1、第六章精神神经疾病治疗药Psychotherapeutic Drug精神病精神病是由于人体内外各种有害因素引起的大脑功能紊乱，导致知觉、意识、情感、思维、行为和智能等障碍的一类疾病，特点是心理状态的异常，表现为各种各样的精神症状。神经症神经症又称神经官能症或精神神经症。是一组精神障碍的总称，包括神经衰弱、强迫症、焦虑症、恐怖症、躯体形式障碍等等，患者深感痛苦且妨碍心理功能或社会功能，但没有任何可证实的器质性病理基础。抗精神失常药根据其作用特点和临床应用可分为四类：抗精神病药抗精神病药（Antipsychotic drugs）或称抗精神分裂症药，主要用于各种精神分裂症，使病人恢复正常理智。抗抑郁
2、药抗抑郁药（Antidepressant drugs）治疗抑郁症，主要用于改善患者过分低落的情绪。抗焦虑药抗焦虑药（Antianxiety drugs），主要用于消除紧张和焦虑状态及改善睡眠。抗躁狂药抗躁狂药(Antimanic drugs)，治疗躁狂症，主要用于治疗病态的情感活动过度高涨。第一节 经典的抗精神病药 Antipsychotic Drugs1952 法国外科医生 Henri Laborit异丙嗪抗过敏药镇静氯丙嗪Pierre Deniker（1907-1987），神经科专家1952，Smith Kline公司1954，氯丙嗪作为抗精神病药首次上市1964,5000万次被使用治疗氯
3、丙嗪抗精神病药的结构类型经典的：DA1.吩噻嗪类；2.硫杂蒽类（噻吨类）；3.丁酰苯类；4.苯酰胺类；非经典的：DA2/5-HT1.二苯并氮杂卓类；2.其他类。抗精神病药的作用机制OHOHCH2CH2NH2多巴 胺 Dopamine中脑-边缘和中脑-皮质通路：与精神、情绪、情感有关黑质-纹状体通路：运动协调结节-漏斗通路：调节内分泌 激动剂和拮抗剂 精神分裂症的病因是由于脑内多巴胺神经系统的功能亢进，使脑部多巴胺过量、或者是由于多巴胺受体超敏所致。药物的抗精神分裂症作用主要与阻断多巴胺受体有关。锥体外系副作用（P97）1.急性肌张力障碍（最早）2.震颤麻痹综合症（帕金森副作用）（治疗1-2周出
4、现）3.静坐不能 （治疗1-2月出现）4.迟发性运动障碍 （多见于持续应用几年后）发生率为25%-60%经典药物按化学结构分为经典药物按化学结构分为4 4类类:1.1.吩噻嗪类吩噻嗪类 2.2.硫杂蒽类硫杂蒽类(噻吨类噻吨类)3.3.丁酰苯类丁酰苯类 4.4.苯酰胺类苯酰胺类 一、吩噻嗪类氯丙嗪的结构N,N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺（冬眠灵）盐酸氯丙嗪的物理性质白色或乳白色结晶性粉末有吸潮性，易溶于水、乙醇、氯仿，不溶于苯、乙醚；在空气中放置，氧化渐变为红棕色。氧化生成醌式化合物 注射剂需加入抗氧剂，避光保存。服用后在强日光下也可引起氧化反应，导致光毒化过敏反应。病人服用后减
5、少户外活动，避免日光照射。盐酸氯丙嗪的化学性质代谢过程主要有硫原子氧化为亚砜、苯环羟基化（3、7和8位）、10位N或侧链N-脱烷基和侧链的N-氧化等。盐酸氯丙嗪可检测的代谢物有100多种，仅尿中就存在20多种代谢物，其中7-羟氯丙嗪、脱甲基氯丙嗪和二脱甲基氯丙嗪等为活性代谢产物。适应症1.治疗精神病：用于控制精神分裂症或其他精神病的兴奋骚动、紧张不安、幻觉、妄想等症状，对忧郁症状及木僵症状的疗效较差。2.镇吐：几乎对各种原因引起的呕吐，如尿毒症、胃肠炎、癌症、妊娠及药物引起的呕吐均有效。也可用于治疗顽固性呃逆，但对晕动病呕吐无效。3.低温麻醉及人工冬眠：用于低温麻醉时可防止休克发生。与异丙嗪和
6、哌替啶合用于人工冬眠。4.与镇痛药合用，治疗癌症晚期病人的剧痛。不良反应1.主要不良反应有口干、上腹部不适、乏力、嗜睡、便秘、心悸，偶见泌乳、乳房肿大、肥胖、闭经等。2.注射或口服大剂量时，可引起体位性低血压，故用药后应静卧小时。3.长期大剂量应用时，可引起锥体外系反应4.可发生过敏反应，常见的有皮疹、接触性皮炎、哮喘、紫癜等。吩噻嗪类药物构效关系1-2周2-3周2位取代基的作用强位取代基的作用强度与其吸电子性能度与其吸电子性能成正比，其抗精神成正比，其抗精神病活性是病活性是CF3ClCOCH3H0H。2.硫杂蒽类（噻吨类）噻吨类化合物结构特征噻吨类化合物结构特征将吩噻嗪环上的氮原子换成碳原子
7、，并通过双键与侧链相连，形成硫杂蒽类，亦称噻吨类。SXCHCH2CH2R几何异构体SClNCH3CH3NCH3CH3SCl侧链与母核2位上的取代基在同边者称为Z型（顺式异构体，cis-isomer），在异边者称为E型（反式异构体，trans-isomer）。活性一般是顺式大于反式（如氯普噻吨顺式作用约为反式的7倍）。氯普噻吨氯普噻吨商品名：泰尔登化学名为（Z）N，N-二甲基-3 （2-氯-9H-亚噻吨基-9）-1-丙胺本品为淡黄色结晶性粉末；无臭，无味。在氯仿中易溶，在水中不溶。mp.9699氯普噻吨具有碱性，侧链的二甲胺基能与盐酸成盐。氯普噻吨在室温条件下比较稳定，在光照和碱性条件下，可发生
8、双键的分解，生成2-氯噻吨和2-氯噻吨酮。氯普噻吨理化性质氯普噻吨理化性质氯普噻吨适应症氯普噻吨适应症抗精神病作用较弱的抗抑郁作用，适用于伴有焦虑和抑郁的精神分裂症、焦虑性神经官能症和更年期抑郁症。锥体外系副作用与氯丙嗪相似，而抗肾上腺素和抗胆碱作用较弱。3.丁酰苯类氟哌啶醇1985年上市，最早应用于临床的丁酰苯类抗精神病药杜冷丁氟哌啶醇1-（4-氟苯基）-4-4-（4-氯苯基）-4-羟基-1-哌啶基-1-丁酮白色结晶性粉末溶解度：水乙醚乙醇氯仿氟哌啶醇对光敏感，需避光保存。作用时间短，3-4次/天1987年，癸酸酯4周氟哌啶醇理化性质氟哌啶醇适应症适应症：临床用于治疗各种急慢性精神分裂症，药
9、效强于氯丙嗪约50倍；抗躁狂、幻想、妄想作用显著，常用于躁狂症；对止吐也有效。副作用：锥体外系副作用高达80%，有致畸作用。COCH2CH2CH2FNOHClNOHCF3NNHNOCOCH2CH2CH2FCOCH2CH2CH2F氟哌啶醇氟哌啶醇 三氟哌多三氟哌多 氟哌利多氟哌利多丁酰苯类药物的构效关系丁酰苯结构中的第4个碳原子上必须连有叔胺基团，这是保持其抗精神失常活性所必需的。尽管丁酰苯类与吩噻嗪类的基本结构差别很大，但其侧链部分仍有某些相似之处，如丁酰苯类中的 Ar一C一C一C一C一N 结构就与吩噻嗪类的侧链部分Ar一N一C一C一C一N十分相似。4.4.苯酰胺类苯酰胺类 舒必利(Sulpi
10、ride)选择性阻断中脑边缘系统的多巴胺（D2）受体，对其它递质系统影响较小。硫必利(Tiapride)口服吸收快，临床用途更广泛20世纪70年代后发展起来，特点为作用强而副作用相对低20世纪70年代后发展起来的一类作用强而副作用相对低的抗精神病药物。苯酰胺类舒必利舒必利 在水中几乎不溶；在氢氧化钠溶液中极易溶解。舒必利在氢氧化钠中加热，水解释放出氨气，能使湿润的红色石蕊试纸变蓝。本品临床上用于治疗精神分裂症及焦虑性神经官能症，也有止吐作用（166倍），抑制胃液分泌，既无镇静副作用，又少有锥体外系副反应。具有旋光异构体，其中左旋体为光学活性异构体，已拆分药物上市，左舒必利。苯甲酰胺类药物苯甲酰
11、胺类药物ClCONHOMeCH3NHNCH2C6H5CH37-57 瑞莫必利 奈莫必利(Remoxipride)(Nemonapride)OMeBrCONHOMeNCH2C2H57-56第二节 非经典的抗精神病药二苯二氮卓类二苯二氮卓类非经典的抗精神病药非经典的抗精神病药 氯氮平氯氮平化学名：8-氯-11-（4-甲基-1-哌嗪基）-5H-二苯并 b,e 1,4 二氮卓。又名氯扎平。本品为淡黄色结晶性粉末；无臭，无味。在氯仿中易溶，在乙醇中溶解，在水中几乎不溶。药理：氯氮平作用于脑边缘系的多巴胺受体，调节多巴胺与D1受体和D2受体的结合功能，并具有拮抗5-HT2作用。本品还能与许多非多巴胺能的受
12、体相结合。药代：氯氮平的口服吸收迅速，几乎100，吸收后迅速广泛分布到各种组织，由于其亲脂性强，可通过血脑屏障。本品对精神分裂症的各种症状都有较好的疗效，是广谱的抗精神病药，尤其是适用于难治疗的精神分裂症。有严重的副作用，主要是粒细胞减少症，但锥体外系副作用低。长期用药会有成瘾性。奥氮平奥氮平选择性地减少中脑-边缘通路的多巴胺神经元活动，对纹状体的运动功能影响小，所以几乎没有锥体外系副作用，适用于各种精神分裂症。第三节 抗抑郁药多发15-34岁 中国每年28万自杀死亡200万自杀未遂 195019601970198019902000三环类单胺氧化酶抑制剂选择性5-HT再摄取抑制剂5-HT和NA
13、再摄取抑和制剂去甲肾上腺素能和5-羟色胺能抗抑郁药1.1.单胺氧化酶抑制剂（单胺氧化酶抑制剂（MAOIMAOI）2.5-2.5-羟色胺重摄取抑制剂（羟色胺重摄取抑制剂（SSRISSRIS S）3.3.去甲肾上腺素重摄取抑制剂去甲肾上腺素重摄取抑制剂4.4.肾上腺素受体阻断剂肾上腺素受体阻断剂1.1.单胺氧化酶抑制剂单胺氧化酶抑制剂药物副作用发现途径：用异烟肼治疗结核病,发现许多结核病患者意外地产生情绪提高的副反应,并能逐渐达到拟精神病状态，有强烈的抑制单胺氧化酶的作用。这类药物含肼的结构，毒性大，副作用多，在临床上使用受到限制。NCONHNHR异丙烟肼 R=CH(CH3)2异烟肼 R=HCH2
14、CH2NHNH2CH2CHNHNH2CH3苯乙肼苯异丙肼CH2NHNHCONOCH3NH2CHNCH2C CHCH3异卡波肼帕吉林苯环丙胺脑内具有两种单胺氧化酶亚型,即单胺氧化酶A(MAO-A)和单胺氧化酶B(MAO-B)。MAO-A选择性使5-HT和去甲肾上腺素代谢脱胺,故认为MAO-A应是抗抑郁药的主要靶酶。1.1.单胺氧化酶抑制剂单胺氧化酶抑制剂去甲肾上腺素，去甲肾上腺素，NA/NE5-羟色胺，羟色胺，5-HTClClO(CH2)3NCH3CH2C CHNOH3COCH2OHCNHCH2CH2ClONO吗氯贝胺氯洁灵托洛沙酮1.1.单胺氧化酶抑制剂单胺氧化酶抑制剂吗氯贝胺吗氯贝胺化学名为
15、化学名为4-4-氯氯-N-N-2-(4-2-(4-吗啉基吗啉基)乙基乙基苯甲酰胺。苯甲酰胺。本品是从异丙醇重结晶所得白色结晶性粉末，mp 138139。吗氯贝胺是特异性单胺氧化酶A(MAO-A)的可逆性抑制剂。临床用于治疗精神抑郁症。不作为首选药2.5-2.5-羟色胺重摄取抑制剂羟色胺重摄取抑制剂通过抑制神经细胞对5-HT的重摄取，提高其在突触间隙的浓度，从而改善病人的抑郁症状。选择性5-羟色胺重摄取抑制剂，对5-HT有高度的选择性，对NE、DA、组胺及胆碱能神经影响较小，口服吸收良好，生物利用度高，不良反应较少，耐受性好，是目前临床主要应用的药物。种类最多。五朵金花：氟西汀、氟伏沙明、帕罗西
16、汀、西酞普兰、舍曲林。OCH2CH2NHRF3CXC(CH2)4NOCH2CH2NH2OCH3氟西汀 R=CH3 氯伏沙明 X=Cl去甲氟西汀 R=H 氟伏沙明 X=CF3 2.5-2.5-羟色胺重摄取抑制剂羟色胺重摄取抑制剂帕罗西汀2.5-2.5-羟色胺重摄取抑制剂羟色胺重摄取抑制剂西酞普兰2.5-2.5-羟色胺重摄取抑制剂羟色胺重摄取抑制剂CH3OCHN(CH3)2OH万拉法新舍曲林3 3去甲肾上腺素重摄取抑制剂去甲肾上腺素重摄取抑制剂 去甲肾上腺素重摄取抑制剂的结构主要是三环类。利用生物电子等排原理，将吩噻嗪环中的S用亚乙基、亚乙烯基取代，形成二苯并氮卓类抗抑郁药。丙米嗪 地昔帕明 氯米
17、帕明 安全可靠,起效迅速NNNNClNNH3 3去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类）去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类）阿米替林(Amitrityline)普罗替林(Protriptyline)强于阿米替林 3 3去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类）去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类）盐酸阿米替林盐酸阿米替林化学名为N，N-二甲基-3-（10,11二氢-5H-二苯并 a,d 环庚烯-5-亚基）-1-丙胺盐酸盐阿米替林是无色油状物，其盐酸为无色结晶，mp.196197。易溶于水、氯仿、醇类。味苦，有烧灼感，随后有麻木感。化学性质：具有双苯并稠环共轭体系，并且有脂肪族第三胺的结构。对日光较敏感，易被氧化成
18、黄色，避光保存；加氧化剂硫酸时，溶液可显红色；水溶液不稳定，在缓冲溶液中能分解。阿米替林的代谢途径 NH2NHNONNOHOHNHOHOHNHOH去甲替林活性相当毒性低已在临床使用阿米替林的适应症 阿米替林适用于各种抑郁症的治疗，尤其对内因性精神抑郁症的疗效好。由于不良反应少，阿米替林是临床上最常用的三环类抗抑郁药，能明显的改善和消除抑郁症状。4.4.2 2肾上腺素受体阻断剂肾上腺素受体阻断剂 2肾上腺素受体阻断剂是近年发展的新型抗抑郁药，又称去甲肾上腺素能与特异性5-羟色胺能抗抑郁药（NaSSA）。是通过阻断2肾上腺素受体起作用，使两个递质的浓度升高，其作用机制不同于其它抗抑郁药的作用机制。
19、以前的抗抑郁药均是再摄取的阻断，而NaSSA不是再摄取的阻断，它具有促进NA和5-HT释放的双重作用，因而是具有崭新药理学特性的药物。米氮平（Mirtazapine）是目前唯一的NaSSA抗抑郁药，代表着抗抑郁药的最新进展。1994 年上市。又名瑞美隆（Remeron）NNNCH3*米氮平米氮平 米氮平米氮平米氮平具有良好的抗抑郁疗效和可靠地安全性，在起效迅速、耐受性良好等方面突出优势。复发率低，复发时间间隔明显延长。疗效优于氟西汀，特别是中重度抑郁、伴焦虑、激越、失眠及长期治疗的病人的首选抗抑郁药物，为严重抑郁的一线药物。抗焦虑药苯二氮卓类苯二氮卓类 为首选药 丁螺环酮丁螺环酮(Buspirone)NNNNN(CH2)4OO抗躁狂药首选药：碳酸锂对正常人的神经活动没有影响，对躁狂症发作有特效。作业：1.抗精神病药主要有哪些结构类型？各举一例药物，并写出化学结构。2.抗抑郁药主要有哪些结构类型？各举一例药物，并写出化学结构。3.以间氯苯胺和邻氯苯甲酸为原料，合成盐酸氯丙嗪，写出反应式，注明主要反应条件。
