1、激素治疗风湿性疾病的优化应用激素治疗风湿性疾病的优化应用（优选）激素治疗风湿性疾病的优化应用（优选）激素治疗风湿性疾病的优化应用Thomas Addison 确定了肾上腺以及某些相关功能障碍的后果18551855年年第一个商品化的糖皮质激素（可的松）上市19351935年年糖皮质激素首次被用于一例29岁的类风湿关节炎的病人，并获得意想不到的临床疗效 1948年糖皮质激素糖皮质激素抗炎抗炎免疫抑制免疫抑制由于人们逐渐认识到糖皮质激素具由于人们逐渐认识到糖皮质激素具有抗炎、免疫抑制等多方面的作用，有抗炎、免疫抑制等多方面的作用，逐渐将其应用到更广泛的临床领域，逐渐将其应用到更广泛的临床领域，而且不
2、断研发出新的糖皮质激素而且不断研发出新的糖皮质激素糖皮质激素临床使用的发展糖皮质激素临床使用的发展糖皮质激素的作用机制糖皮质激素的作用机制激素胞浆受体介导基因转录经典途径激素胞浆受体介导基因转录经典途径激素胞浆受体介导的非基因作用激素胞浆受体介导的非基因作用激素膜受体介导的生化效应激素膜受体介导的生化效应 糖皮质激素作用机制：糖皮质激素作用机制：受体介导的基因转录调控作用受体介导的基因转录调控作用1.GC进入细胞内，与胞浆中特异性受体GR结合,形成GC-GR复合物。2.该复合物进入核内，通过直接和间接两种方式参与基因转录调节：直接：直接：与DNA上特定序列糖皮质激素反映元件（gluco-cor
3、ticoid reaction element,GRE）间接：间接：抑制NF-B、AP-1等转录活性因子，抑制炎性基因的表达 糖皮质激素作用机制：糖皮质激素作用机制：激素胞浆激素胞浆受体介导的非基因作用受体介导的非基因作用 激素与激素胞浆受体结合不仅启动了经典的基因转录调控作激素与激素胞浆受体结合不仅启动了经典的基因转录调控作用，而且还引发胞内信号转导过程。用，而且还引发胞内信号转导过程。Br J Pharmacol.2000,130:289-98Br J Pharmacol.2000,130:289-98大剂量激素还可通过类似的机制快速活化内皮大剂量激素还可通过类似的机制快速活化内皮NONO
4、合酶，促进合酶，促进NONO合成，起到扩张血管、减轻缺血损伤及抗炎作用。合成，起到扩张血管、减轻缺血损伤及抗炎作用。Nat Med 2002,8:473-9Nat Med 2002,8:473-9 糖皮质激素作用机制：糖皮质激素作用机制：激素膜受体介导的生化效应激素膜受体介导的生化效应激素与其相应激素膜受体结合后，通过第二信使（激素与其相应激素膜受体结合后，通过第二信使（CaCa2+2+、cAMPcAMP等）介导信号转导通路，启动一系列与基因调节相关或等）介导信号转导通路，启动一系列与基因调节相关或不相关的胞内效应。不相关的胞内效应。Molecular Cell Biology.2003;4:
5、46-55Molecular Cell Biology.2003;4:46-55 正常人群发生率1/1000。而更小剂量的泼尼松出现时间可延长到一个月尽管甲泼尼龙的抗炎活性与泼尼松相近（5：4），但前者的相对免疫抑制强度是后者的近20倍（11：0.使用广泛 vs 使用不当1、甲泼尼龙比泼尼松龙有更强的支气管肺泡的渗透能力 J Allergy Clin Immunol 1989而持续大剂量应用，恢复时间可能需要1年，甚至不恢复糖皮质激素作用机制：激素膜受体介导的生化效应医源性肾上腺皮质功能不全糖皮质激素是最强大的抗炎药和免疫抑制剂；激素胞浆受体介导基因转录经典途径糖皮质激素撤药过程的影响因素可借
6、鉴其他学科的经验应用糖皮质激素激素类药物在妊娠最初3个月时用药安全性在争论，有腭裂可能增加。盐皮质激素活性减弱Erik Langhoff et al.甲强龙/美卓乐具有更低的盐皮质激素活性正常人群发生率1/1000。糖皮质激素作为抗炎药物糖皮质激素广泛应用风湿性疾病调节淋巴细胞数量和分布的变化细胞水平上的认识细胞水平上的认识 白细胞循环动力学的改变白细胞循环动力学的改变 炎性细胞功能改变炎性细胞功能改变 诱导淋巴细胞调亡诱导淋巴细胞调亡分子水平上的认识：分子水平上的认识：经典的认识：受体介导的基因转录调控作用经典的认识：受体介导的基因转录调控作用 新的认识新的认识糖皮质激素：抗炎和免疫抑制作用
7、的机制糖皮质激素：抗炎和免疫抑制作用的机制糖皮质激素作用机制：新的认识糖皮质激素作用机制：新的认识受体介导的非基因作用：GC与GR结合除形成GC-GR复合物以外，还可能启动一系列胞内信号转导过程。除了cGR以外，细胞膜上还可能同样存在GC的特异性受体mGR，其作用可能与诱导淋巴细胞凋亡有关。细胞膜介导的生化效应：大剂量GC可溶解于细胞膜中，影响膜的理化性质及膜内离子通道蛋白的功能，降低胞浆中Ca2+浓度，从而阻断免疫细胞的活化和功能的维持 糖皮质激素的药理作用糖皮质激素的药理作用抗炎作用抗炎作用免疫抑制作用免疫抑制作用抗毒作用抗毒作用抗休克作用抗休克作用糖皮质激素作为抗炎药物糖皮质激素作为抗炎
8、药物下调促炎因子：下调促炎因子：IL-1IL-1、IL-1IL-1淋巴毒素淋巴毒素IL-8IL-8IFN-IFN-、IFN-IFN-Mcp24Mcp24上调抑制炎症因子：上调抑制炎症因子：TGF-TGF-IL-10IL-10、IL-10RIL-10RIL-1R IL-1R 抑制炎症抑制炎症糖皮质激素作为免疫抑制药物糖皮质激素作为免疫抑制药物抑制巨嗜细胞吞噬和处理抗原的作用调节淋巴细胞数量和分布的变化干扰和阻断淋巴细胞的识别阻碍补体成分附于细胞表面抑制炎症因子的生成抑制抗体反应自身免疫性疾病和炎性疾病均可自身免疫性疾病和炎性疾病均可 用糖皮质激素来控制疾病活动用糖皮质激素来控制疾病活动 ，常见的
9、有：，常见的有：系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮系统性血管炎系统性血管炎肌炎肌炎/皮肌炎皮肌炎类风湿关节炎类风湿关节炎其他风湿性疾病其他风湿性疾病糖皮质激素广泛应用风湿性疾病糖皮质激素广泛应用风湿性疾病p使用广泛使用广泛 vs vs 使用不当使用不当使用不当使用过度使用过度使用不足使用不足即在应该使用激素的时候没有使即在应该使用激素的时候没有使用，以及在应该使用大剂量激素用，以及在应该使用大剂量激素的时候，使用小剂量的激素的时候，使用小剂量的激素即在不应使用激素的病人，不应即在不应使用激素的病人，不应使用激素的疾病使用激素使用激素的疾病使用激素带给患者对带给患者对健康的损害健康的损害规范合理使用糖
10、皮质激素规范合理使用糖皮质激素糖皮质激素临床使用的现状和问题糖皮质激素临床使用的现状和问题规范合理使用糖皮质激素规范合理使用糖皮质激素糖皮质激素作用于风湿性疾病的机理抗炎作用免疫抑制作用糖皮质激素使用的方法全身局部糖皮质激素用法糖皮质激素用法小量小量 7.5mg/7.5mg/日日 强的松强的松/美卓乐美卓乐 30mg/30mg/日日 强的松强的松/美卓乐美卓乐24mg/24mg/日日 疾病活动期疾病活动期冲击量冲击量 1000mg/1000mg/日日 甲基强的松龙甲基强的松龙 病情危重病情危重糖皮质激素用法糖皮质激素用法晨一次服；晨一次服；隔日给；隔日给；每周每周3-53-5日间歇给；日间歇给
11、；必要时每日分次给必要时每日分次给注意事项：注意事项：正确使用可发挥疗效，滥用带来危害正确使用可发挥疗效，滥用带来危害糖皮质激素用法糖皮质激素用法用法用法 疗效疗效 副作用副作用小剂量小剂量 每日一次每日一次 +中剂量中剂量 隔日隔日 +中或大剂量（每日一次）中或大剂量（每日一次）+分次给分次给/日日 +静脉冲击静脉冲击 +经典糖皮质激素的禁忌症经典糖皮质激素的禁忌症严重精神病严重精神病活动性溃疡和新近的胃肠手术活动性溃疡和新近的胃肠手术糖尿病糖尿病妊娠期（尤在初期）妊娠期（尤在初期）重症高血压重症高血压耐药性细菌和真菌感染不能控制者及水痘耐药性细菌和真菌感染不能控制者及水痘皮质醇增多症皮质醇
12、增多症骨质疏松骨质疏松以上经典糖皮质激素的禁忌症在风湿病中则是相对禁忌症。根据病情部分患者依然可以上经典糖皮质激素的禁忌症在风湿病中则是相对禁忌症。根据病情部分患者依然可用糖皮质激素。用糖皮质激素。常用糖皮质激素的比较常用糖皮质激素的比较糖皮质激素糖皮质激素的调节的调节 GCS的分泌通过HPA轴控制。24小时的生物节律，凌晨血浆浓度高，到傍晚时该水平只剩1/4。肾上腺皮质功能不全发生与恢复取决于持续用药时间、剂量、给药时间、频率以及制剂及生物半衰期糖皮质激素撤药过程的影响因素激素与其相应激素膜受体结合后，通过第二信使（Ca2+、cAMP等）介导信号转导通路，启动一系列与基因调节相关或不相关的胞
13、内效应。糖皮质激素基本结构及变异甲强龙/美卓乐具有更低的盐皮质激素活性静脉冲击 +Erik Langhoff et al.糖皮质激素作用机制：受体介导的基因转录调控作用美卓乐具有更强的免疫抑制强度经典的认识：受体介导的基因转录调控作用用法 疗效 副作用C1=C2双键增加抗炎活性激素与激素胞浆受体结合不仅启动了经典的基因转录调控作用，而且还引发胞内信号转导过程。迅速起效、增加抗炎活性中或大剂量（每日一次）+大剂量激素还可通过类似的机制快速活化内皮NO合酶，促进NO合成，起到扩张血管、减轻缺血损伤及抗炎作用。静脉冲击 +糖皮质激素撤药过程的影响因素而地塞米松可通过胎盘，小剂量也会对胎儿的发育有影响
14、糖皮质激素：抗炎和免疫抑制作用的机制规范合理使用糖皮质激素糖皮质激素撤药过程的影响因素糖皮质激素撤药过程的影响因素疾病本身状况疾病本身状况撤药综合症撤药综合症肾上腺轴功能的恢复肾上腺轴功能的恢复合用免疫抑制剂合用免疫抑制剂23负反馈抑制下丘脑垂体肾上腺轴负反馈抑制下丘脑垂体肾上腺轴肾上腺皮质功能不全发生与恢复取决于持续用药时间、剂量、给肾上腺皮质功能不全发生与恢复取决于持续用药时间、剂量、给药时间、频率以及制剂及生物半衰期药时间、频率以及制剂及生物半衰期 每日给予每日给予202030mg30mg泼尼松，泼尼松，5 57 7天后出现肾上腺功能不全；而更小剂量的天后出现肾上腺功能不全；而更小剂量的
15、泼尼松出现时间可延长到一个月泼尼松出现时间可延长到一个月 短期（不超过短期（不超过5 5天）大剂量应用，停药后天）大剂量应用，停药后1 1周内肾上腺功能可恢复；而持续周内肾上腺功能可恢复；而持续大剂量应用，恢复时间可能需要大剂量应用，恢复时间可能需要1 1年，甚至不恢复年，甚至不恢复肾上腺轴被抑制的判断肾上腺轴被抑制的判断视为未被抑制的情况视为未被抑制的情况 中小剂量糖皮质激素使用少于中小剂量糖皮质激素使用少于 3 3 周周 10mg10mg强的松（美卓乐强的松（美卓乐8mg8mg）长期非睡前单剂量用药）长期非睡前单剂量用药隔日疗法很少抑制下丘脑隔日疗法很少抑制下丘脑-垂体垂体-肾上腺轴功能肾
16、上腺轴功能 视为被抑制的情况视为被抑制的情况每日每日20mg20mg强的松强的松 3 3周以上周以上治疗中出现库欣综合征表现治疗中出现库欣综合征表现肾上腺轴被抑制的判断肾上腺轴被抑制的判断中效激素：美卓乐中效激素：美卓乐ADTADT治疗方案不影响患者正常生物节律治疗方案不影响患者正常生物节律美卓乐美卓乐 对对HPAHPA抑制作用弱，服药抑制作用弱，服药2424小时后即恢复正常小时后即恢复正常糖皮质激素是双刃剑糖皮质激素是双刃剑v糖皮质激素是最强大的抗炎药和免疫抑制剂；糖皮质激素是最强大的抗炎药和免疫抑制剂；v临床上应用最多的药物之一；临床上应用最多的药物之一；v正是由于其强大的免疫抑制作用，在
17、改变病理过程的同时也会导正是由于其强大的免疫抑制作用，在改变病理过程的同时也会导致副作用；致副作用；v目前自身免疫性疾病患者生存期明显延长，只有少数患者死于原目前自身免疫性疾病患者生存期明显延长，只有少数患者死于原发病，而多数死于长期、大剂量药物使用后的并发症其中包括糖发病，而多数死于长期、大剂量药物使用后的并发症其中包括糖皮质激素。皮质激素。无指征滥用无指征滥用有指征不敢用有指征不敢用品种和剂量的错误选择品种和剂量的错误选择使用方法及疗程的不合理安排使用方法及疗程的不合理安排使用中忽略了严重副作用使用中忽略了严重副作用 不合理使用导致的不良后果给患者的健康造成重大影响乃至危及生命不合理使用导
18、致的不良后果给患者的健康造成重大影响乃至危及生命肾上腺糖皮质激素类药物使用的不合理现象肾上腺糖皮质激素类药物使用的不合理现象胎盘：11去氢酶，泼尼松（龙）被氧化成无活性的11酮形式糖皮质激素可引起月经周期紊乱，但对月经紊乱者使用糖皮质激素不一定加重月经紊乱，仍可视原发病病情的需要而使用，不要因为月经紊乱而影响原发病的治疗。而更小剂量的泼尼松出现时间可延长到一个月糖皮质激素作用机制：新的认识4,469-473,1987即在应该使用激素的时候没有使用，以及在应该使用大剂量激素的时候，使用小剂量的激素泼尼松50mg/d8周者，则需要每10-14日减少泼尼松5mg/d的剂量妊娠妇女使用糖皮质激素，对胎
19、儿的影响问题仍有争论。大剂量长期使用外源性激素，抑制了垂体ACTH的分泌，使内源性激素分泌减少正常人群发生率1/1000。每日给予2030mg泼尼松，57天后出现肾上腺功能不全；Erik Langhoff et al.如果激素治疗者有髋关节不适的主诉，则有必要作核磁共振检查，以便尽早发现和早期治疗IFN-、IFN-即在不应使用激素的病人，不应使用激素的疾病使用激素C1=C2双键增加抗炎活性10mg强的松（美卓乐8mg）长期非睡前单剂量用药中效激素：美卓乐ADT治疗方案不影响患者正常生物节律泼尼松50mg/d8周者，则需要每10-14日减少泼尼松5mg/d的剂量Paradigm shiftPar
20、adigm shift注意禁忌症注意禁忌症合适的种类合适的种类恰当的剂量恰当的剂量适当的给药方法适当的给药方法适时逐渐减量适时逐渐减量糖皮质激素的用药原则糖皮质激素的用药原则糖皮质激素的分子结构糖皮质激素的分子结构 分子结构改变对糖皮质激素作用的影响很大如:C 1=C2双键结构,C 11羟基基团,C 6甲基基团,C 9氟化蛋白结合盐皮质激素性质代谢转化速度糖皮质激素性质需肝脏转化糖代谢影响作用部位效应生物学强度排泄速度跨膜能力糖皮质激素基本结构及变异糖皮质激素基本结构及变异 HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3FC6甲基化甲基化-亲脂性,快速到达作用靶位-
21、组织渗透,靶器官浓度高 迅速起效、增加抗炎活性迅速起效、增加抗炎活性C1=C2双键结构双键结构-糖皮质激素作用-盐皮质激素作用 加强抗炎活性加强抗炎活性C11位羟基化位羟基化-具有抗炎作用-若为酮基则需在肝脏内转化-肝功能不全时则不能转化无需经肝脏转化直接起效无需经肝脏转化直接起效C9位氟化位氟化-抗炎活性-对HPA轴的抑制-肌肉毒性同时增加疗效和副作用同时增加疗效和副作用甲强龙甲强龙/美卓乐美卓乐C1=C2C1=C2双键双键增加抗炎活性 盐皮质激素活性减弱C6C6 甲基化甲基化 迅速起效，糖皮质激素活性增加C9C9 未氟化未氟化 HPA轴抑制弱 肌肉毒性少C11C11羟基化羟基化 使其无需肝
22、脏转化 减轻肝脏负担OH1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3IL-1、IL-11、甲泼尼龙比泼尼松龙有更强的支气管肺泡的渗透能力 J Allergy Clin Immunol 1989抑制巨嗜细胞吞噬和处理抗原的作用C6甲基化 迅速起效，糖皮质激素广泛应用风湿性疾病甲强龙/美卓乐的作用特点正常人群发生率1/1000。尽管甲泼尼龙的抗炎活性与泼尼松相近（5：4），但前者的相对免疫抑制强度是后者的近20倍（11：0.白细胞循环动力学的改变激素类药物在妊娠最初3个月时用药安全性在争论，有腭裂可能增加。组织渗透,靶器官浓度高 对HPA轴的抑制亲脂性增强，组织渗透性提高
23、，能快速到达作用部位中效激素：美卓乐ADT治疗方案不影响患者正常生物节律第一个商品化的糖皮质激素（可的松）上市C6甲基化 迅速起效，中或大剂量（每日一次）+糖皮质激素在风湿性疾病中的临床应用激素与其相应激素膜受体结合后，通过第二信使（Ca2+、cAMP等）介导信号转导通路，启动一系列与基因调节相关或不相关的胞内效应。根据病情部分患者依然可用糖皮质激素。甲强龙甲强龙/美卓乐的作用特点美卓乐的作用特点亲脂性增强，组织渗透性提高，能快速到达作用部位不需经肝脏转化，不因肝脏影响其疗效与血浆蛋白结合较少，血浆游离成分较多，有效药物浓度较高与受体的亲和力最高，较好的发挥糖皮质激素的抗炎和免疫调节作用Sha
24、shank R,et al J Clin Pharmacol:1997；916-925 美卓乐美卓乐：血浆蛋白率恒定：血浆蛋白率恒定确定的剂量，有效浓度可预知，有很好的重复性确定的剂量，有效浓度可预知，有很好的重复性10mg10mg以下减量以下减量“自由掌控自由掌控”甲强龙甲强龙/美卓乐与美卓乐与蛋白结合呈线性关系，蛋白结合呈线性关系，稳定可靠稳定可靠糖皮质激素糖皮质激素盐皮质激素活性盐皮质激素活性氢化考的松氢化考的松2 2强的松强的松2 2强的松龙强的松龙1 1甲强龙美卓乐甲强龙美卓乐0 0氟羟强的松龙氟羟强的松龙0 0倍他米松倍他米松0 0地塞米松地塞米松0 0甲强龙甲强龙/美卓乐具有更低
25、的盐皮质激素活性美卓乐具有更低的盐皮质激素活性美卓乐美卓乐具有更强的免疫抑制强度具有更强的免疫抑制强度尽管甲泼尼龙的抗炎活性与泼尼松相近（尽管甲泼尼龙的抗炎活性与泼尼松相近（5 5：4 4），但前者的相对免疫抑制强度是后者的近），但前者的相对免疫抑制强度是后者的近2020倍（倍（1111：0.6 0.6 体外）体外）1 11.Erik Langhoff et al.Int.J.Immunopharmac,Vol 9,No.4,469-473,1987甲强龙甲强龙/美卓乐具有更高的受体亲合力美卓乐具有更高的受体亲合力1、甲泼尼龙比泼尼松龙有更强的支气管肺泡的渗透能力、甲泼尼龙比泼尼松龙有更强的支
26、气管肺泡的渗透能力 J Allergy Clin Immunol 19892、甲泼尼龙比泼尼松龙在肺内有更高的浓度、甲泼尼龙比泼尼松龙在肺内有更高的浓度 Am Rev Resp Dis 1991氢化可的松氢化可的松泼尼松泼尼松泼尼松龙泼尼松龙甲泼尼龙甲泼尼龙去炎松去炎松比塞米松比塞米松2状态下胎儿肺细胞中糖皮质激素受体亲和力状态下胎儿肺细胞中糖皮质激素受体亲和力受受体体亲亲和和力力10052201190190710糖皮质激素在风湿性疾病中的临床应用糖皮质激素在风湿性疾病中的临床应用针对不同疾病不同的病情采用不同剂量；针对不同疾病不同的病情采用不同剂量；病情平稳后应用维持量维持；病情平稳后应用维
27、持量维持；因人而异寻找最低的维持量因人而异寻找最低的维持量,以避免医源性肾上腺皮质功能亢进或不全；以避免医源性肾上腺皮质功能亢进或不全；逐渐减药逐渐减药,防止反跳；防止反跳；强烈的应激反应强烈的应激反应-必要时加药；必要时加药；激素用量过大激素用量过大,不易减撤应及早联合用药不易减撤应及早联合用药(免疫抑制剂免疫抑制剂)；低钠、高钾饮食低钠、高钾饮食,补蛋白质；补蛋白质；VitDVitD2 2 5,000 U 5,000 U及补钙；及补钙；防止感染；防止感染；可借鉴其他学科的经验应用糖皮质激素可借鉴其他学科的经验应用糖皮质激素糖皮质激素类药物应用常见问题讨论与应对糖皮质激素类药物应用常见问题讨
28、论与应对激素对胎儿的安全性问题激素对胎儿的安全性问题p 泼尼松或泼尼松龙，每日10mg，安全p 胎盘：11去氢酶，泼尼松（龙）被氧化成无活性的11酮形式p 地塞米松不能被胎盘酶所氧化，可对胎儿造成影响，不宜使用 激素与骨质疏松的问题激素与骨质疏松的问题p GC可以导致骨盐丢失，导致骨质疏松和骨折，绝经后的妇女尤其如此p 但是在预防时却不太重视，只有很少一部分患者接受预防性治疗，或预防策略失当p 建议需要长期服用激素（大于6个月）者，在使用前测定腰椎或骨盆骨密度p 治疗过程中每6个月测定一次，对于采用预防性治疗者，每年测定一次就足够了医源性肾上腺皮质功能不全医源性肾上腺皮质功能不全 p 大剂量长
29、期使用外源性激素，抑制了垂体ACTH的分泌，使内源性激素分泌减少p 连续使用泼尼松（2030mg/d）2周以上，可以导致下丘脑-垂体-肾上腺轴反应迟钝，如果突然停药，则可能出现肾上腺皮质功能不全的撤药反应，表现为恶心、呕吐、低血糖、低血钠、低血氯、高血钾、心律不齐、低血压等。p 这种反应的强度与激素的剂量、疗程和种类有关负反馈抑制下丘脑垂体肾上腺轴泼尼松50mg/d8周者，则需要每10-14日减少泼尼松5mg/d的剂量糖皮质激素作用机制：激素膜受体介导的生化效应受体介导的非基因作用：GC与GR结合除形成GC-GR复合物以外，还可能启动一系列胞内信号转导过程。Shashank R,et al J
30、 Clin Pharmacol:1997；糖皮质激素广泛应用风湿性疾病抑制巨嗜细胞吞噬和处理抗原的作用大剂量激素还可通过类似的机制快速活化内皮NO合酶，促进NO合成，起到扩张血管、减轻缺血损伤及抗炎作用。糖皮质激素在风湿性疾病中的临床应用C11羟基化 使其无需肝脏转化美卓乐对HPA抑制作用弱，服药24小时后即恢复正常使用广泛 vs 使用不当激素与激素胞浆受体结合不仅启动了经典的基因转录调控作用，而且还引发胞内信号转导过程。中剂量 隔日 +建议需要长期服用激素（大于6个月）者，在使用前测定腰椎或骨盆骨密度C9未氟化 HPA轴抑制弱骨坏死早期症状不明显，常常被忽略，核磁共振（MRI）对股骨头坏死的
31、早期诊断比较敏感而更小剂量的泼尼松出现时间可延长到一个月尽管甲泼尼龙的抗炎活性与泼尼松相近（5：4），但前者的相对免疫抑制强度是后者的近20倍（11：0.VitD2 5,000 U及补钙；p 从下丘脑-垂体-肾上腺轴反应的角度认为，减药和撤药的速度根据激素的疗程而定p 短疗程者可快速减药；长疗程者需缓慢减药p例如：激素疗程在例如：激素疗程在7 7天之内者，可以迅速撤药，而超过天之内者，可以迅速撤药，而超过7 7天者，天者，则需要先减药后撤药则需要先减药后撤药p泼尼松泼尼松30mg/d30mg/d2 2周者，可以每周者，可以每3-53-5日减少泼尼松日减少泼尼松5mg/d5mg/d的剂量的剂量p
32、泼尼松泼尼松50mg/d50mg/d8 8周者，则需要每周者，则需要每10-1410-14日减少泼尼松日减少泼尼松5mg/d5mg/d的剂的剂量量p地塞米松治疗者减药停药往往比较困难，而泼尼松治疗者减药地塞米松治疗者减药停药往往比较困难，而泼尼松治疗者减药停药一般比较顺利停药一般比较顺利医源性肾上腺皮质功能不全医源性肾上腺皮质功能不全诱发和加重溃疡诱发和加重溃疡消化性溃疡是激素常见的不良反应之一，与剂量有关：p由于糖皮质激素可增加胃酸和胃蛋白酶的分泌，抑制胃粘液分泌，因而减弱了胃粘摸的抵抗力p同时，肾上腺皮质激素抑制磷脂酶A2，使花生四烯酸减少，从而前列腺素合成降低p但是，在风湿病抗炎镇痛时，
33、每日2片激素的胃肠道副作用远低于各种常用的非甾体抗炎药 无菌性骨坏死无菌性骨坏死p 接受大剂量激素治疗者，有很少数的病人可在1月至数年内发生无菌性骨坏死，最多见于股骨头部，其次是髋、肩、膝、腕骨等处p 骨坏死是由软骨下毛细血管脂肪栓塞，或不可逆性骨质疏松，或微骨折造成p 骨坏死早期症状不明显，常常被忽略，核磁共振（MRI）对股骨头坏死的早期诊断比较敏感p 由于激素治疗者股骨头坏死的发生率并不太高，因此在医疗常规上，并没有要求激素治疗者常规定期作核磁共振检查p 如果激素治疗者有髋关节不适的主诉，则有必要作核磁共振检查，以便尽早发现和早期治疗p 有学者认为，地塞米松比泼尼松更易出现无菌性股骨头坏死
34、 对生殖功能的影响对生殖功能的影响p 糖皮质激素可引起月经周期紊乱，但对月经紊乱者使用糖皮质激素不一定加重月经紊乱，仍可视原发病病情的需要而使用，不要因为月经紊乱而影响原发病的治疗。激素引起的月经问题一般在停药后可以恢复p 妊娠妇女使用糖皮质激素，对胎儿的影响问题仍有争论。一般认为，泼尼松不易通过胎盘屏障，如果剂量30mg/d，对胎儿影响不大；而地塞米松可通过胎盘，小剂量也会对胎儿的发育有影响抑制巨嗜细胞吞噬和处理抗原的作用Erik Langhoff et al.调节淋巴细胞数量和分布的变化糖皮质激素临床使用的发展隔日疗法很少抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴功能与血浆蛋白结合较少，血浆游离成分较多，
35、有效药物浓度较高美卓乐：血浆蛋白率恒定用法 疗效 副作用受体介导的非基因作用：GC与GR结合除形成GC-GR复合物以外，还可能启动一系列胞内信号转导过程。例如：激素疗程在7天之内者，可以迅速撤药，而超过7天者，则需要先减药后撤药肌肉毒性少C11羟基化 使其无需肝脏转化肾上腺糖皮质激素类药物使用的不合理现象糖皮质激素广泛应用风湿性疾病正常人群发生率1/1000。妊娠妇女使用糖皮质激素，对胎儿的影响问题仍有争论。糖皮质激素作用机制：新的认识大剂量长期使用外源性激素，抑制了垂体ACTH的分泌，使内源性激素分泌减少5mg/日 强的松/美卓乐6mg/日 维持治疗甲强龙/美卓乐具有更低的盐皮质激素活性糖皮质激素在风湿性疾病中的临床应用p 激素类药物在妊娠最初3个月时用药安全性在争论，有腭裂可能增加。正常人群发生率1/1000。妊娠12周以后上颚发育结束，之后用药是安全的p 氢化可的松 85%经胰岛失活为可的松，通过率10-15%，所以治疗孕妇疾患p 地塞米松 54%经胰岛失活为可的松，通过率为46%，所以治疗胎儿疾患妊妊 娠娠
