1、基因变异与疾病基因变异的基本概念基因变异的基本概念n基因在传递过程中组成和结构发生改变基因在传递过程中组成和结构发生改变引起生物学形状改变引起生物学形状改变-基因变异基因变异基因变异基因变异(基因突变基因突变)不致病突变不致病突变遗传多态性遗传多态性致病突变致病突变生殖系突变生殖系突变体细胞突变体细胞突变致病突变的致病突变的 机率非常低机率非常低主要发生在结主要发生在结构基因上构基因上n生物学普遍存在的现象生物学普遍存在的现象n遗传性多态性（频率大于遗传性多态性（频率大于1%）n基因座位上存在多个等位基因基因座位上存在多个等位基因n单核苷酸多态性单核苷酸多态性(SNP)n人群中个体差异的基础人
2、群中个体差异的基础n遗传保证了生命的延续，而突变产生了不同遗传保证了生命的延续，而突变产生了不同物种以及物种以及人与人之间的差异人与人之间的差异。n不同组群有各自独特的遗传背景，对不同疾不同组群有各自独特的遗传背景，对不同疾病的病的易感性易感性也可能不一样，只有真正了解了也可能不一样，只有真正了解了基因与疾病的关系，才能根据每个个体的基基因与疾病的关系，才能根据每个个体的基因进行疾病预测和检测，及早做出预防方案因进行疾病预测和检测，及早做出预防方案和进行针对性治疗和进行针对性治疗研究基因变异的研究基因变异的 意义意义n人类遗传病产生的根源人类遗传病产生的根源n结构基因的变异结构基因的变异n生殖
3、突变生殖突变遗传病遗传病n体细胞突变体细胞突变肿瘤等疾病肿瘤等疾病n基因型基因型n 描述突变和突变所在的基因描述突变和突变所在的基因n表型表型n突变的基因型在一定的环境下的表现突变的基因型在一定的环境下的表现n基因变异的种类基因变异的种类nDNA的多态性的多态性-个体、等位基因的差异个体、等位基因的差异单核苷酸多态性单核苷酸多态性(SNP)短串联重复多态性（短串联重复多态性（STR)拷贝数变异拷贝数变异/拷贝数多态性拷贝数多态性(CNV/CNP)8人类基因组中三类常见的人类基因组中三类常见的DNA多态性多态性变异类型变异类型定定 义义人基因组中的频率人基因组中的频率SNP给定人群中基因组的给定
4、位点发现给定人群中基因组的给定位点发现的单个核苷酸变异，人群中出现的的单个核苷酸变异，人群中出现的频率频率1%人基因组中约有人基因组中约有1000万个万个STR可变数目的可变数目的16bp核心单元组成核心单元组成的重复序列，一般总长度的重复序列，一般总长度1%时，称为拷贝数多态性时，称为拷贝数多态性目前尚不清楚，估计目前尚不清楚，估计50kbp的的LCV约占人约占人DNA序列的序列的12%n基因变异的类型：基因变异的类型：-发生在结构基因上致病突变发生在结构基因上致病突变n点突变点突变-单个碱基的改变单个碱基的改变n大片段突变大片段突变-多个碱基的改变多个碱基的改变n短串联重复突变短串联重复突
5、变-短串联重复序列发生改变短串联重复序列发生改变10几种常见的结构基因突变几种常见的结构基因突变突变类型突变类型定定 义义生物学效应生物学效应点点突突变变同义同义突变突变突变发生在三联密码突变发生在三联密码子的子的第三位碱基第三位碱基仍编码仍编码相同的氨基酸相同的氨基酸，不影响蛋白，不影响蛋白质结构，可不产生表型变化质结构，可不产生表型变化错义错义突变突变突变通常涉及三联密突变通常涉及三联密码子的码子的头二位碱基中头二位碱基中的一个的一个氨基酸发生改变氨基酸发生改变，当影响蛋白活性，当影响蛋白活性中心时，影响其功能；有时不影响中心时，影响其功能；有时不影响蛋白质的活性，无明显表型改变蛋白质的活
6、性，无明显表型改变无义无义突变突变突变使编码氨基酸的突变使编码氨基酸的密码于变成三个人类密码于变成三个人类基因基因终止密码子终止密码子之一之一多肽链多肽链合成提前终止合成提前终止，通常产生无，通常产生无活性的多肽链活性的多肽链11几种常见的结构基因突变几种常见的结构基因突变突变类型突变类型定定 义义生物学效应生物学效应点点突突变变剪接剪接突变突变位于内含子与外显子内或交位于内含子与外显子内或交界处界处影响影响RNA剪接剪接的突变的突变使剪接效率降低或产生异常剪使剪接效率降低或产生异常剪接子，接子，抑制正常基因的表达抑制正常基因的表达启动子启动子突变突变位于位于启动子区启动子区影响基因转录影响基
7、因转录的突变的突变使使受累基因转录抑制或增强受累基因转录抑制或增强移码移码突变突变在在DNA分子中插入、缺失少分子中插入、缺失少数几个数几个非三的整倍数非三的整倍数的碱基的碱基突变位点以下的所有氨基酸序突变位点以下的所有氨基酸序列发生改变列发生改变，由于其下游出现，由于其下游出现新终止密码使产生缩短或延长新终止密码使产生缩短或延长的多肽链，蛋白质失活或功能的多肽链，蛋白质失活或功能异常异常12突变类型突变类型定定 义义生物学效应生物学效应大大片片段段突突变变缺失缺失在特定位点在特定位点减少减少了一段数十了一段数十到数千个碱基对的到数千个碱基对的DNA片段片段结构基因序列丢失使基因产结构基因序列
8、丢失使基因产物缺如；重排造成编码产物物缺如；重排造成编码产物异常或影响基因表达异常或影响基因表达插入插入在特定位点在特定位点增加增加了一段数十了一段数十到数千个碱基对的到数千个碱基对的DNA片段片段使插入点序列重排导致受累使插入点序列重排导致受累基因表达失活或激活基因表达失活或激活重排重排特定位点的特定位点的DNA片段的片段的排列排列顺序改变顺序改变，如倒位、重复等，如倒位、重复等通常可使基因表达产物剂量通常可使基因表达产物剂量增加或影响基因表达，导致增加或影响基因表达，导致细胞功能的紊乱细胞功能的紊乱STR突突变变三联体三联体重复重复扩增扩增DNA中的中的三核苷酸重复序列三核苷酸重复序列的拷
9、贝数的拷贝数异常扩增异常扩增扩增序列一般发生在结构基扩增序列一般发生在结构基因区，通过影响基因的表达因区，通过影响基因的表达导致导致受累受累基因功能异常基因功能异常几种常见的结构基因突变几种常见的结构基因突变n基因变异的可遗传性基因变异的可遗传性基因变异的生物学效应基因变异的生物学效应n失去性突变失去性突变-变异使基因功能减弱变异使基因功能减弱n单倍型不足单倍型不足-等位基因中的等位基因中的 一个缺失或突变一个缺失或突变n反义反义RNA转录转录/基因组修饰基因组修饰-基因不表达基因不表达n转录因子基因变异转录因子基因变异-影响基因的表达影响基因的表达n影响影响mRNA稳定性的变异稳定性的变异n显性负效应显性负效应-突变的基因表达产物对正常表达产物突变的基因表达产物对正常表达产物的干扰的干扰n获得性突变获得性突变-变异使基因功能增强变异使基因功能增强n转录增强作用转录增强作用-对调控序列的对调控序列的 作用异常作用异常n增强子的位置效应增强子的位置效应n剂量效应剂量效应-拷贝数的拷贝数的 增加增加nSNP创造新启动子创造新启动子n获得性获得性RNA堆积堆积
