.4.细胞融合细胞融合细胞融合：细胞融合：两个或两个以上细胞之间膜结合后两个或两个以上细胞之间膜结合后出现多核细胞的现象。出现多核细胞的现象。细胞融合过程模式细胞融合过程模式能够引起能够引起细胞融合的病毒：细胞融合的病毒：副粘病毒、疱疹病副粘病毒、疱疹病毒、痘苗病毒、禽传染性支气管炎病毒、逆转毒、痘苗病毒、禽传染性支气管炎病毒、逆转录病毒科的维斯纳病毒等录病毒科的维斯纳病毒等合胞体：合胞体：细胞融合产生的同一细胞质内含有数细胞融合产生的同一细胞质内含有数个细胞核的融合细胞。个细胞核的融合细胞。（1 1）外源性融合外源性融合(fusion from without)(fusio
9、n from without)即从外部融合，病毒以高感染复数感染时，由病即从外部融合，病毒以高感染复数感染时，由病毒表面具有细胞融合活性的糖蛋白，引起毒表面具有细胞融合活性的糖蛋白，引起未受病毒感未受病毒感染细胞之间的融合。染细胞之间的融合。特点：特点：不需要病毒的复制。不需要病毒的复制。根据是否需要病毒的增殖将病毒引起根据是否需要病毒的增殖将病毒引起的细胞融合分为两种：的细胞融合分为两种：细胞膜细胞膜病毒（2 2）内源性融合）内源性融合 （fusion from within)fusion from within)即从内部融合，是感染性病毒在其复制循环晚即从内部融合，是感染性病毒在其复制循环
10、晚期，病毒复制产生的有细胞融合活性的糖蛋白插入期，病毒复制产生的有细胞融合活性的糖蛋白插入受染细胞的细胞质膜，受染细胞从而获得了融合细受染细胞的细胞质膜，受染细胞从而获得了融合细胞的能力，结果导致胞的能力，结果导致受染受染细胞之间或受染细胞与未细胞之间或受染细胞与未受感染细胞之间受感染细胞之间发生融合。发生融合。病毒以外的融合剂：病毒以外的融合剂：聚乙二醇聚乙二醇山梨糖醇山梨糖醇溶血卵磷脂溶血卵磷脂刀豆球蛋白刀豆球蛋白病毒表面的血凝素与红细胞表面的粘蛋白病毒表面的血凝素与红细胞表面的粘蛋白受体发生结合，导致形成红细胞受体发生结合，导致形成红细胞-病毒病毒-红红细胞复合体。细胞复合体。（正粘病毒
11、、副粘病毒）（正粘病毒、副粘病毒）病毒导致红细胞凝集病毒导致红细胞凝集无病毒红细胞堆积无病毒红细胞堆积5.5.病毒导致红细胞凝集病毒导致红细胞凝集接触性抑制：接触性抑制：正常细胞与相邻细胞接触时，细胞正常细胞与相邻细胞接触时，细胞运动停止，细胞分裂也被抑制的现象。运动停止，细胞分裂也被抑制的现象。6.6.细胞转化细胞转化 无限增殖，成为永生化细胞无限增殖，成为永生化细胞 接触抑制现象丧失接触抑制现象丧失 细胞形态异常、染色体变型细胞形态异常、染色体变型 产生新的膜抗原产生新的膜抗原 对生长因子需要量降低对生长因子需要量降低 转化细胞有可能在动物体内引起肿瘤转化细胞有可能在动物体内引起肿瘤为细胞
12、的生物化学或生长特征的变化为细胞的生物化学或生长特征的变化转化细胞与正常细胞的区别：转化细胞与正常细胞的区别：7 7、细胞凋亡、细胞凋亡（19721972年由英国年由英国KerrKerr教授首次提出）教授首次提出）细胞为维持内环境稳定，由基因控制的细细胞为维持内环境稳定，由基因控制的细胞自主、有序性的细胞死亡形式。由细胞胞自主、有序性的细胞死亡形式。由细胞内部和外部刺激诱导所致。内部和外部刺激诱导所致。特点：特点：细胞变圆；胞浆浓缩；核染色质聚集、分块、细胞变圆；胞浆浓缩；核染色质聚集、分块、位于核膜上；核仁裂解，核固缩，形成位于核膜上；核仁裂解，核固缩，形成凋亡小凋亡小体；体；细胞核内的细胞
13、核内的DNADNA被核酸内切酶降解为约被核酸内切酶降解为约180-180-200bp200bp整数倍的核酸片段，凝胶电泳图谱呈梯状整数倍的核酸片段，凝胶电泳图谱呈梯状（DNA ladder)DNA ladder)。bppSCA-EGFPpSCA-EGFP转染细转染细胞的胞的DNA LadderDNA LadderM:DNA markerM:DNA marker1:pSCA-EGFP 1:pSCA-EGFP 2:pEGFP-C12:pEGFP-C1区别点区别点细胞凋亡细胞凋亡细胞坏死细胞坏死起因起因生理或病理性生理或病理性病理性变化或剧烈损伤病理性变化或剧烈损伤范围范围单个散在细胞单个散在细胞大
14、片组织或成群细胞大片组织或成群细胞细胞膜细胞膜保持完整，一直到形成保持完整，一直到形成凋亡小体凋亡小体破损破损染色质染色质凝聚在核膜下呈半月状凝聚在核膜下呈半月状呈絮状呈絮状细胞器细胞器无明显变化无明显变化肿胀、内质网崩解肿胀、内质网崩解细胞体积细胞体积固缩变小固缩变小肿胀变大肿胀变大凋亡小体凋亡小体有，被邻近细胞或巨噬细胞吞噬有，被邻近细胞或巨噬细胞吞噬无，细胞自溶，残余碎片被巨无，细胞自溶，残余碎片被巨噬细胞吞噬噬细胞吞噬基因组基因组DNADNA有控降解，电泳图谱呈梯状有控降解，电泳图谱呈梯状随机降解，电泳图谱呈涂抹状随机降解，电泳图谱呈涂抹状蛋白质合成蛋白质合成 有有无无调节过程调节过程
15、受基因调控受基因调控被动进行被动进行炎症反应炎症反应无，不释放细胞内容物无，不释放细胞内容物有，释放内容物。有，释放内容物。细胞凋亡和细胞坏死的区别细胞凋亡和细胞坏死的区别 结局：结局：DNADNA降解，细胞死亡。降解，细胞死亡。作用：作用：维持机体的正常发育和新陈代谢维持机体的正常发育和新陈代谢 凋亡异常：疾病凋亡异常：疾病 可诱导性：治疗肿瘤可诱导性：治疗肿瘤8.8.细胞自噬（细胞自噬（autophage)autophage)细胞自噬是真核细胞所特有的溶酶体介导的细胞自噬是真核细胞所特有的溶酶体介导的降解细胞内的物质成分的过程。降解细胞内的物质成分的过程。自噬作为一种进化上非常古老和保守的
16、代谢途径，参与自噬作为一种进化上非常古老和保守的代谢途径，参与调节细胞物质的合成、降解和重新利用之间的代谢平衡，影调节细胞物质的合成、降解和重新利用之间的代谢平衡，影响参与到生物生命过程多种过程。响参与到生物生命过程多种过程。PLoS Biol 2006,4(2):e36 6.2 6.2 机体的病毒感染机体的病毒感染 概念：概念：感染性的病毒侵入敏感的宿主机体后，感染性的病毒侵入敏感的宿主机体后，以繁殖形式或以非繁殖形式与机体相以繁殖形式或以非繁殖形式与机体相互作用所产生的各种现象的总和，称互作用所产生的各种现象的总和，称为机体的病毒感染。为机体的病毒感染。6.2.1 6.2.1 构成机体病毒
17、感染的因素构成机体病毒感染的因素病毒病毒机体机体环境条件环境条件感染致病死亡（一）病毒（一）病毒 病毒的质和量，是决定病毒感染和发病的重要病毒的质和量，是决定病毒感染和发病的重要因素。因素。1 1、病毒的致病性（病原性）和毒力、病毒的致病性（病原性）和毒力病毒的致病性：病毒的致病性：是病毒长期进化过程中形成的引是病毒长期进化过程中形成的引起机体感染的潜在能力，是病毒起机体感染的潜在能力，是病毒“种种”的特征。的特征。毒力：毒力：某一特定毒株的致病性，是病毒某一特定毒株的致病性，是病毒“株株”的的特征。特征。2 2、病毒的数量：、病毒的数量：随病毒毒力和机体易感性的不同随病毒毒力和机体易感性的不
18、同而异。而异。3 3、病毒的感染途径和在体内的传播方式、病毒的感染途径和在体内的传播方式 呼吸道传播（甲型流感病毒、麻疹病毒）呼吸道传播（甲型流感病毒、麻疹病毒）粪口传播（甲型肝炎病毒、人轮状病毒）粪口传播（甲型肝炎病毒、人轮状病毒）母婴传播（母婴传播（HIV-1HIV-1、HBVHBV）密切接触和性传播（密切接触和性传播（Epstein-BarrEpstein-Barr病毒、病毒、HIV-1HIV-1）其他传播途径（所有可以突破皮肤屏障的途径）其他传播途径（所有可以突破皮肤屏障的途径）e.g e.g 乙型脑炎病毒：消化道感染不致病乙型脑炎病毒：消化道感染不致病 流感病毒：皮下注射时不致病流感
19、病毒：皮下注射时不致病4 4、病毒在细胞间的传播方式、病毒在细胞间的传播方式 细胞外传播细胞外传播 细胞间传播细胞间传播(基孔肯雅病毒）基孔肯雅病毒）细胞亲细胞亲-子代传播子代传播 多种方式传播多种方式传播 副粘病毒、疱疹病毒、；副粘病毒、疱疹病毒、；反转录病毒、反转录病毒、（二）动物机体（二）动物机体抵抗力：抵抗力：特异性抵抗力特异性抵抗力非特异性抵抗力非特异性抵抗力 生理屏障生理屏障正常生理解剖结构所构成的功能性保护屏蔽，包括体表屏障、血脑屏障、血胎屏障等，能抵御病原生物侵入。天然免疫天然免疫又称先天免疫、非特异性免疫。个体在长期进化中所形成的、与生俱有的抵抗病原体侵袭、清除体内抗原性异物
20、的防御能力。由固有免疫分子和固有免疫细胞所执行。并非针对特定抗原，是机体抵御病原体感染的第一道防线。获得性免疫获得性免疫又称适应性免疫、特异性免疫。指个体出生后通过与抗原物质接触而由淋巴细胞所产生的免疫力，具有特异性和记忆性。非特异性抵抗力非特异性抵抗力1.1.遗传因素遗传因素2.2.年龄及生理状态年龄及生理状态 3.3.神经活动神经活动 影响：发病率和症状的严重程度影响：发病率和症状的严重程度4.4.体温体温5.5.营养营养 很多激素（特别是可的松制剂）有激发病很多激素（特别是可的松制剂）有激发病毒感染的作用。毒感染的作用。如促肾上腺皮质激素（如促肾上腺皮质激素（ACTHACTH）能够明显提
21、）能够明显提高猴对脊髓灰质炎病毒以及小白鼠对流感病毒高猴对脊髓灰质炎病毒以及小白鼠对流感病毒的敏感性。的敏感性。激素影响机体的机制：激素影响机体的机制：氢化可的松：抑制鸡胚、培养氢化可的松：抑制鸡胚、培养细胞和动物细胞和动物产产生干扰素生干扰素。可的松制剂：可的松制剂：抗炎症和免疫抑制抗炎症和免疫抑制。其他激素：可能因其他激素：可能因改变机体蛋白质代谢改变机体蛋白质代谢而增而增高其对病毒的易感性高其对病毒的易感性。6.6.激素激素 （三）外界环境条件（三）外界环境条件 气候：病毒的特性是喜冷怕热气候：病毒的特性是喜冷怕热地理环境：如日本乙型脑炎，主要在亚洲地理环境：如日本乙型脑炎，主要在亚洲国
22、家发生；国家发生；PRRSVPRRSV的欧洲型和美洲型的欧洲型和美洲型饲养管理方式：饲养密度、管理水平等饲养管理方式：饲养密度、管理水平等6.2.2 6.2.2 机体病毒感染的类型和发生机制机体病毒感染的类型和发生机制（一）按病程长短分（一）按病程长短分:急性型急性型 亚急性型亚急性型 慢性型（持续性）慢性型（持续性）（二）按症状明显程度分（二）按症状明显程度分:显性感染显性感染 显性感染、隐性感染显性感染、隐性感染（三）按感染过程、症状和病理变化的主要发生部（三）按感染过程、症状和病理变化的主要发生部位：位：全身感染、局部感染全身感染、局部感染 局部感染局部感染1.1.显性感染：显性感染：病
23、毒感染过程中机体呈现明显症状者。病毒感染过程中机体呈现明显症状者。隐性感染的流行病学意义：隐性感染的流行病学意义：（1 1）有成为传染源的可能）有成为传染源的可能（2 2）可使动物机体获得一定）可使动物机体获得一定的免疫力的免疫力2.2.隐性感染：隐性感染：一切不引起临床症状的病毒感染。一切不引起临床症状的病毒感染。人与动物的某些腺病毒和肠道病毒感染。人与动物的某些腺病毒和肠道病毒感染。如：口蹄疫、猪瘟如：口蹄疫、猪瘟都有病毒血症和病毒广泛分布于全身内脏器官都有病毒血症和病毒广泛分布于全身内脏器官的特征的特征呈现极不同的病理过程和临床症状。呈现极不同的病理过程和临床症状。3.3.全身感染全身感
24、染 病毒侵入机体后，通过不同的途径进入机体病毒侵入机体后，通过不同的途径进入机体的血液循环系统，随血流全身性扩散。的血液循环系统，随血流全身性扩散。特点：特点：不呈现任何临床症状：乙肝不呈现任何临床症状：乙肝呈现局部症状：家兔的纤维瘤病毒感染呈现局部症状：家兔的纤维瘤病毒感染呈现全身性症状：猪瘟、牛瘟。呈现全身性症状：猪瘟、牛瘟。4.4.局部感染局部感染 病毒感染机体后，只存在于机体局部。病毒感染机体后，只存在于机体局部。皮肤感染：皮肤感染：牛和兔的乳头状瘤病毒感染，只侵害牛和兔的乳头状瘤病毒感染，只侵害表皮细胞表皮细胞呼吸道感染：呼吸道感染：人与动物的鼻病毒和某些副流感病人与动物的鼻病毒和某
25、些副流感病毒毒消化道感染：消化道感染：鸡的腺病毒、猪传染性胃肠炎病毒鸡的腺病毒、猪传染性胃肠炎病毒神经系统感染：神经系统感染：犬瘟热、新城疫引起脑炎。犬瘟热、新城疫引起脑炎。5.5.急性感染急性感染 病毒感染机体后，潜伏期短，发病病毒感染机体后，潜伏期短，发病急，机体很快恢复健康或很快死亡。急，机体很快恢复健康或很快死亡。FMDFMD、NDND 6.6.持续性感染持续性感染 指病毒感染机体后，病毒在机体指病毒感染机体后，病毒在机体内持续存在，达数月或数年甚至终生内持续存在，达数月或数年甚至终生但不一定持续增殖或持续引起症状。但不一定持续增殖或持续引起症状。1)1)持续性感染的特点：持续性感染的
26、特点：潜伏期长潜伏期长病原体长期存在病原体长期存在病变和症状常与免疫病理或免疫缺陷有关，病变和症状常与免疫病理或免疫缺陷有关，发病常呈进行性，预后大多不良。发病常呈进行性，预后大多不良。自然感染的宿主范围大多极窄，有遗传倾向。自然感染的宿主范围大多极窄，有遗传倾向。2)2)持续性感染的分类持续性感染的分类慢性感染慢性感染潜伏感染潜伏感染慢病毒感染慢病毒感染慢性感染慢性感染 病毒在机体内持续增殖，病毒在机体内持续增殖，可不断排出体外，常可不断排出体外，常不引起临床症状，但在机体免疫功能低下时发病，不引起临床症状，但在机体免疫功能低下时发病，症状长期存在。如：慢性猪瘟、小鼠乳酸脱氢酶增症状长期存在
27、。如：慢性猪瘟、小鼠乳酸脱氢酶增高症、人的乙肝、艾滋病高症、人的乙肝、艾滋病特点：特点：不产生疾病，但有感染性病毒持续存在，如乙肝病毒不产生疾病，但有感染性病毒持续存在，如乙肝病毒的无症状健康带毒者。的无症状健康带毒者。在后期可能由于免疫病理或肿瘤并发症而引起疾病，在后期可能由于免疫病理或肿瘤并发症而引起疾病，如马传染性贫血病毒、艾滋病、鼠类、禽类和猫的白如马传染性贫血病毒、艾滋病、鼠类、禽类和猫的白血病病毒。血病病毒。潜伏感染潜伏感染 在急性或隐性感染之后，病毒潜伏存在于一在急性或隐性感染之后，病毒潜伏存在于一定的组织细胞中，定的组织细胞中，在某些条件下，病毒在宿主细在某些条件下，病毒在宿主
28、细胞体内重新增殖和扩散，胞体内重新增殖和扩散，再次出现与初次感染症再次出现与初次感染症状极为相似或截然不同的急性发作，而且以后还状极为相似或截然不同的急性发作，而且以后还会反复发生。会反复发生。如：人的水痘如：人的水痘-带状疱疹病毒、伪带状疱疹病毒、伪狂犬病毒。狂犬病毒。慢病毒感染（长程感染）慢病毒感染（长程感染）指病毒有很长的潜伏期，此时机体无症状，也指病毒有很长的潜伏期，此时机体无症状，也分离不出病毒。以后发病呈慢性进行性且分离不出病毒。以后发病呈慢性进行性且最后转归最后转归于死亡于死亡的一种病毒感染。的一种病毒感染。与慢性感染的不同点：疾病过程缓慢，但不断与慢性感染的不同点：疾病过程缓慢
29、，但不断发展而且无例外地死亡。发展而且无例外地死亡。引起慢病毒感染的病原体：引起慢病毒感染的病原体：常规病毒：常规病毒：如马传染性贫血病毒、山羊关节如马传染性贫血病毒、山羊关节炎炎-脑炎病毒、人的麻疹病毒、人和猴的免脑炎病毒、人的麻疹病毒、人和猴的免疫缺陷病病毒。疫缺陷病病毒。朊病毒：朊病毒：羊的痒疫、貂的传染性脑病、鹿的羊的痒疫、貂的传染性脑病、鹿的慢性消耗性疾病、牛的海绵状脑病、人的库慢性消耗性疾病、牛的海绵状脑病、人的库鲁病和克一雅氏病等。鲁病和克一雅氏病等。3)3)持续性感染发生的机制持续性感染发生的机制（1 1）病毒因素）病毒因素A A、病毒基因组整合到宿主细胞、病毒基因组整合到宿主
30、细胞DNADNA中。中。B B、病毒侵犯免疫细胞或在有掩护的部位或细、病毒侵犯免疫细胞或在有掩护的部位或细胞内增殖。如胞内增殖。如疱疹病毒隐藏在神经细胞内、疱疹病毒隐藏在神经细胞内、人和猴免疫缺陷病毒侵入人和猴免疫缺陷病毒侵入T4T4淋巴细胞。淋巴细胞。如：逆转录病毒、如：逆转录病毒、SV40 SV40 C C、病毒抗原发生变异。马传染性贫血病毒、病毒抗原发生变异。马传染性贫血病毒D D、干扰缺损颗粒（、干扰缺损颗粒（DIDI）的出现。水疱性口）的出现。水疱性口炎病毒（炎病毒（VSVVSV）E E、病毒无免疫原性。朊病毒、病毒无免疫原性。朊病毒（2 2）机体方面）机体方面A A、免疫耐受、免疫
31、耐受 机体在胚胎或初生期感染某些病毒，免疫机体在胚胎或初生期感染某些病毒，免疫组织或细胞再次接触该病毒抗原不产生抗体及组织或细胞再次接触该病毒抗原不产生抗体及细胞免疫，或仅有低反应性免疫应答。细胞免疫，或仅有低反应性免疫应答。B B、只产生非中和抗体：、只产生非中和抗体：小鼠淋巴细胞性脉络小鼠淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒、非洲猪瘟病毒丛脑膜炎病毒、非洲猪瘟病毒C C、干扰素产生能力低下：、干扰素产生能力低下：小鼠淋巴细胞性脉小鼠淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒感染、乙型肝炎病毒感染、络丛脑膜炎病毒感染、乙型肝炎病毒感染、PRRSVPRRSVD D、细胞免疫应答低下：、细胞免疫应答低下：慢性乙型肝炎患者
32、的慢性乙型肝炎患者的T T细胞对其特异性表细胞对其特异性表面抗原及植物血凝素反应偏低面抗原及植物血凝素反应偏低E E、宿主细胞遗传因素、宿主细胞遗传因素：不同品系对病毒的敏不同品系对病毒的敏感性不同感性不同l天然免疫天然免疫/固有免疫固有免疫(innate immunity(innate immunity）l获得性免疫获得性免疫(adaptive immunity)(adaptive immunity)体液免疫体液免疫(humoral immunity(humoral immunity）细胞免疫细胞免疫(cellular immunity)(cellular immunity)6.3 6.3
33、抗病毒免疫抗病毒免疫 参与免疫功能的细胞类型参与免疫功能的细胞类型6.3.1 抗病毒的天然免疫（非特异性免疫）抗病毒的天然免疫（非特异性免疫）单核巨噬细胞的作用单核巨噬细胞的作用 NK(natural killer cell)NK(natural killer cell)细胞的抗病毒作用细胞的抗病毒作用 补体系统的抗病毒作用补体系统的抗病毒作用 干扰素的抗病毒作用干扰素的抗病毒作用Pathogen-Associated Molecular Patterns(PAMPs)Pattern-Recognition Receptors(PRRs)单核巨噬细胞单核巨噬细胞(mononuclear pha
34、gocyte(mononuclear phagocyte system,MPS)system,MPS)骨髓HSC前体单核细胞外周血巨噬细胞组织器官单核细胞组织中的巨噬细胞组织中的巨噬细胞 肺：肺泡巨噬细胞肺：肺泡巨噬细胞 肝：枯否细胞肝：枯否细胞 神经组织：小胶质细胞神经组织：小胶质细胞 骨：破骨细胞骨：破骨细胞 关节：滑膜关节：滑膜A型细胞型细胞 MPS的生物学特征的生物学特征表面标志MHC分子黏附分子ICAM共刺激分子 CD80细胞因子受体补体受体Fc受体细胞表面上表达的这些膜分子和受体是调细胞表面上表达的这些膜分子和受体是调节各种生物学功能的物质基础节各种生物学功能的物质基础MPSMPS
35、的主要生物学功能的主要生物学功能吞噬作用：吞噬颗粒抗原、受体（吞噬作用：吞噬颗粒抗原、受体（FcRFcR和和C3bR)C3bR)介导的内吞、吞饮；介导的内吞、吞饮；杀伤：氧依赖和非依赖机制杀伤和消化病原体；杀伤：氧依赖和非依赖机制杀伤和消化病原体；参与免疫应答参与免疫应答 参与免疫调节参与免疫调节介导炎症反应介导炎症反应NKNK细胞的抗病毒作用细胞的抗病毒作用l NKNK细胞是一群不同于细胞是一群不同于T T、B B淋巴细胞的大颗粒淋淋巴细胞的大颗粒淋巴细胞，分布于外周各淋巴器官及循环系统，巴细胞，分布于外周各淋巴器官及循环系统，无需抗原的预先刺激与活化就可以发挥细胞毒无需抗原的预先刺激与活化
36、就可以发挥细胞毒效应，并可分泌各种细胞因子和趋化因子，直效应，并可分泌各种细胞因子和趋化因子，直接或间接杀伤病毒。接或间接杀伤病毒。l 效应效应杀伤靶细胞：杀伤靶细胞：ADCCADCC、分泌穿孔素、颗粒酶、产、分泌穿孔素、颗粒酶、产生细胞因子和趋化因子（生细胞因子和趋化因子（IFN-IFN-、IL-12IL-12、TNF-TNF-等）等）直接或间接杀伤直接或间接杀伤免疫调节免疫调节NK细胞通过双受体决定是否杀伤靶细胞补体系统参与天然免疫和获得性免疫补体系统参与天然免疫和获得性免疫Nature Biotechnology 25,1265-1275(2007)干扰素的抗病毒作用Adolfo Gar
37、ca-Sastre and Christine A.Biron.Science 12 May 2006:Vol.312.no.5775,pp.879-882病毒感染激活干扰素的主要信号通路TLRToll-like receptorRLRRIG-I-like receptorNLRNod-like receptorCLRC-type-like receptor6.3.2 抗病毒的特异性免疫细胞免疫抗病毒的作用细胞免疫抗病毒的作用体液免疫抗病毒的作用体液免疫抗病毒的作用细胞免疫抗病毒的作用机制细胞免疫抗病毒的作用机制A Cytotoxic T-lymphocyte Recognizing a Vi
38、rus-Infected Cell Cytotoxic T-lymphocytes(CTLs)体液免疫抗病毒的作用机制体液免疫抗病毒的作用机制l 抗体的作用机制抗体的作用机制 抗体不仅可作用于病毒本身，同时也可作用于病毒感染的细胞。这种作用一方面可清除病毒的感染，但另一方面有时也可导致病毒感染性的增强。中和作用调理、增强吞噬及杀伤作用细胞内中和作用激活补体 抗体依赖性增强（ADE)中和作用中和作用抗体中和病毒的作用主要有以下抗体中和病毒的作用主要有以下3 3种不同的机制：种不同的机制：与病毒表面的病毒吸附蛋白与病毒表面的病毒吸附蛋白(virion attachment(virion attac
39、hment proteinprotein，VAP)VAP)结合，阻断结合，阻断VAPVAP与病毒受体的结合；与病毒受体的结合；作用于作用于VAPVAP邻近的抗原位点，造成邻近的抗原位点，造成VAPVAP与病毒受体与病毒受体结合的空间阻碍；结合的空间阻碍；介导病毒毒粒间的相互凝集，使之互相遮掩有效介导病毒毒粒间的相互凝集，使之互相遮掩有效的吸附位点。的吸附位点。调理、增强吞噬及杀伤作用调理、增强吞噬及杀伤作用吞噬细胞通过吞噬细胞通过FcFc受体接触与抗体结合的病毒或受体接触与抗体结合的病毒或病毒感染的细胞，其胞内酶使病毒溶解，失去病毒感染的细胞，其胞内酶使病毒溶解，失去感染性。感染性。抗体类型：
40、抗体类型：IgGIgG类类(通常通常IgG1IgG1、IgG3IgG3的作用强于的作用强于IgG2)IgG2)，而且也包括，而且也包括lgAlgA、IgMIgM。IgMIgM的调理，其增强作用则主要通过的调理，其增强作用则主要通过C3bC3b间接介间接介导。导。细胞内中和作用：研究发现，SIgA及SIgM可穿透细胞膜进入细胞内，结合细胞内感染的病毒，发挥细胞内中和作用。激活补体：抗体与病毒特异性结合，形成抗原抗体复合物，可经经典途径激活补体，溶解病毒感染的细胞。抗病毒天然免疫与获得性免疫的关系 天然免疫是获得天然免疫是获得性免疫的基础性免疫的基础 天然免疫为获得天然免疫为获得性免疫的诱导营性免
41、疫的诱导营造良好的环境造良好的环境 天然免疫与获得天然免疫与获得性免疫紧密联系性免疫紧密联系树突状细胞（DCs)是连接天然免疫和获得性免疫的桥梁6.4 病毒的免疫抑制与 免疫逃逸策略免疫抑制免疫抑制(immune suppression(immune suppression）免疫逃逸免疫逃逸(immune evasion)(immune evasion)在病毒与宿主的长期斗争中，宿主进化出高度复杂和精细的抗病毒感染的免疫系统，与此同时，病毒也进化出各种各样抑制宿主免疫系统或逃逸宿主免疫反应的机制。6.4.1 病毒逃逸免疫系统的识别l阻断阻断PRRPRR识别病毒识别病毒:模仿宿主模仿宿主RNAR
42、NA修饰：修饰：如流感病毒科使自身合成的基因组RNA 5端带有域宿主RNA同样的m7GpppXm结构编码编码RNARNA结合蛋白：结合蛋白：通过结合自身的RNA，是其不暴露在外潜伏感染：潜伏感染：停止大部分蛋白的合成，是一种免疫逃逸的特殊方式l病毒因子和病毒编码受体病毒因子和病毒编码受体l病毒趋化因子和病毒趋化因子受体病毒趋化因子和病毒趋化因子受体l病毒感染免疫特权组织病毒感染免疫特权组织免疫特权组织（immunoprivileged tissue)：是指机体体内某些特定器官，这些器官在引入抗原的同时却不引发免疫反应大脑、眼睛、睾丸、妊娠期的子宫HIV是典型的例子，可以随血液循环穿越血脑屏障6
43、.4.2 病毒逃逸天然免疫的抗病毒反应l抑制抑制I I型干扰素和其它促炎性因子的表达型干扰素和其它促炎性因子的表达l阻断干扰素介导的信号转导阻断干扰素介导的信号转导l逃逸依赖逃逸依赖NKNK细胞的细胞免疫细胞的细胞免疫l抑制补体系统反应抑制补体系统反应抑制IFN产生抑制IFN下游信号6.4.3 病毒逃逸获得性免疫的抗病毒反应l抗原性变异抗原性变异l抑制抑制T T细胞介导的免疫反应细胞介导的免疫反应抑制抑制MHC-I/IIMHC-I/II限制性抗原提呈限制性抗原提呈抑制抑制MHC-IMHC-I的表达和细胞表面定位的表达和细胞表面定位下调下调ThTh细胞表面细胞表面CD4CD4的表达的表达l病毒编
44、码某些特殊结构的蛋白使其抗原表位不暴露病毒编码某些特殊结构的蛋白使其抗原表位不暴露病毒感染、抗病毒免疫反应、免疫逃逸，病毒感染、抗病毒免疫反应、免疫逃逸，是紧密联系的动态过程。是紧密联系的动态过程。深入研究病毒感染过程、宿主抗病毒免疫深入研究病毒感染过程、宿主抗病毒免疫机制和病毒的免疫逃逸策略，对于创制更机制和病毒的免疫逃逸策略，对于创制更加安全的疫苗、研制更有效的药物、预防加安全的疫苗、研制更有效的药物、预防和控制病毒的感染、造福人类具有十分重和控制病毒的感染、造福人类具有十分重要的意义。要的意义。1 1、病毒感染对细胞的影响包括哪几个方面？、病毒感染对细胞的影响包括哪几个方面？2 2、什么
45、叫机体的病毒感染？机体的病毒感染受、什么叫机体的病毒感染？机体的病毒感染受哪些因素的影响？哪些因素的影响？3 3、抗病毒天然免疫与获得性免疫及其相互关系、抗病毒天然免疫与获得性免疫及其相互关系4 4、干扰素诱导途径及其抗病毒的主要机制、干扰素诱导途径及其抗病毒的主要机制5 5、病毒的免疫逃逸策略、病毒的免疫逃逸策略思考题思考题6.6.乙肝传播途径：乙肝传播途径：母婴传播母婴传播医源性传染医源性传染输血传播输血传播密切生活接触传播密切生活接触传播性传播性传播 当健康一方患有口腔溃疡类疾病时，因口腔内黏膜破裂，此时当健康一方患有口腔溃疡类疾病时，因口腔内黏膜破裂，此时与乙肝患者接吻，会导致乙肝病毒
46、通过唾液而产生感染，使健与乙肝患者接吻，会导致乙肝病毒通过唾液而产生感染，使健康一方感染乙肝。虽然概率极低，但存在被感染乙肝的可能。康一方感染乙肝。虽然概率极低，但存在被感染乙肝的可能。和乙肝带毒者在一起是否就要被传染上和乙肝带毒者在一起是否就要被传染上HBVHBV，医学研究发现，如下的行为，医学研究发现，如下的行为都不能引起都不能引起HBVHBV的传播：的传播：(1)(1)一起就餐。一起就餐。消化道不适合HBV的生存。消化系统内存在着抑制HBV的物质，HBV可在肠道被破坏掉。进行试验，给猩猩服用含有HBV的食品，都不能感染成功；直接向胃肠注入HBV，还是不能使其感染。(2)(2)相互握手。相
47、互握手。尽管在乙肝带毒者的汗液中可能检测到HBV标志物，但握手仍是安全的。不是病菌、病毒落到手上就一定发病，人体还有自己的抗病能力，汗水中也含有一种酸类，不利于病菌、病毒的生长。要是注意洗手，就更不成问题了。(3)(3)礼仪性接吻礼仪性接吻。乙肝带毒者的唾液中可能含有HBV，但礼仪性接吻不沾染唾液，属于“干接吻”，即使口唇相互接触也没有问题。(4)(4)相互拥抱。相互拥抱。这是一种常用的礼节性行为，因为没有实质性接触，不可能造成HBV的传播。(5)(5)跳舞。跳舞。在一起跳舞时可能有手拉手的动作，这都不足以构成HBV的传播。(6)(6)共同游戏、旅游。共同游戏、旅游。在野外进餐、相互掺扶、说笑
48、谈话都不能引起HBV的传播，因为乙肝带毒者体内的病毒和对方没有传播的渠道，只是一般的接触，怎能使HBV进入对方的血液中呢。大自然界的环境，绝不是传播HBV的场所。(7)(7)同室居住。同室居住。同学们在一个集体宿舍里，其中有乙肝带毒者，是不会发生彼此传播的，HBV不能在空气中存活和复制。每一种病菌和病毒，都有自己独特的传播渠道，HBV主要通过血液这一渠道传播，不会从呼吸道侵人人体，即使对方打喷嚏，或咳嗽，都不能构成感染。(8)(8)同一单位上课或上班。同一单位上课或上班。这也是很安全的，不会传播乙肝。乙肝抗体滴度会随之时间的推移而逐渐下降的，乙肝抗体的维持时间，根据自身的免疫力来决定的，大多数
49、人的乙肝抗体能够维持长达5年之久，但有的人仅能够维持2-3年，因此为了避免感染乙肝，最好在2-3年后到医院做一个检查。乙肝抗体滴度最高值仅为10100mIU/ml，最好在6个月后复测1次；乙肝抗体滴度最高值为1011000mIU/ml时，应于第一次注射后12年内复测乙肝表面抗体；乙肝抗体滴度在100110000mIU/ml时，应于24年内复测；乙肝抗体滴度大于10000mIU/ml时，可以在46年内复测；乙肝抗体滴度低于10mIU/ml时应复种，复种仍按初种的剂量和时段办法进行。可以有效保护人体不受病毒感染的最小值是10mIU/mL，当检测结果显示乙肝抗体滴度小于10mIU/mL说明滴度比较低
50、，还需要注射乙肝疫苗。如果大于10mIU/mL，说明可以有效的保护人体不受感染。1.1.妈妈患有乙肝，能给宝宝喂奶吗？妈妈患有乙肝，能给宝宝喂奶吗？目前医学界的共识是，无论母亲是大三阳还是小三阳，只要新生儿在出生后 12 小时内接受乙肝免疫球蛋白（HBIG）和乙肝疫苗的注射，就能获得很高的保护率，被传染上乙肝的可能性很小，因此提倡母乳喂养。2.2.联合免疫阻断的保护率怎么样？联合免疫阻断的保护率怎么样？联合免疫就是对新生儿同时注射乙肝免疫球蛋白和乙肝疫苗，这样做母婴传播阻断保护率高达 9397%，成功的例子随处都是。相反，如果不对新生儿进行联合免疫阻断，90%的乙肝表面抗原（HBsAg）阳性母
