1、卵巢过度刺激综合征卵巢过度刺激综合征十堰市人民医院生殖医学中心十堰市人民医院生殖医学中心王华王华 主任医师主任医师卵巢过度刺激综合征卵巢过度刺激综合征(OHSS)novarian hyperstimulation syndrome 是发生于辅助生殖技术中超促排卵是发生于辅助生殖技术中超促排卵药物治疗过程中的一种药物治疗过程中的一种医源性并发症医源性并发症，也可发于自然妊娠，严重者危及患者生也可发于自然妊娠，严重者危及患者生命。命。n发病率发病率5%10%n严重严重OHSS发生率约发生率约05%5%OHSS有两种类型有两种类型n1.早期早期OHSS(医源性医源性OHSS)：与应用与应用hCG有关
2、，发生在有关，发生在HCG注射后注射后37 d。n2.晚期晚期OHSS(自发性自发性OHSS)：出现在出现在hCG触发排卵后触发排卵后1217 d，源，源于妊娠分泌的内源性于妊娠分泌的内源性HCG。OHSS发生的高危因素发生的高危因素n1.1.年龄和体重：年龄和体重：年龄小于年龄小于3535岁，身材小，体重轻易发岁，身材小，体重轻易发生。年轻妇女卵巢生。年轻妇女卵巢FSHFSH受体密度高，或受体密度高，或对促性腺激素反应的卵泡数目较多。对促性腺激素反应的卵泡数目较多。n2.2.敏感体质：敏感体质：OHSSOHSS患者卵巢的病理生理与过度炎症患者卵巢的病理生理与过度炎症反应相似，推测免疫敏感性是
3、反应相似，推测免疫敏感性是OHSSOHSS高发高发因素之一。因素之一。OHSS发生的高危因素发生的高危因素n3.不孕病因：不孕病因：曾有曾有OHSSOHSS史者再次发病几率高；史者再次发病几率高；月经稀发尤其月经稀发尤其PCOSPCOS者是者是OHSSOHSS的危险的危险因素之一。因素之一。在同样的促排卵方案下，在同样的促排卵方案下，PCOSPCOS患患者产生卵泡和卵子的数量是正常排者产生卵泡和卵子的数量是正常排卵者卵者3 3倍。倍。OHSS发生的高危因素发生的高危因素n4.卵巢刺激药物的类型卵巢刺激药物的类型(1)HMG或或FSH。(2)(GnRH-a)：应用应用GnRHa降调是降调是OHS
4、S的一的一个危险因素。研究显示经个危险因素。研究显示经GnRHa降调的降调的PCOS患者对促性腺激素的敏感性增加患者对促性腺激素的敏感性增加。(3)(GnRH-an)：OHSS高危因素或高危因素或OHSS史患史患者中，应用者中，应用GnRH a发生发生OHSS的几率低于的几率低于GnRHa。OHSS病理生理病理生理n毛细血管通透性增加：毛细血管通透性增加：大量体液外渗，血管内液体流向第大量体液外渗，血管内液体流向第三间隙，出现三间隙，出现胸腔积液、腹水胸腔积液、腹水，有效循环血量减少出现低血压、少有效循环血量减少出现低血压、少尿、无尿、甚至休克，尿、无尿、甚至休克，OHSS病理生理病理生理n血
5、液浓缩（血液浓缩（HCT增高），高凝状态，增高），高凝状态，血栓形成、血栓形成、DIC，n肝肾功能异常（肝肾功能异常（GPT、GOT），n电解质紊乱（低钠、低氯、低钾），电解质紊乱（低钠、低氯、低钾），n卵巢增大，呈多发性黄素化囊肿，间质卵巢增大，呈多发性黄素化囊肿，间质高度水肿。高度水肿。OHSS发病机制发病机制n发病机制不清发病机制不清 目前认为，目前认为，OHSS是一种是一种血管渗漏血管渗漏综合征综合征(vascular leak syndrome，VLS).卵巢内肾素卵巢内肾素-血管紧张素系统刺激过血管紧张素系统刺激过度。度。.细胞因子的作用。细胞因子的作用。OHSS发病机制发病机制n
6、(一)卵巢源性肾素卵巢源性肾素-血管紧张素系统血管紧张素系统的作用的作用n 卵巢能分泌肾素原、肾素、血卵巢能分泌肾素原、肾素、血管紧张素、血管紧张素转化酶。管紧张素、血管紧张素转化酶。n 这些物质具有周期性变化，受这些物质具有周期性变化，受促性腺激素调控。促性腺激素调控。OHSS发病机制发病机制肾素是一种具有活性的酸性蛋白酶。肾素是一种具有活性的酸性蛋白酶。血管紧张素原血管紧张素原血管紧张素血管紧张素肾素肾素血管紧张素血管紧张素血管紧张素转化酶血管紧张素转化酶n血管紧张素血管紧张素是肾素是肾素-血管紧张血管紧张素系统的最终产物。素系统的最终产物。具有具有收缩血管、增加毛细血管收缩血管、增加毛细
7、血管通透性和新生血管生成的作用。通透性和新生血管生成的作用。OHSS发病机制发病机制n研究报道研究报道:在促性腺激素诱导卵泡发生的基础在促性腺激素诱导卵泡发生的基础上，上，hCGhCG注射注射36h36h后机体血浆肾素水平后机体血浆肾素水平升高，大约升高，大约4-64-6天达到高峰。天达到高峰。血浆肾素水平与卵泡数呈正相关，血浆肾素水平与卵泡数呈正相关，并且不是由单个卵泡分泌过多引起，并且不是由单个卵泡分泌过多引起，而是多个卵泡共同作用所致。而是多个卵泡共同作用所致。IVF-ET过程中过程中n需要超促排卵需要超促排卵n 多个卵泡发育和黄体形成多个卵泡发育和黄体形成 血管活性物质增加血管活性物质
8、增加 毛细血管通透性增加毛细血管通透性增加 OHSSOHSS严重程度与注射严重程度与注射hCGhCG后的后的E2E2水平、水平、排卵前卵泡数呈正相关。排卵前卵泡数呈正相关。OHSS发病机制发病机制(二二)细胞因子的作用细胞因子的作用 卵巢能够产生和分泌细胞因子，卵巢能够产生和分泌细胞因子，并且以自分泌、旁分泌和内分泌的并且以自分泌、旁分泌和内分泌的方式调节卵巢功能，在卵泡生长发方式调节卵巢功能，在卵泡生长发育、排卵和黄体形成过程中发挥作育、排卵和黄体形成过程中发挥作用。此外，还具有调节毛细血管通用。此外，还具有调节毛细血管通透性的功能。透性的功能。OHSS发病机制n 由于由于OHSS发病的中心
9、环节是发病的中心环节是毛细血管通透性增加，所以细胞因毛细血管通透性增加，所以细胞因子在子在OHSS发病过程中可能发挥一发病过程中可能发挥一定作用。血管内皮生长因子定作用。血管内皮生长因子(VEGF)及炎性细胞因子如及炎性细胞因子如IL-1、IL-2、TNF-a等在等在OHSS的发病中发挥重要的发病中发挥重要作用。作用。n1.血管内皮生长因子血管内皮生长因子(VEGF):VEGF是存在于血液中的一种可与是存在于血液中的一种可与肝素结合的糖蛋白，能够特异地与上皮肝素结合的糖蛋白，能够特异地与上皮细胞的受体结合，从而发挥生物学作用。细胞的受体结合，从而发挥生物学作用。VEGF是血管形成因子和血管渗透
10、因是血管形成因子和血管渗透因子，有促进血管内皮细胞分裂增生及增子，有促进血管内皮细胞分裂增生及增加内皮细胞通透性的作用。加内皮细胞通透性的作用。多数学者认为：多数学者认为：血清血清VEGF水平可预测水平可预测OHSS的发生，的发生，VEGF是导致是导致OHSS血管通透性增加血管通透性增加的主要因素。的主要因素。有研究证实，有研究证实，注射注射hCG后发生后发生OHSS的患者血清的患者血清VEGF升高比未发生升高比未发生OHSS者显著者显著，而，而在在hCG前则无差别前则无差别。提示提示hCG诱导诱导VEGF合成合成，增强其，增强其活性，血活性，血VEGF水平升高导致血管内皮水平升高导致血管内皮
11、细胞增生，毛细血管细胞增生，毛细血管通透性升高通透性升高，从而，从而发生发生OHSS。2.白介素白介素(IL)及肿瘤坏死因子及肿瘤坏死因子(TNF):白介素是一类调节细胞间相互作白介素是一类调节细胞间相互作用、参与免疫调节、造血及炎症的用、参与免疫调节、造血及炎症的细胞因子。细胞因子。研究显示：研究显示：取卵时卵泡液中取卵时卵泡液中IL-6 浓度高者易浓度高者易发生中、重度发生中、重度OHSS。OHSS患者腹腔积液中患者腹腔积液中IL-6水平水平显高于行相同治疗的不孕患者。显高于行相同治疗的不孕患者。IL-6与与OHSS发病的关系发病的关系的机制的机制尚需进一步研究。尚需进一步研究。n IL-
12、2 是一种由激活是一种由激活T细胞产生的细胞因细胞产生的细胞因子子，可刺激单核细胞分泌细胞因子可刺激单核细胞分泌细胞因子，激活内皮细胞激活内皮细胞，引起血管通透性增加引起血管通透性增加，导致导致OHSS。近期研究表明近期研究表明，OHSS患者卵泡液患者卵泡液中中IL-2浓度与未发生浓度与未发生OHSS者相比明者相比明显增高显增高，说明卵泡液中说明卵泡液中IL-2的浓度和的浓度和OHSS的发生有关系的发生有关系。n TNF-关于关于TNF-和和OHSS的关系，目前的关系，目前尚有争议，有人发现尚有争议，有人发现OHSS患者腹腔患者腹腔积液中积液中TNF-显著增高，提示显著增高，提示TNF-与与O
13、HSS患者血管的高通透性有关。患者血管的高通透性有关。OHSSOHSS的临床表现的临床表现n腹胀、腹痛、恶心、呕吐腹胀、腹痛、恶心、呕吐、食欲不振、食欲不振n出现腹水、胸腔积液出现腹水、胸腔积液n体重增加体重增加 n血液浓缩、血栓形成血液浓缩、血栓形成n电解质紊乱电解质紊乱n少尿、无尿少尿、无尿n卵巢囊性增大卵巢囊性增大n严重者可导致肝肾功能衰竭、严重者可导致肝肾功能衰竭、DIC DIC。OHSS的分类和治疗的分类和治疗n根据根据OHSSOHSS患者发病程度分为患者发病程度分为n轻、中、重三类。轻、中、重三类。n轻度：发生率：轻度：发生率：8-23%8-23%腹胀、恶心、呕吐腹胀、恶心、呕吐、
14、食欲不振，、食欲不振，卵巢直径卵巢直径5cm10cm 10cm n重度治疗：重度治疗：住院住院 n绝对卧床，免盆检，监测血压、脉搏、绝对卧床，免盆检，监测血压、脉搏、呼吸、腹水、胸水，每日测量腹围，呼吸、腹水、胸水，每日测量腹围，血球压积，血液生化，肝功，出凝血血球压积，血液生化，肝功，出凝血指标。指标。n扩容扩容:输入白蛋白，纠正电解质失衡。输入白蛋白，纠正电解质失衡。高凝、氮质血症，穿刺卵泡液或穿刺高凝、氮质血症，穿刺卵泡液或穿刺抽胸水及腹水。抽胸水及腹水。OHSS的补液治疗的补液治疗n初期应注意晶体和胶体结合，在补初期应注意晶体和胶体结合，在补充晶体的基础上补充胶体以提高胶充晶体的基础上
15、补充胶体以提高胶体渗透压，防止血液浓缩。根据红体渗透压，防止血液浓缩。根据红细胞压积适时应用利尿剂，进入细胞压积适时应用利尿剂，进入OHSS恢复期需控制液体入量。恢复期需控制液体入量。OHSS的补液治疗n.补充晶体补充晶体n生理盐水生理盐水应用较多。先补充生理盐应用较多。先补充生理盐水水1L1L，滴注时间，滴注时间1h1h。不主张给含钾的。不主张给含钾的林格液。当红细胞压积恢复正常，尿量林格液。当红细胞压积恢复正常，尿量增加静滴增加静滴5%5%葡萄糖生理盐水葡萄糖生理盐水维持，每维持，每4h4h监测监测1 1次出入量。注意监测红细胞压积次出入量。注意监测红细胞压积以明确低血容量是否纠正。以明确
16、低血容量是否纠正。OHSS的补液治疗n.补充胶体补充胶体 补充胶体提高血管内胶体渗透压可补充胶体提高血管内胶体渗透压可使组织间隙的液体返回血管内。使组织间隙的液体返回血管内。在补充晶体的基础上补充胶体，在静在补充晶体的基础上补充胶体，在静脉滴注生理盐水脉滴注生理盐水1000mL 1h后，若尿后，若尿量增加不明显，红细胞压积未恢复正常，量增加不明显，红细胞压积未恢复正常，应停用晶体液，换以胶体静滴。应停用晶体液，换以胶体静滴。n常用：常用：白蛋白、甘露醇、低分子右旋糖酐、白蛋白、甘露醇、低分子右旋糖酐、新鲜冷冻血浆、贺斯、血代等。新鲜冷冻血浆、贺斯、血代等。OHSS的补液治疗的补液治疗n白蛋白：
17、白蛋白：25%的白蛋白的白蛋白200mL，滴速，滴速50mL/h，根据红细胞压积恢复情况，根据红细胞压积恢复情况，每间隔每间隔4h重复静滴，重复静滴，24h可用到可用到50g，直至红细胞压积恢复至直至红细胞压积恢复至36%38%。静滴白蛋白时注意缓慢，以防滴入过快静滴白蛋白时注意缓慢，以防滴入过快致血液浓缩迅速逆转为血液稀释，在肾致血液浓缩迅速逆转为血液稀释，在肾滤过功能恢复以前游离的水又返回组织滤过功能恢复以前游离的水又返回组织间隙。间隙。OHSS的补液治疗n贺斯贺斯(HAES)：贺斯贺斯500mL/d静点的静点的扩容作用优于白蛋白，明显增加尿量。扩容作用优于白蛋白，明显增加尿量。nHEAS
18、是非生物源性液体，可防止一些是非生物源性液体，可防止一些病毒的传播，分子质量远远大于白蛋病毒的传播，分子质量远远大于白蛋白的白的69ku，约为，约为2001000ku。OHSS的补液治疗的补液治疗n低分子右旋糖酐：低分子右旋糖酐：n500 1000mL低分子右旋糖酐不低分子右旋糖酐不仅能扩容，还能有效疏通微循环，仅能扩容，还能有效疏通微循环，作用优于白蛋白。但需注意低分子作用优于白蛋白。但需注意低分子右旋糖酐能减少血小板的粘附性，右旋糖酐能减少血小板的粘附性，有出血倾向的病人应慎用。有出血倾向的病人应慎用。OHSS预防措施预防措施n1.小心选择超排卵的对象，警惕可小心选择超排卵的对象，警惕可能
19、发生卵巢过激综合征的高危病人能发生卵巢过激综合征的高危病人如如多囊卵巢综合征多囊卵巢综合征病人。病人。n2.对有对有OHSS倾向的病人应采用低剂倾向的病人应采用低剂量的超排卵方案。量的超排卵方案。OHSS预防措施预防措施n3.使用使用FSH，高纯度的，高纯度的FSH或基因或基因重组技术生产的重组技术生产的FSH，以减少超排，以减少超排卵方案中的黄体生成素（卵方案中的黄体生成素（L H）含）含量，从而减少卵巢的刺激。量，从而减少卵巢的刺激。n4.加强超排卵过程的水平与加强超排卵过程的水平与超监测，及时调整超监测，及时调整Gn用量。用量。OHSS预防措施预防措施n.有有LH水平增高及多囊卵巢综合征
20、水平增高及多囊卵巢综合征患者宜使用促性腺素释放激素类似患者宜使用促性腺素释放激素类似物（物（GnRHa）降调节，然后使用）降调节，然后使用Gn超排卵，一旦仍有重超排卵，一旦仍有重OHSS发生发生的可能，应停用的可能，应停用Gn，而继续使用，而继续使用GnRHa，以降低体内的，以降低体内的Gn水平，水平，加速卵泡萎缩。加速卵泡萎缩。OHSS预防措施预防措施n.用用GnRhGnRh-a-a代替代替hCGhCG促排卵可以引促排卵可以引起自然起自然LHLH峰和减少发生重度峰和减少发生重度OHSSOHSS的的危险，但只能用于未用危险，但只能用于未用GnRhGnRh-a-a垂体垂体降调的周期。降调的周期。
21、n.应用外源性孕酮而不用应用外源性孕酮而不用hCGhCG行黄行黄体期支持治疗，可减少重度体期支持治疗，可减少重度OHSSOHSS的的发生率。发生率。OHSS预防措施n.冷冻所有胚胎冷冻所有胚胎n 在下个周期行宫腔移植，同时在在下个周期行宫腔移植，同时在取卵后再重新用促性腺激素释放激取卵后再重新用促性腺激素释放激素激动剂素激动剂(GnRh(GnRh-a)-a)，直到下次月经，直到下次月经来潮，从而进一步减少发生来潮，从而进一步减少发生OHSSOHSS的的危险。危险。OHSS预防措施n.注射白蛋白注射白蛋白取卵日注射白蛋白，取卵日注射白蛋白，50g/50g/次，次，以以500ml500ml晶体液稀释。晶体液稀释。n.必要时终止妊娠。必要时终止妊娠。
