1、Polygenic inherutance and Polygenic disease12461084020 如某种多基如某种多基因病的群体发因病的群体发病率为病率为0.5%,0.5%,遗传率为遗传率为7070，查表得患，查表得患者一级亲属的者一级亲属的发病率为发病率为6%.6%.只要知道其只要知道其中的任何两项中的任何两项,就可查出第三就可查出第三项数据项数据.下表是从图（下表是从图（遗传度、一级亲属发病率、群体发遗传度、一级亲属发病率、群体发病率关系图病率关系图）中选出的几组常用的数据编制成的。）中选出的几组常用的数据编制成的。从表中大致可以看出，群体患病率和患者一级亲属从表中大致可以看出
2、，群体患病率和患者一级亲属患病率的差异与遗传度密切相关。患病率的差异与遗传度密切相关。如患儿为如患儿为单侧唇裂单侧唇裂，同胞发病风险为同胞发病风险为2.46%;2.46%;患儿为患儿为单侧唇裂单侧唇裂腭腭裂裂，同胞发病风险为，同胞发病风险为4.0%;4.0%;患儿为患儿为双侧唇裂双侧唇裂腭裂腭裂，同胞发病风，同胞发病风险为险为5.6%5.6%。患儿的病。患儿的病情越严重，表明双亲情越严重，表明双亲带有更多的致病基因。带有更多的致病基因。如人群中男性先天性如人群中男性先天性幽门狭窄的患病率高于女幽门狭窄的患病率高于女性，男性患病率为性，男性患病率为0.5%0.5%，女性为女性为0.1%0.1%，
3、男性的患病，男性的患病率比女性高率比女性高5 5倍，即倍，即男性发男性发病阈值低于女性病阈值低于女性。男性患。男性患者的儿子患病率是者的儿子患病率是5.5%5.5%，女儿为女儿为2.4%2.4%。如为女性患。如为女性患者，其儿子的患病率达到者，其儿子的患病率达到19.4%19.4%，女儿为，女儿为7.3%7.3%。表。表明明女性患者比男性患者带女性患者比男性患者带有更多的致病基因有更多的致病基因。6p21.36p21.3，11p15.511p15.5，15q2615q26，11q1311q13，6q256q25，18q2118q21，2q312q31，6q25-q276q25-q2710p11
4、-q1110p11-q11，14q24.3-q3114q24.3-q31，2q332q33，2q342q34，6q216q21，14q24.3-q3114q24.3-q31，5q31.1-q33.15q31.1-q33.1。尖头并指综合征尖头并指综合征 其他常见的多基因病及畸形还有神经管畸形、其他常见的多基因病及畸形还有神经管畸形、高血压、痤疮、小儿肥胖、银屑病等高血压、痤疮、小儿肥胖、银屑病等变员数舒张压-40-60-90-130-mmHg正常个体阈值阈值高血压的易患性和阈值高血压发病机理高血压发病机理 遗传因素遗传因素+环境因素环境因素 皮层机能紊乱皮层机能紊乱交感神经交感神经 ACTHA
5、CTH、肾上腺、肾上腺皮质素（去氧皮皮质素（去氧皮质酮、醛固酮）质酮、醛固酮）儿茶酚胺儿茶酚胺高血压高血压 多基因遗传病。患者体内有一种激素样物质可抑制细胞膜的多基因遗传病。患者体内有一种激素样物质可抑制细胞膜的NaNa+-K-K+-ATP-ATP酶的活性，导致胞内酶的活性，导致胞内NaNa+，CaCa2+2+的浓度升高，细小的浓度升高，细小动脉壁平滑肌收缩增强，肾上腺素能受体密度增加，血管反动脉壁平滑肌收缩增强，肾上腺素能受体密度增加，血管反应性增强，促使血压增高。另外还有代谢酶基因缺陷应性增强，促使血压增高。另外还有代谢酶基因缺陷.外界、内在不良刺激外界、内在不良刺激(包括遗传易感包括遗传
6、易感)大脑皮层功能紊乱大脑皮层功能紊乱 ATCHATCH 血管舒缩中枢形成固定收缩兴奋灶血管舒缩中枢形成固定收缩兴奋灶 肾上腺皮质分泌肾上腺皮质分泌 （盐素（盐素保钠排钾）保钠排钾）交感、肾上腺髓质系统兴奋交感、肾上腺髓质系统兴奋 儿茶酚胺分泌增高儿茶酚胺分泌增高 全身细小动脉痉挛、硬化全身细小动脉痉挛、硬化 肾缺血肾缺血 血压升高血压升高 血容量血容量 钠水潴留钠水潴留 肾素肾素 血管紧张素血管紧张素II II 醛固酮醛固酮 摄钠过多及遗传钠敏感摄钠过多及遗传钠敏感 人类疾病基因组学的研究，已经进入了人类疾病基因组学的研究，已经进入了多基因疾病这一难点。多基因疾病这一难点。多基因疾病不遵循单
7、基因病孟德尔遗传多基因疾病不遵循单基因病孟德尔遗传的一般规律，难以用一般的家系遗传连锁分的一般规律，难以用一般的家系遗传连锁分析取得突破，需要在人群和遗传标记的选择、析取得突破，需要在人群和遗传标记的选择、数学模型的建立、统计方法的改进等方面进数学模型的建立、统计方法的改进等方面进行艰苦的努力。行艰苦的努力。一、关联分析一、关联分析 关联分析关联分析(association study)association study)是在可能的候选致是在可能的候选致病基因附近选择病基因附近选择遗传标志遗传标志(等位基因片段多态性）等位基因片段多态性）在在患者与正常个体之间进行比较，从而得到某一等位患者与正
8、常个体之间进行比较，从而得到某一等位基因片段与引起疾病基因关联的基因片段与引起疾病基因关联的相对危险度相对危险度(relative relative riskrisk，RR)RR)。RRRR通常取决于比数比通常取决于比数比(odd ratio)odd ratio)。二、连锁分析二、连锁分析 一种复杂的疾病如果存在少数易感主基因，用一种复杂的疾病如果存在少数易感主基因，用基因连锁分析可将主基因定位。先寻找有明显家族基因连锁分析可将主基因定位。先寻找有明显家族史的家庭，这样的家庭可能有易感性的高水平背景。史的家庭，这样的家庭可能有易感性的高水平背景。因此，一个易感主基因的存在与否即足以使易感性因此
9、，一个易感主基因的存在与否即足以使易感性超过阈值而发病。超过阈值而发病。三、三、候选基因法候选基因法 四、以基因组扫描为基础的定位克隆法四、以基因组扫描为基础的定位克隆法思考与练思考与练习习Population Genetics生命科学技术系生命科学技术系细胞工程教研室细胞工程教研室 杨慈清杨慈清 群体遗传学群体遗传学(populationgenetics)(populationgenetics)是研究基因是研究基因突变、选择、迁移和基因频率变动的影响下，群突变、选择、迁移和基因频率变动的影响下，群体遗传结构的变动规律的科学。体遗传结构的变动规律的科学。遗传流行病学遗传流行病学(genetic
10、 epidemiology)(genetic epidemiology)或临床或临床群体遗传学群体遗传学则探讨群体中各种遗传病的发病率、则探讨群体中各种遗传病的发病率、传递方式、基因频率、突变率、遗传异质性以及传递方式、基因频率、突变率、遗传异质性以及群体遗传负荷等。群体遗传负荷等。人类的进化过程实质上是群体中基因频率的人类的进化过程实质上是群体中基因频率的演变过程，所以群体遗传学也是进化论的理论基演变过程，所以群体遗传学也是进化论的理论基础。础。PTCPTC尝味能力尝味能力(4080(4080人人)TT:1180TT:1180人人Tt:2053Tt:2053人人tt tt:847:847人人
11、TTTT的频率的频率:D D1180/40801180/40800.28920.2892TtTt的频率的频率:H H2053/40802053/40800.50320.5032tt tt的频率的频率:R R847/4080847/40800.20760.2076T T的频率的频率:p p0.28920.28920.5032/20.5032/20.54080.5408t t的频率的频率:q q 0.20760.20760.5032/20.5032/20.45920.4592 TT Tt tt 总计总计 实际值实际值(o)1180 2053 847 4080 理论值理论值(e)1193.25 20
12、26.42 860.33 4080(oe)2/e 0.1471 0.3486 0.2065 0.7022 R Rq q2 21/200001/20000qq1/200001/200001/21/2=0.007=0.007p=1-q=1-0.007=0.993p=1-q=1-0.007=0.993H=2pq=2H=2pq=20.0070.0070.9930.993=0.0141/70=0.0141/70即即a a的频率为的频率为0.0070.007，携带者为，携带者为1/701/70H H2pq2pq1/20001/2000q=1-pq=1-p1pp1/2H=1/21/2H=1/2(1/2000
13、)(1/2000)=1/4000=0.00025=1/4000=0.00025即即A A的频率为的频率为0.000250.00025男男X Xb bY Y频率为频率为q q0.070.07X XB BY Y频率为频率为p=1-qp=1-q0.930.93女女X XB BX XB Bp p2 2=0.93=0.932 20.86490.8649X Xb bX Xb b=q=q2 2=0.07=0.072 20.00490.0049X XB BX Xb b2pq2pq2 20.070.070.930.930.130.132pq2pqr r 2 2q q2 22qr2qrp p2 22pr2pr基因
14、型频率基因型频率I IA AI IB Bii iiI IB BI IB B I IB Bi iI IA AI IA A I IA Ai i基因型基因型ABAB型型(AB)(AB)OO型型(O)(O)B B型型(B)(B)A A型型(A)(A)血血 型型一对等位基因一对等位基因 A A 和和 a a，基因基因 A A 的频率为的频率为 p p ，突变为，突变为 a a 的突变率为的突变率为 u u 基因基因 a a 的频率为的频率为 q q ，突变为，突变为 A A 的突变率为的突变率为 v v 在一个遗传平衡的群体中，基因突变致在一个遗传平衡的群体中，基因突变致 p p 频频率的变化为率的变化
15、为 q qv v基因突变致基因突变致 q q 频率的变化为频率的变化为 p pu uq qv v p pu upvu v同理：同理：qv (1q)uquu vBack 随机遗传漂变随机遗传漂变(random genetic drift)(random genetic drift)：在一个小的群体中，由于所生育的子女数目在一个小的群体中，由于所生育的子女数目少，导致的等位基因频率产生相当大的随机少，导致的等位基因频率产生相当大的随机波动的现象。波动的现象。孤岛模型孤岛模型:假设有一对等位基因假设有一对等位基因A A和和a a,频率各为频率各为0.50.5AA Aa Aa aaAA AaAaaaB
16、ack0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 1501.00.90.80.70.60.50.40.30.20.1世世 代代 数数25人人基因基因 A 的频率的频率2500人人250人人 由于小群体和偶然事件而造成的基因频率的随机波由于小群体和偶然事件而造成的基因频率的随机波动成为随机遗传漂变动成为随机遗传漂变(random genetic drift)(random genetic drift)。由于自然条件或宗教、民族风俗习惯等因素由于自然条件或宗教、民族风俗习惯等因素所形成的所形成的隔离隔离(isolation)(isolation
17、)，使该群体与其他人群无，使该群体与其他人群无基因交流，可以使纯合子的比例增加，产生类似基因交流，可以使纯合子的比例增加，产生类似于近亲婚配的遗传效应。于近亲婚配的遗传效应。欧洲、西亚欧洲、西亚tt tt：36%36%f f(t t)=60%)=60%汉族汉族tt tt：9%9%f f(t t)=30%)=30%回族回族tt tt：20%20%f f(t t)=45%)=45%1/21/21/21/21/21/21/21/2B1B1B2B2二级亲属的近婚系数二级亲属的近婚系数F F为为(1/2)(1/2)5 54 41/81/8B1B2C1半同胞的近婚系数半同胞的近婚系数F F为为(1/2)(
18、1/2)4 42 21/81/8人工受精与供精问题人工受精与供精问题B1B2SB1B2C1C21/21/21/21/21/21/2表兄妹结婚的近婚系数表兄妹结婚的近婚系数F F为为(1/2)(1/2)6 64 41/161/16A1A1A2A2A3A3A4A4SB1B2C1C21/21/21/21/21/21/2从表兄妹结婚的近婚系数从表兄妹结婚的近婚系数F F为为(1/2)(1/2)8 84 41/641/64D1D21/21/2X1YX2X3X1X1X2X2X3X3S姨表兄妹的近婚系数姨表兄妹的近婚系数F F为为(1/2)(1/2)3 3(1/2)(1/2)5 52 2 3/163/16B
19、1B2C1C211/21SX1YX2X3X1X1X2X2X3X3舅表兄妹的近婚系数舅表兄妹的近婚系数F F 为为0(1/2)42 1/81/8B1B2C1C201SX1YX2X3X1X1X2X2X3X3姑表兄妹的近婚系数姑表兄妹的近婚系数F F为为 0 0B1B2C1C20SX1YX2X3X1X1X2X2X3X3堂表兄妹的近婚系数堂表兄妹的近婚系数F F为为 0 0B1B2C1C200(二二)平均近婚系数平均近婚系数评估近亲婚配对群体的危害时，平均近婚系数评估近亲婚配对群体的危害时，平均近婚系数(average inbreeding(average inbreeding coefficient,coefficient,a a)有重要的意义。有重要的意义。a a MiMiFi FiNNMiMi：某型近亲婚配数：某型近亲婚配数Fi Fi：某型近亲婚配的近婚系数：某型近亲婚配的近婚系数NN：总婚配数：总婚配数 若一个群体的平均近婚系数若一个群体的平均近婚系数(a a)超过超过0.010.01即为即为高值。高值。a a MiMiFi FiNN1000=0.002(三三)遗传负荷遗传负荷一一)突变负荷突变负荷 根据根据思考与练思考与练习习Thanks for your watching and listening!结束
