1、四、生物医学材料引起的感染、钙化和肿瘤(Infection,Cancer and Calcification caused by Biomedical materials)生物医学材料植入体内对宿主人体的影响是一个相当复杂的病理过程。其中感染、钙化和肿瘤这些现象的临床意义极其重要。（一）感染感染是植入材料在临床上最常见的 主要并发症之一，植入患者的大约 发生感染。在美国，每年因使用高分子材料引起的感染已超过万例。对植入感染机理还缺乏了解，因此预防和处理由植入引起的脓毒败血症还依然只能靠临床经验。表-一些植入术后感染率的临床统计一些植入术后感染率的临床统计 植入高分子替代物手术名称 感染率（）使
2、用含抗菌素骨水泥固定的全关节置换手术 心脏瓣膜置换术 人工血管置换术 心脏起搏器植入术 材料植入体内或与人体组织血液接触可通过以下途径引起感染。植入手术过程中，对上皮和粘膜屏障的损伤，给微生物提供了进入血液循环和深部组织的途径。在生产或植入过程中，由于污染了无菌材料，从而使微生物不可避免地进入患者体内。植入物本身具有很强的加重组织感染的易感性。细菌或其它微生物进入体内组织的正常反应包括有巨噬细胞自由迁移到感染部位和炎症细胞相继发生作用。植入的材料通过限制巨噬细迁移到感染组织，从而阻断抗感染生理过程，也有可能是从植入物中释放可溶性成份或表面介质间相互作用，干扰巨噬细胞的杀菌机制。重要的是植入物周
3、围高密度纤维组织包膜形成后可起机械性屏障作用，阻止巨噬细胞迁移到界面，使得细菌在植入物附近存活下来。通过消除宿主的防御机制,植入物部位的坏死组织将使感染浸入和扩散。有可能由于植入物对不同微生物的吸附和炎症反应有差异，使得引起感染的能力随植入材料化学性能不同而有很大差别。形态也与感染有关，单纤维材料似乎比有孔或复合纤维材料具有更强的抗感染能力。在植入物引起感染的过程中，补体与材料的相互作用是否起作用或起多大作用还不在清楚。有可能起抑制作用，也有可能起加重作用。例如，当激活作用增强时，产生更多的和a，这些产物能增加多核细胞在植入物部位的浓度，起到抑制局部的炎症反应。（二）钙化生物医学材料表面形成钙
4、化常使材料丧失功能，使植入失败。生物体内产生的病理钙化有两种，一种为转移性钙化，另一种为营养不良性钙化。转移性钙化是由于组织中钙含量都是正常的，也就是说不会有转移性钙化产生，所以在血泵上形成的钙化属于营养不良性钙化。钙化现象尤其是在植入者（宿主）较年轻时易发生，在儿童中发生率更高。营养不良性钙化无论在儿童还是在成人皆可产生。按钙化的形成因素可将钙化分成两种：一种是内源性钙化，第二种是外源性钙化。所谓内源性钙化是指材料本身的因素所引起的钙化。外源性钙化则是指材料以外的因素如血细胞等所引起的钙化。材料与血液接触后，其表面会有多种细胞的沉积，这些细胞在这些区域沉积很长一段时间后，细胞就会死亡，局部的
5、pH值就会改变，从而吸附钙质，首先形成无定形磷酸钙盐，随后转变成结晶型磷酸钙，最后形成羟基磷灰石。这就是钙化产生的一个基本过程。在这一过程中存在有许多影响因素，例如机械运动。机械运动不是原发性因素而只是个继发性因素，只是加速了材料表面钙化的过程，亦即在有应力存在处先发生钙化。再如材料表面潜在的一些缺陷也会加速钙化的发生，如折叠也对钙化产生影响，凝血也可加速钙化的产生。对于人工血管来说，因纤维编织表面易吸附细胞更易形成钙化。如果材料易吸附细胞且吸附得较厚，则由于底层细胞供氧不足而先坏死，继而产生钙化。以上所讨论的这些因素都是加速钙化的因素，而非真正导致钙化的原因。体液方面的因素如钙、磷含量、成骨
6、素、脂质和脂蛋白的水平也是加速钙化的原因。抗血小板聚集的药物可防止血小板在材料或血泵表面的聚集。从这一点看，这类药物肯定在防钙化方面有一定的作用。在人工心瓣上常用表面活性剂处理，效果较好。这可能是表面活性剂防止了细胞在材料表面的粘附。近年有人认为，在局部使用钙通道阻滞剂可防止钙化。但一般说来这可能对防止内源性钙化有用，而对防止外源性钙化不起作用。最后有一点值得注意，虽然心血管系统和软组织植入材料的矿物化是不需要的，但植入物刺激的钙化对某些牙科、矫形、上颌面和耳鼻喉的应用是有益的。（三）肿瘤生物医学材料的致癌性是一个在应用上引人注目的问题。尽管多年的临床试验以及一些用之有效的人工器官的使用过程中
7、很少发生肿瘤，但是一些动物实验肿瘤的发生瘘见不鲜。最近报道的病例有金属矫形植入物和合成纤维人工血管周围发生肉瘤性损伤。还有一些病例报道，年前植入胸膜外压迫结核肺腔的聚甲基丙烯酸酯球引起骨外软组织部位的软骨肉瘤，在肌肉间注入铁的部位发生肿瘤，以及人工指关节中硅扩散到腋窝淋巴结而诱发的恶性淋巴瘤。仅从肿瘤和植入物部位的关系还不能证明其发病的相关性。植入物引起的癌变通常发生较晚，以上是在植入年后发生，而且在人体内的肿瘤绝大多数具有较长的潜伏期。分析大量临床和动物实验结果初步弄清了一些问题：.动物实验的结果表明引起恶性肿瘤的原因与埋入材料的外形有关。粉末状或海绵状的材料几乎不会发生恶性肿瘤，纤维状的材
8、料也很少发生，只有片状材料才容易发生。且片状材料，还与埋植的方法有关，连续放置的片要比打孔放置的片，恶性肿瘤的发生率要高得多，而且和孔的大小及数量有关。当植入材料表面变粗糙或变软时，肿瘤的潜伏期延长，但发病率并不降低。因此初步认为植入物表面的连续性是诱发肿瘤的先决条件，而且材料表面的也影响诱变率。实验观察明确了肿瘤发生率和组织反应后形成的纤维组织包膜的厚度及成熟度有直接关系。而与激活的细胞炎症反应程度呈反比关系。被致癌物质污染或在生物老化过程中释放致癌物质的高分子材料，埋植在动物内会引起恶性肿瘤。现有的数据表明植入物引起肿瘤的基本发展过程为：（）在植入物的急性反应过程中发生细胞增生和组织浸润。
9、（）在植入物周围形成一个界线分明的纤维组织包膜。（）组织反应静止期，即与植入物接触的巨噬细胞处于潜伏状态和吞噬功能失活期，肿瘤前体细胞与植入物表面直接接触。（）肿瘤前体细胞最终成熟为癌变细胞。（）肉瘤性增生。这个过程表明，肿瘤潜在性的最初获得和决定肿瘤特征并不取决于敏感细胞和植入物之间的直接物理或化学作用，而与植入物包膜中营养血管减少，同材料接近部分的组织细胞的新陈代谢受阻，与体液直接代谢的营养和氧都不够充分，以及持续经受异物刺激，引起细胞异常性分化，造成突变有关。不要采用连续相邻的片状材料埋植法，避免材料外包膜的增厚，不使材料与生物体组织因有间隙而发生相对运动，材料的存在要使周围组织的生态尽
10、量不受影响，材料不溶解出有刺激性的，乃至有毒的物质来。五、生物医学材料对人体补体系统的激活生物医学材料导致产生一系列的全身免疫反应，包括体液反应和细胞反应。其中，体液反应包括凝血系统的激活、补体系统的激活、激肽系统的激活、溶纤系统的激活等。（一）人体补体系统简介人体补体系统是由多种血浆蛋白组成的。如果以来表示补体，则可用（，个亚单位）、c、来表示个主要的补体组分。补体组分在血液中通常是以非活化的分子形式存在的。当血液与适当的外来刺激物相接触后，这些非活性的分子就会被酶裂解成为具有生物活性的蛋白及多肽。补体系统的激活有两条途径，分别称为经典激活途径及旁路激活途径。经激活开始，按上述顺序活化的途径
11、称经典激活途径。这一典型的激活途径始于免疫复合物与的结合。随后，经经典途径成份，和进行装配组合和被酶裂解。旁路途径激活则是绕过、而从开始的故称为旁路。（二）生物医学材料对补体的激活 人们已经发现，在进行体外循环如心肺旁路、血液透析以及膜式血浆分离时，都会引起补体的激活，释放出炎症介质如、。血液与透析膜或其它高分子材料接触时会引起补体系统的旁路激活。这一激活过程的关键一步是与材料表面发生共价键合。由于分子上带有含碘酸酯基团的活性位，磺酸酯基团可与材料表面的亲核基团发生反应。因此，材料表面带在羟基或胺基的基团可促使在材料表面的沉积而激活补体。补体被激活，分子被酶分解成低分子量的多肽片断和本体片断。
12、与活性表面结合而则进入体液中。随后，被活化，活化后产生的糖多肽进入体液中，而b则结合在材料表面的c上。有的研究者发现，高分子材料也可引起补体系统的经典途径激活。编织的涤纶人工血管植入人体后可通过经典途径和旁路途径引起补体的激活。涤纶可引起人体产生显著水平的，而a只有在经典途径的补体激活时才产生。表面带有胺基、羧基、氰基或酚基的聚合物，其表面可吸附免疫球蛋白，通过表面吸附的免疫球蛋白而引起经典途径的补体激活。许多酸性聚合物如聚肌苷酸、硫酸葡聚糖及硫酸纤维素等可直接通过经典途径激活补体而不需免疫球蛋白的参与。（三）补体激活对人体的影响 补体激活会对机体产生何种影响呢？第一个就是过敏反应。在透析时还
13、观察到血氧下降，这由于大量的嗜中性白细胞聚集于肺毛细血管中，影响到肺泡的换气功能，因而出现缺氧现象。短暂的低血压，这可能是由白细胞在肺中的聚集而增加了肺循环的压力，使得肺血流减少，因此回到左心房的血液减少，体循环的血压就降低，经过一段时间后，白细胞回复正常，肺血流增加，血压即升高。慢性并发症，如易感染，高的恶性肿瘤发生率，软组织钙化，特别是肺细胞的纤维化、钙化及动脉硬化。与反复使用透析膜而对机体免疫系统机能产生的影响有关。植入物表面吸附的大量的白细胞也是由于补体激活的缘故，当补体系统被材料激活后，产生的结合在材料表面，起到了白细胞粘附的调理素作用，从而导致嗜中性细胞在材料表面的粘附。心血管植入
14、物中凝块增大而产生的血栓亦可归因于白细胞在材料表面的粘附。（四）补体激活预防办法由于材料表面的基团性质及数量在补体系统激活中起了决定的作用，因此减少材料表面可能与结合基团的数量，则可在一定程度上减少补体的激活。另一种方法将补体激活产生的（分子量约）及（分子量）在血液净化治疗过程中移除出体外，这样虽然材料导致补体激活，但补体激活导致的影响可以消除。在临床上采用聚丙烯腈和聚甲基丙烯酸甲酯等不含羟基和羧基的材料制成空心纤维透析器来进行人工肾治疗，由于材料表面不带有能和c结合的基团，因而不激活补体。临床上应采用重复使用的纤维素透析器来减少对补体的激活，这是由于重复使用时采用甲醛消毒在透析器内壁形成生物化膜，减少了的结合位。还有一个值得注意的问题，补体激活并非皆是不利影响，而需具体分析。
