1、高血压治疗的新策略高血压治疗的新策略惠汝太，加拿大临床科学博士惠汝太，加拿大临床科学博士北京中国医学科学院阜外医院高血压中心北京中国医学科学院阜外医院高血压中心主任主任2011-06-031/37 高血压的反常现象高血压的反常现象目前常用的降压药有目前常用的降压药有2323大类，大类，104104种种但是高血压的患病率持续增加，难治性高血压越来越多，但是高血压的患病率持续增加，难治性高血压越来越多，达到达到10-25%10-25%之多（之多（20092009年我们在北大荒的调查结果年我们在北大荒的调查结果12%12%）高血压治疗领域存在高血压治疗领域存在3 3个问题亟需解决：个问题亟需解决：1
2、)1)提高血压达标率，提高血压达标率，2 2）顽固性高血压的诊断、治疗）顽固性高血压的诊断、治疗,3 3）防止与减轻与高血压相关的血管、器官功能、结构、）防止与减轻与高血压相关的血管、器官功能、结构、代谢改变，进一步减少心血管病风险。代谢改变，进一步减少心血管病风险。2/37 降压药领域降压药领域3030年没有大的突破年没有大的突破 1.医药行业性创新性不足（有客观原因）医药行业性创新性不足（有客观原因）2.科学界：没有提供足够新的靶点科学界：没有提供足够新的靶点 3.医疗界，学术组织医疗界，学术组织 NEJM，2009，360:1169-1171 目前，主要新药仍然集中在目前，主要新药仍然集
3、中在RAA系统；系统；已经上市的已经上市的ACEI类降压药类降压药17种，种，AT1R拮抗剂拮抗剂7 种。种。Nature Review Cardiology，2010，7：431-441 3/37 新策略一：继发性高血压比我们想象的多，新策略一：继发性高血压比我们想象的多，明确诊断，病因治疗明确诊断，病因治疗 占高血压的占高血压的10%10%，基因突变引起的继发性高血压：基因突变引起的继发性高血压：6 6个导致嗜铬细胞瘤的基因个导致嗜铬细胞瘤的基因 9 9个导致盐敏感高血压的致病基因个导致盐敏感高血压的致病基因4/37继发性继发性高血压高血压发病年龄发病年龄 血浆肾血浆肾素活性素活性醛固酮醛
4、固酮K遗传方式遗传方式致病基因致病基因糖皮质激素可糖皮质激素可以抑制的醛固以抑制的醛固酮增多症酮增多症（GRA）2030 常染色体显常染色体显性性CYP11B2嵌合嵌合CYP11B1基因；基因；治疗：地塞米松治疗：地塞米松Liddle氏综合氏综合征征30 常染色体显常染色体显性性SCNN1B,SCNN1G 治疗：阿米洛利治疗：阿米洛利氨苯蝶啶氨苯蝶啶AME-拟盐皮拟盐皮质类固醇增多质类固醇增多症症儿童或成人儿童或成人 常染色体阴常染色体阴性性11HSD-2，甘草。，甘草。治疗：螺内酯，补治疗：螺内酯，补钾、限钠，激素纠钾、限钠，激素纠低钾低钾盐皮质激素受体盐皮质激素受体突变突变 20或或30
5、常染色体显常染色体显性性MR，6%妊娠高血妊娠高血压，压，螺内酯加重高螺内酯加重高血压，终止妊娠血压，终止妊娠Gordon 综合征，综合征，家族性高钾性高家族性高钾性高血压或血压或型假性型假性低醛固酮低醛固酮20或或30，高，高血钾、高血氯、血钾、高血氯、低肾素性高血低肾素性高血压压/-常染色体显常染色体显性性WNK1、WNK4 噻嗪类利尿剂非常噻嗪类利尿剂非常有效有效先天性肾上腺先天性肾上腺皮质增生皮质增生儿童或青春期儿童或青春期 /-/-常染色体阴常染色体阴性性CYP11B1CYP17 基因突变（基因突变（9 9个）引起的继发性高血压个）引起的继发性高血压7/37 先天性肾上腺皮质增生先天
6、性肾上腺皮质增生-盐敏感高血压盐敏感高血压典型的患病率约为典型的患病率约为10/10万，而非典型的发病率约为典型的万，而非典型的发病率约为典型的10倍，倍，并有种族特异性并有种族特异性 1、21-羟化酶缺乏症（羟化酶缺乏症（ZDOHD），），占典型病例的9095，21-羟化酶基因定位于第6号染色体短臂（6p21.3），与HLA基因族紧密连锁，由A基因（CYP21A）和B基因（CYP21B）两个基因座构成，CYP21B又称CYP2的，是21羟化酶的编码基因：CIP21A又称CYP21p，是无功能的假基因。表现三种类型：（1）单纯男性化型（）单纯男性化型（SV）（2）失盐型（）失盐型（SW）（3）
7、非典型型（）非典型型（NC）2、11-羟化酶缺陷症（羟化酶缺陷症（11-OHD）约占本病的58，3、3-羟类固醇脱氢酶缺乏症（羟类固醇脱氢酶缺乏症（3-HSD）4、17-羟化酶缺乏症（羟化酶缺乏症（17-OHD）8/37 嗜铬细胞瘤嗜铬细胞瘤 嗜铬细胞瘤分泌嗜铬细胞瘤分泌3737种升压物质；种升压物质；1.1.变肾上腺素变肾上腺素Meta-EMeta-E，变去甲肾上腺素，变去甲肾上腺素Meta-NEMeta-NE，基本上不受药，基本上不受药 物影响，发作与否均高物影响，发作与否均高2.242.24小时尿儿茶酚胺小时尿儿茶酚胺,尿尿VMAVMA淘汰淘汰3.3.定位：超声、定位：超声、MRIMRI
8、、CTCT、131-131-碘碘-间碘苄胍扫描，间碘苄胍扫描，18-F-18-F-多巴胺多巴胺-PETPET，奥区肽，奥区肽-PET-PET4.4.激发试验、抑制试验：一般不再进行激发试验、抑制试验：一般不再进行5.5.下腔静脉插管分段抽血测定血浆下腔静脉插管分段抽血测定血浆CACA水平水平 检查顺序：先生化，确定功能；再影像定位。检查顺序：先生化，确定功能；再影像定位。9/37 970:29-40970:29-40。嗜铬细胞瘤：生化诊断的误区嗜铬细胞瘤：生化诊断的误区嗜铬细胞瘤：嗜铬细胞瘤：阵发性高血压阵发性高血压1212 ug/24h 1212 ug/24h 15-18ug/24h 15-
9、18ug/24h尿尿NMNNMN 2282ug/24h 2282ug/24h 0-1464ug/24 0-1464ug/2412/37目前至少已有目前至少已有6 6个致嗜铬细胞瘤基因被克隆个致嗜铬细胞瘤基因被克隆1）RET（proto-oncogene）重排突变，导致多发性内分泌瘤）重排突变，导致多发性内分泌瘤2型型(MEN2);常显。常显。甲状腺髓样癌甲状腺髓样癌-嗜铬细胞瘤综合征，甲状旁腺功能亢进，以嗜铬细胞瘤综合征，甲状旁腺功能亢进，以细胞增生为主为细胞增生为主为AA型；仅有甲状旁腺功能亢进而无细胞增生为型；仅有甲状旁腺功能亢进而无细胞增生为BB。2）von HippelLindau(V
10、HL-林岛林岛综合征综合征)基因突变导致基因突变导致VHL综合征综合征;常常显。显。18951895年德国眼科医生年德国眼科医生Von HippelVon Hippel发现，基本组成分为两部分：发现，基本组成分为两部分：视网膜、脑干、小脑或脊髓的血管母细胞瘤；视网膜、脑干、小脑或脊髓的血管母细胞瘤；腹腔脏器病变腹腔脏器病变(嗜铬嗜铬细胞瘤、肾囊肿或肾细胞癌、胰腺囊肿等细胞瘤、肾囊肿或肾细胞癌、胰腺囊肿等)。3）NF1基因突变，多发性神经纤维瘤基因突变，多发性神经纤维瘤I型（雷克林霍曾氏病型（雷克林霍曾氏病von Recklinghausen）有关。）有关。4）编码琥珀酸脱氢酶亚单位）编码琥珀酸
11、脱氢酶亚单位D(SDHD)与与B(SDHB)基因突变与家族性基因突变与家族性非综合征嗜铬细胞瘤或副神经节瘤有关。非综合征嗜铬细胞瘤或副神经节瘤有关。5）编码琥珀酸脱氢酶亚单位）编码琥珀酸脱氢酶亚单位C（SDHC）突变，引起副交感副神经节瘤突变，引起副交感副神经节瘤13/37989 例无症状的嗜铬细胞瘤中例无症状的嗜铬细胞瘤中,187(19%)隐藏着基因突隐藏着基因突变。提示变。提示存在基因突变的预测因子存在基因突变的预测因子4个：个：1 1）年龄）年龄45SDHBRETVHLSDHDSDHBRETVHL 结合临床预测因子确定基因筛查，节省经费结合临床预测因子确定基因筛查，节省经费44.7%44
12、.7%（Clin Cancer Res.2009:6378）14/37螺内酯螺内酯X新的策略二，难治性高血压：新的策略二，难治性高血压：RAARAA双阻断双阻断15/37ARB双阻断：双阻断：螺内酯螺内酯+ACEI或或ARB,螺内酯治疗顽固性高血压：螺内酯治疗顽固性高血压：即使没有醛固酮升高，也有效。即使没有醛固酮升高，也有效。注意高血钾问题注意高血钾问题!Ann Pharmacother 2010，44:1762 数据来源数据来源:MEDLINE(1966-July 2010)国际药物文摘国际药物文摘(1970-July 2010)Cochrane 数据库数据库(2009)结果结果:5 个前
13、瞻性研究显示：有效，有益；个前瞻性研究显示：有效，有益；1个回顾性研究个回顾性研究 顽固性高血压在常规治疗基础上（顽固性高血压在常规治疗基础上（3个降压药，包括一个个降压药，包括一个利尿剂，合适剂量），利尿剂，合适剂量），螺内酯能进一步降血压螺内酯能进一步降血压 22/10 mmHg16/37安体舒通安体舒通-收缩压收缩压17/37安体舒通安体舒通-舒张压舒张压18/37据此，英国高血压学会：把安体舒通列为据此，英国高血压学会：把安体舒通列为4线降压药，线降压药，安体舒通的作用：拮抗盐皮质激素受体，雄激素受体（性欲安体舒通的作用：拮抗盐皮质激素受体，雄激素受体（性欲低下，乳房发育）；孕酮受体激
14、动剂（男性乳房发育，女性低下，乳房发育）；孕酮受体激动剂（男性乳房发育，女性月经不调）。月经不调）。安体舒通安体舒通副作用：副作用：高血钾，月经异常高血钾，月经异常，肾功不，肾功不全，男性乳房胀痛全，男性乳房胀痛 乳房发育的发生率乳房发育的发生率:剂量依赖性剂量依赖性 安体舒通安体舒通 发生率发生率 150mg/天天 52%！高血钾：特别与！高血钾：特别与ACEI类同用，心衰患者多见，可致死类同用，心衰患者多见，可致死19/37依普利酮依普利酮Eplerenone选择性盐皮质激素受体拮抗剂，避免安体舒通的副作用。选择性盐皮质激素受体拮抗剂，避免安体舒通的副作用。缺点：缺点：1）依普利酮）依普利
15、酮Eplerenone：50-150mg qd，贵，贵，每片每片38元（元（25mg）/50元（元（50mg）2）已证明有效降压，是否减少心脑血管事件）已证明有效降压，是否减少心脑血管事件-需要需要 验证验证20/37新的策略三，阿米洛利（新的策略三，阿米洛利（amilorideamiloride）阿米洛利是上皮钠通道阿米洛利是上皮钠通道(ENaCl)阻滞剂，间接阻断醛固酮阻滞剂，间接阻断醛固酮Eide等评价阿米洛利对顽固性高血压的疗效，在原有降压等评价阿米洛利对顽固性高血压的疗效，在原有降压治疗（有一个利尿剂）的基础上，再每日加阿米洛利治疗（有一个利尿剂）的基础上，再每日加阿米洛利2.5mg
16、的血压反应。的血压反应。入选入选38例患者例患者,所有患者基础水平肾素活性抑制，治疗所有患者基础水平肾素活性抑制，治疗2周，周，平均血压下降平均血压下降3131/15 11mmHg；其中；其中26例用双利尿例用双利尿剂（阿米洛利剂（阿米洛利/噻嗪类利尿剂）噻嗪类利尿剂）,收缩压收缩压/舒张压进一步下降舒张压进一步下降11/4 mmHg（Eide等:J Hypertens 22:2217-2226,2004）21/37新的策略新的策略四，别忘了二线降压药四，别忘了二线降压药中枢药物：中枢药物：可乐宁可乐宁0.075mg0.075mg口服或可乐宁贴片；口服或可乐宁贴片；利血平：每天利血平：每天0.
17、05mg,0.05mg,对代谢综合症有益对代谢综合症有益直接血管扩张剂：直接血管扩张剂：肼苯达嗪，长压定（同时给肼苯达嗪，长压定（同时给-阻滞剂及襻利尿剂，防止阻滞剂及襻利尿剂，防止 血管扩张剂引起的心动过速及水肿）血管扩张剂引起的心动过速及水肿）。22/37新的策略五，第三代新的策略五，第三代受体阻滞剂受体阻滞剂:奈必洛尔奈必洛尔 （NebivololNebivolol）强效、可提高一氧化氮水平，有舒血管效应。比阿替洛尔、强效、可提高一氧化氮水平，有舒血管效应。比阿替洛尔、美托洛尔、比索洛尔等的美托洛尔、比索洛尔等的1特异性更强；对特异性更强；对1阻滞作用阻滞作用强度为强度为2受体的受体的2
18、90倍。倍。1 选择性是目前最强的，大约选择性是目前最强的，大约是比索洛尔的是比索洛尔的3.5倍。倍。用途：降血压：降低周围阻抗，增加心搏量，保持心储用途：降血压：降低周围阻抗，增加心搏量，保持心储 备；不抑制心功能；降压谷备；不抑制心功能；降压谷-峰比峰比90%;常用量常用量:5mg，qd,连用连用3年仍能维持降压疗效，不会有年仍能维持降压疗效，不会有 药物耐受性。药物耐受性。23/37奈比洛尔（奈比洛尔（nebivolol）治疗高血压）治疗高血压233 例高血压患者（例高血压患者（Adv Ther.2010，27:655-64）达标率达标率奈比洛尔奈比洛尔5 mg/天，天，1月月70%1月
19、后血压未达标，加双氢克尿噻月后血压未达标，加双氢克尿噻 12.5 mg，1月月94%再再1月后血压仍未达标，加双克月后血压仍未达标，加双克25 mg；每月随访一次，；每月随访一次，X5月月仅仅nebivolol组糖代谢改善：组糖代谢改善：1月月,胰岛素抵抗胰岛素抵抗 HOMA-IR 减减轻轻26%，6 月血糖稳定在低水平月血糖稳定在低水平;双克所致胰岛素抵抗改善。双克所致胰岛素抵抗改善。24/37 合并糖尿病时需要合并糖尿病时需要betabeta阻滞剂阻滞剂 选对代谢影响小的选对代谢影响小的 奈比洛尔（奈比洛尔（5mg qd5mg qd），），或卡维地洛或卡维地洛12.5mg-25mg bid
20、12.5mg-25mg bid，或比索洛尔或比索洛尔5-20mg qd5-20mg qd（20mg20mg以内以内-2-2 阻滞作用阻滞作用 甚微）。甚微）。25/37肾素肾素-血管紧张血管紧张素素-醛固酮系统醛固酮系统:确立及潜在的确立及潜在的8 8个治疗靶点个治疗靶点 缩写缩写:NEP,中性肽链内切酶中性肽链内切酶;NO,氧化氮氧化氮;(P)RR,肾素、肾素原受体肾素、肾素原受体;ROS,活性氧自由基活性氧自由基Nature Reviews Cardiology 7：431(2010)prorenin26/37阿里克伦阿里克伦ACEI（17个）个）AT1R AT1R 阻断阻断阿齐沙坦阿齐沙
21、坦等等9 9个个激动剂激动剂 阻断阻断中性肽中性肽NEP抑制抑制伊普利酮伊普利酮螺内酯螺内酯刺激刺激NOcGMP新的策略六：新药新的策略六：新药 阿里克伦阿里克伦aliskirenaliskiren（阿利吉伦）（阿利吉伦）：75mg-300mg qd阿里克伦结合到肾素阿里克伦结合到肾素S3结合口袋（此口袋是决定肾素活性的结合口袋（此口袋是决定肾素活性的关键部位），阻止血管紧张素原转变为血管紧张素。关键部位），阻止血管紧张素原转变为血管紧张素。肾素以蓝色肾素以蓝色带，肾素抑带，肾素抑制剂与碳原制剂与碳原子结合（绿子结合（绿色）色）。已经证明降已经证明降压有效，需压有效，需要验证是否要验证是否会减
22、少事件。会减少事件。改善肾功。改善肾功。27/37 19岁顽固高血压阿尔马尔阿尔马尔20mg20mg双克双克12.5mg12.5mg科素亚科素亚100mg100mg多沙唑嗪多沙唑嗪2mg qn2mg qn缓释硝苯地平片缓释硝苯地平片40mg40mg+阿利克仑阿利克仑600mg qd600mg qd27/37 ARB ARB类（类（9 9个）个）目前，临床使用的主要沙坦类药物是：目前，临床使用的主要沙坦类药物是：氯沙坦氯沙坦 100mg（科素亚，海捷亚）（科素亚，海捷亚）缬沙坦缬沙坦 80mg(代文，代文，Valsartan，Diovan）厄贝沙坦厄贝沙坦150mg（安博诺、安博维）（安博诺、安
23、博维）坎地沙坦坎地沙坦4-8mg 替米沙坦替米沙坦80mg（美卡素）（美卡素）依普沙坦依普沙坦600mg（Eprosartan）奥美沙坦（奥坦）奥美沙坦（奥坦）10-40mg 他索沙坦（他索沙坦（Tasosartan)能特异性地与能特异性地与AT1结合，亲和力是氯结合，亲和力是氯沙坦的沙坦的3倍倍,降降 压作用是氯沙坦的压作用是氯沙坦的10倍。口服倍。口服50 200毫克毫克/日日,降压效果可降压效果可维持维持24小时。小时。阿齐沙坦阿齐沙坦40-80mg国内已批准的沙坦类药国内已批准的沙坦类药248个，替米沙坦达到个，替米沙坦达到121个；缬沙坦为个；缬沙坦为 36个；最少的是奥美沙坦酯（个
24、；最少的是奥美沙坦酯（5个）。个）。28/37阿齐沙坦阿齐沙坦（Azilsartan）：）：80mg qd（武田公司）（武田公司）前体药，阿齐沙坦酯前体药，阿齐沙坦酯（azilsartan medoxomil、INN、代码代码 TAK-491），），2010年年4月月28日，日本武田制药日，日本武田制药公司（公司（Takeda）所研发的该药物完成了三期临床试验，）所研发的该药物完成了三期临床试验，正在美国食品药品监督管理局审批中，预计正在美国食品药品监督管理局审批中，预计2012年可年可拿到上市批文。拿到上市批文。新的新的ARBARB类仍然不断问世类仍然不断问世29/37 内皮素受体内皮素受体
25、A A拮抗剂拮抗剂:达卢生坦达卢生坦 Lancet，2009，374,（9699）,1423-1431 难治性高血压：随机双盲难治性高血压：随机双盲,北美、南美欧洲，新西兰，澳大利亚北美、南美欧洲，新西兰，澳大利亚117 个中心，个中心，入选入选 379 难治性高血压（治疗难治性高血压（治疗14周血压不达标），周血压不达标），对照剂对照剂(n=132)，达卢生坦达卢生坦50 mg(n=81),100 mg(n=81),or 300 mg(n=85)每日一次。每日一次。主要终点事件：主要终点事件：坐位收缩压、舒张压坐位收缩压、舒张压 平均临床收缩压、舒张压平均临床收缩压、舒张压 下降下降 对照剂
26、：对照剂：9/5 mm Hg(SD 14/8),达卢生坦达卢生坦 50 mg 17/10 mm Hg(15/9),100 mg 18/10 mm Hg(16/9)300 mg 18/11 mm Hg(18/10)(p00001 for all effects).达卢生坦能进一步降低顽固性高血压的血压。达卢生坦能进一步降低顽固性高血压的血压。31/37潜在降压靶点：潜在降压靶点：ACE2ACE2通路：潜在的降压、抑通路：潜在的降压、抑制重塑的通路。制重塑的通路。8肽肽10肽肽脂肪细胞因子脂肪细胞因子32/37 新的策略八，高血压器械治疗新的策略八，高血压器械治疗1，经皮导管肾交感神经消融，经皮导
27、管肾交感神经消融2，颈动脉压力感受器起搏治疗，颈动脉压力感受器起搏治疗3，持续气道正压呼吸，持续气道正压呼吸33/37NTS：孤束核，：孤束核，EPI：肾上腺素；：肾上腺素；开发新方法的基础：如肾交感神经消融开发新方法的基础：如肾交感神经消融,血管紧张素血管紧张素II疫苗，醛固酮合成酶抑制剂疫苗，醛固酮合成酶抑制剂肾肾NE释放增多，肾血管收缩释放增多，肾血管收缩,肾素分泌肾素分泌,排钠减少，排钠减少，导致高血压。导致高血压。肾交感神经消融肾交感神经消融34/37颈动脉窦颈动脉窦压力感受器压力感受器起搏治疗起搏治疗1950年代，人们开始用颈动脉窦起搏治疗心绞痛与高血压年代，人们开始用颈动脉窦起搏
28、治疗心绞痛与高血压 Epstein 等Circulation 1969,40:269；Richter 等:Pflugers Arch 1970,317:110。导线问题，导线问题，阻滞剂口服方便，放弃。阻滞剂口服方便，放弃。50年后重新拾起这项技术，得益于年后重新拾起这项技术，得益于Rheos System 的技术改进，导线的技术改进，导线埋藏不再是问题。埋藏不再是问题。颈动脉压力感受器起搏治疗颈动脉压力感受器起搏治疗体内可程控的脉冲发生器，两侧颈动脉窦血管周围导线体内可程控的脉冲发生器，两侧颈动脉窦血管周围导线(CSLs)。在麻醉下，颈。在麻醉下，颈部切口，把电极置于两侧颈动脉分叉处；挪动电
29、极，手术室程控，直到找到刺激部切口，把电极置于两侧颈动脉分叉处；挪动电极，手术室程控，直到找到刺激降压反应最好的部位，固定电极。降压反应最好的部位，固定电极。刺激两侧颈动脉神经的电极线脉冲发生器35/37.新的策略九，持续气道正压呼吸（新的策略九，持续气道正压呼吸（CPAPCPAP）-治疗难治性高血压治疗难治性高血压 J Hypertens.2010，28:2161-8呼吸暂停定义，入选标准（呼吸暂停定义，入选标准（OSA:AHI 15次次/小时小时)24小时监测：高血压小时监测：高血压 125/80 mmHg降压幅度有限。降压幅度有限。64例例 动态血压监测动态血压监测-证明的难治性高血压证
30、明的难治性高血压 CPAP 常规治疗常规治疗 P (n=20)(n=21)24-h DBP -4.9 6.4 0.1 7.3,=0.027（mmHg）CPAP CI P白天白天DBP -6.12 -1.45 -10.82 =0.004,24-h DBP -6.98 CI-1.86 -12.1 =0.00924-h SBP -9.71 CI-0.20 -19.22 =0.04636/37新的策略十，正在尝试降压疫苗新的策略十，正在尝试降压疫苗1951年，年，Goldblatt首先提出抗首先提出抗-RAAS 疫苗的概念疫苗的概念 （Trans.Assoc.Am.Physicians 1951,64
31、：122125)，早期疫苗存在严重副反应，如严重自身免疫性肾病早期疫苗存在严重副反应，如严重自身免疫性肾病 （Michel,J.B.Clin.Sci.(Lond.)2004，107：145147）到到 2000年代，这一概念又复兴，抗血管紧张素免疫疫苗，有年代，这一概念又复兴，抗血管紧张素免疫疫苗，有2个已个已 经进入临床试验经进入临床试验（Brown等：PMD3117，Clin.Sci.(Lond.)2004，107：167；Ambhl等：J.Hypertens.2007,25：63;Tissot等：Lancet 2008，371：821）；抗血管紧张素抗血管紧张素-I 疫苗疫苗-PMD31
32、17,能够阻断能够阻断RAAS，但是没有，但是没有 降压作用降压作用(J.Hypertens.2007,25：63);CYT006(由抗血管紧张素由抗血管紧张素II抗原肽组成，偶联到病毒样颗粒，给予抗原肽组成，偶联到病毒样颗粒，给予 SHR，能降低血压，能降低血压21 mmHg，I期临床试验证明耐受良好期临床试验证明耐受良好(J.Hypertens 2007,25：63),IIa期临床显示能够降压期临床显示能够降压(9/4 mmHg)，但，但 幅度较小幅度较小（Lancet 2008,371：821）56/5824小时血压监测：非勺型高血压（夜间血压高，难治小时血压监测：非勺型高血压（夜间血压高，难治性较多），睡前服雷米普利性较多），睡前服雷米普利ramipril 比早上服降压疗比早上服降压疗效更好效更好（Hypertension 54(2009),pp.4046）血管紧张素血管紧张素II受体拮抗剂，同样。受体拮抗剂，同样。新的策略十一，生物时钟疗法新的策略十一，生物时钟疗法 chronotherapy57/58 致谢58/58
