1、p.01痤疮发病机制新认识痤疮发病机制新认识S-FD-20170110-01整理课件2痤疮发病机制新认识中国痤疮治疗指南的推荐夫西地酸在痤疮中应用的方案整理课件3痤疮流行病学痤疮流行病学17 to 25 岁的东北人群(5696 undergraduates)，患病率为51.3%a广东汕头2015初中生的调查，痤疮患病率为55.0%b痤疮患者的一级亲属也患有痤疮的几率为78%aa.Wei B.JEADV 2010,24,953957b.蔡銮端.中国现代医生,2011,49(27),6-7c.Bhate K.BJD,2013,168:474-485 中度炎症性痤疮，带有疤痕c大概有20%以上的青少
2、年因痤疮在脸上有疤痤疮严重影响了人们的容貌和身心健康，特别是青少年，并带来心理的负面影响，近年来引起了皮肤科医师高度的重视目前没有理想的治疗药物整理课件4痤疮发病机制痤疮发病机制痤疮丙酸杆菌参与痤疮发病的多个环节痤疮丙酸杆菌参与痤疮发病的多个环节毛囊皮脂单位中微生物的作用毛囊皮脂单位中微生物的作用毛囊漏斗部角化过度毛囊漏斗部角化过度炎症及宿主的免疫反应炎症及宿主的免疫反应 皮脂腺功能亢进皮脂腺功能亢进产生酯酶并分解皮脂，致使皮脂成分改变，间接导致毛囊口角化过度皮脂为痤疮丙酸杆菌提供良好的营养，使P.acne不断繁殖产生蛋白酶，透明质酸酶和一些趋化因子，诱导产生抗体和补体，促成粉刺形成，继而引发
3、炎性丘疹刺激KC细胞产生IL-8,TNF-,IL-1 等促炎症因子朱莲花，金哲虎.痤疮丙酸杆菌在痤疮发病中的作用.中国美容医学,2006,15(4):476-477.整理课件p.05痤疮皮损发展进程痤疮皮损发展进程JEADV 2015,29(Suppl.4),311炎症在痤疮的极早期就存在，并且贯穿痤疮皮损的整个阶段；炎性皮损既可以起于痤疮皮损也可以起于表面正常的皮肤；亚临床的炎症是痤疮的发病的原初事件；一些炎性皮损可能来自于临床上非炎症的损害；没有活力的痤疮丙酸杆菌的缓慢降解成为诱导长期炎症的促炎刺激因素，从而能引起痤疮相关的炎症后色沉和红斑，以及疤痕；在痤疮疤痕处发现了炎性细胞浸润.研究揭
4、示，77%的萎缩性疤痕有炎症标志物8周 52%丘疹含有微粉刺，22%丘疹含有开放性粉刺，10%丘疹含有闭合性粉刺开放性粉刺 闭合性粉刺 炎性皮损 疤痕 整理课件6寻常型痤疮的发病过程寻常型痤疮的发病过程Williams HC.Lancet 2012;379:36172正常皮脂腺粉刺炎性痤疮伴继发炎症寻常痤疮的发生都起始于微粉刺，由微粉刺发展为粉刺，随着炎症的继续发展，毛囊壁破裂，毛囊漏斗部内容物释放到周围环境中，进一步加重和扩大了痤疮炎症反应，引起囊肿、结节等皮损。整理课件7痤疮丙酸杆菌痤疮丙酸杆菌(P.acne)G+无芽厌氧菌，不产芽孢；P.acne是毛囊皮脂部位的主要寄生菌，在皮肤的常驻菌
5、群中占20-70%；P.acne的染色体是一个单独的环形染色体，推测编码约2333个基因。编码的很多蛋白具有很高的免疫原性能力。还有很多基因与生物膜的形成有关；P.acne的菌株不同，相应的致炎能力不同，对先天免疫的调节也不同。因此，P.acne菌株在轻、中、重度痤疮皮肤以及非痤疮的皮肤中可能都是不同的。Propionibacterium acnes:an update on its role in the pathogenesis of acne JEADV 2013整理课件8痤疮丙酸杆菌在痤疮中作用的新认识痤疮丙酸杆菌在痤疮中作用的新认识Propionibacterium acnes:an
6、 update on its role in the pathogenesis of acne.JEADV.2013皮脂分泌过多CRH/CRH-R1表达上调IGF/IGF-R表达上调招募炎性细胞招募炎性细胞过度增殖过度增殖侵蚀皮肤侵蚀皮肤ECMECM炎症炎症过度角化过度角化皮脂腺功能亢进皮脂腺功能亢进非正常分化和粘附IL-1/转谷氨酰胺酶/整联蛋白/丝聚蛋白表达上调痤疮疤痕痤疮疤痕整理课件9P.acne直接参与了毛囊皮脂腺的分泌直接参与了毛囊皮脂腺的分泌体内实验：三周大的雄性金色仓鼠耳廓用acne-CM和vehicle分别处理4周后，用Oil Red O染色后进行半定量分析。a,vehicle
7、 solution(control);b,acne-CM(痤疮丙酸杆菌培养基)Oil Red O staining-positive cellsJournal of Investigative Dermatology(2009)129,21132119皮脂腺功能亢进皮脂腺功能亢进整理课件10Figure 6：流式细胞仪检测TLR-2(a)和TLR-4(b)的浓度从健康的捐赠者获得的正常的KC与P.acne提取物孵育并标记C，空白对照；MF，膜碎片；SA&SB，上清液?：有统计学意义的显著差异Jugeau S,et al.Br J Dermatol.2005:153,pp11051113P.ac
8、nes提取物促进提取物促进KC细胞表达细胞表达TLR-2和和TLR-4炎症炎症整理课件11 P.acnes提取物增强角质形成细胞的活力提取物增强角质形成细胞的活力Jugeau S,et al.Br J Dermatol.2005:153,pp11051113P.acnes P.acnes 提取物与角质形成细胞培养提取物与角质形成细胞培养2424小时小时(MF(MF 膜碎片，上清膜碎片，上清SASA和和SB)SB)原液或稀原液或稀释释1 1：2 2，1 1：5 5，1 1：1010和和1 1：100.100.活细胞数量活细胞数量整理课件12P.acnes促进角质形成细胞的表达促进角质形成细胞的表
9、达filaggrinJarrousse V,et al.Arch Derm Res 2007;299:441-7.正正常常皮皮肤肤痤痤疮疮皮皮损损 FM SA SB FM SA SB痤疮丙酸杆菌提取物促进角质形成细胞中痤疮丙酸杆菌提取物促进角质形成细胞中filaggrin(filaggrin(丝聚蛋白丝聚蛋白)的表达的表达FM，SA，SB均为痤疮丙酸杆菌提取物，FM为膜碎片，SA为上清液A，含有细胞质蛋白，SB为上清液B,含有膜蛋白整理课件13P.acneP.acne的各亚型与皮肤疾病的关系的各亚型与皮肤疾病的关系Yang Yu,et al.The Journal of Investigati
10、ve Dermatology.2016 June.DOI:10.1016/j.jid.2016.06.615 p-presence or absence of a large plasmidP.Acne的IA-2 P+、IB-1与IC与痤疮的发生相关，其他亚型是中性的，不致病。整理课件14P.P.a acnecne在在痤疮早期和晚期皮损痤疮早期和晚期皮损中都存在中都存在J Clin Aesthet Dermatol.2013;6(9):2735.炎症介质炎症介质细胞因子防御素肽酶类神经肽类免疫细胞痤疮丙酸杆菌痤疮丙酸杆菌整理课件p.015痤疮的发病机理痤疮的发病机理-最新的假说最新的假说关于痤
11、疮发病机理的最新的假说认为：导管塞的压力增加导致缺氧，可能是亚临床皮损和炎症反应增加的过渡。低氧使得痤疮丙酸杆菌在毛囊漏斗底部生长繁殖，刺激KC细胞产生细胞因子，炎症因子的释放导致导管破裂。进一步地，痤疮丙酸杆菌被释放到真皮层，引发强烈的局部先天免疫炎症反应。中性粒细胞和淋巴细胞被招募到滤泡上皮也参与到毛囊细胞壁破裂中。JEADV 2015,29(Suppl.4),311整理课件16IL-1IL-1是痤疮炎症发展的推动者是痤疮炎症发展的推动者IL-1触发微粉刺中的炎症反应，招募炎症细胞，诱导毛囊过度角化。JEADV 2015,29(Suppl.4),311整理课件17痤疮发病机制的新认识痤疮发
12、病机制的新认识寻常型痤疮不是感染性疾病，而是原发炎寻常型痤疮不是感染性疾病，而是原发炎症性疾病。症性疾病。天然免疫是痤疮炎症的基础天然免疫是痤疮炎症的基础:炎症反应贯穿痤疮的整个病程,“非炎性”皮损的概念应取消，所有的皮损都是有炎症的痤疮丙酸杆菌在痤疮发病机制中的作用在痤疮丙酸杆菌在痤疮发病机制中的作用在不断进展不断进展痤疮丙酸杆菌引起炎症的作用强于引起感染本身痤疮丙酸杆菌引起炎症的作用强于引起感染本身J Drugs Dermatol 2014;13(6):s57-60.项蕾红.临床皮肤科杂志.2015，44(1):66-6918痤疮发病机制新认识中国痤疮治疗指南的推荐夫西地酸在痤疮中应用的方
13、案整理课件19中国痤疮治疗指南中国痤疮治疗指南(2014(2014修订版修订版)指南指南推荐推荐中国痤疮治疗指南专家组.临床皮肤科杂志,2014,44(1):52-57痤疮严重痤疮严重度度轻度（轻度（I I级）级）中度（中度（IIII级）级）中重度（中重度（IIIIII级）级）重度（重度（IVIV级）级）临床表现临床表现粉刺炎性痤疮丘疹、脓疱结节、囊肿一线推荐一线推荐外用维A酸外用维A酸+过氧化苯甲酰/外用抗生素，或过氧化苯甲酰+外用抗生素口服抗生素+外用维A酸+过氧化苯甲酰/外用抗生素单独口服异维A酸或+过氧化苯甲酰/外用抗生素。炎症反应强烈者可先口服抗生素+过氧化苯甲酰/外用抗生素二线推荐
14、二线推荐过氧化苯甲酰、水杨酸、粉刺去除、果酸、中医药口服抗生素+外用维A酸和（或）过氧化苯甲酰/外用抗生素、蓝光、果酸、中医药口服异维A酸、果酸、红（蓝）光、光动力、激光疗法、中医药口服抗生素+外用维A酸和（或）过氧化苯甲酰、光动力疗法、系统用糖皮质激素（聚合性痤疮早期可口服异维A酸联合使用）、中医药不推荐不推荐口服和外用抗生素单一口服或外用抗生素单一系统疗法或局部单一疗法局部单一疗法，口服抗生素单一疗法女性选择女性选择 口服抗雄激素药物口服抗雄激素药物口服抗雄激素药物维持治疗维持治疗单独外用维A酸或+过氧化苯甲酰整理课件p.020中国痤疮治疗指南中国痤疮治疗指南(2014(2014修订版修订
15、版)指南推荐指南推荐中国痤疮治疗指南专家组.临床皮肤科杂志,2014,44(1):52-57整理课件p.021夫西地酸超强渗透能力，夫西地酸超强渗透能力，有效作用于毛囊皮脂腺有效作用于毛囊皮脂腺毛囊皮脂腺内浓度达到145倍MIC90 *夫西地酸对夫西地酸对P.acneP.acne的的MICMIC9090值为值为1mg/l1mg/l在皮肤病理条件下，夫西地酸易透入深层皮肤夫西地酸乳膏的皮肤渗透力与糖皮质激素相近增加对夫西地酸乳膏的暴露时间可提高药物的皮肤穿透量夫西地酸乳膏的系统吸收量很小Stttgen G et al.Penetration and permeation into human s
16、kin of fusidic acid in different galenical formulation.Arzneim Forsch 1988;38:7305.10001000分钟作用时间，屏障缺失皮肤分钟作用时间，屏障缺失皮肤整理课件22夫西地酸具有一定的免疫调节作用夫西地酸具有一定的免疫调节作用夫西地酸已经被证明有一定的免疫调节活性。最初是发现夫西地酸可以抑制趋化作用以及淋巴组织对多种丝裂原的反应。之后的活体试验证明夫西地酸可以改善心脏移植动物模型的动物存活情况。在1990年，对于夫西地酸免疫调节活性的研究发现，夫西地酸可以抑制细胞因子的产生，包括IL-1,IL-2,IL-6以及TN
17、F，而且该项试验结果已经在体外试验以及之后的活体动物模型如感染性休克模型、胰岛素依赖性糖感染性休克模型、胰岛素依赖性糖尿病模型尿病模型中得到了进一步的证实。而在相关的临床研究中，一些患者在使用夫西地酸治疗后，其患有的免疫介导的疾病也均有改善。Fusidic acid non-antibacterial activity.Christiansen K.Int J Antimicrob Agents.1999 Aug;12 Suppl 2:S73-8.整理课件p.023离体研究离体研究：夫西地酸抑制IL-1、IL-2和IFN-的释放夫西地酸抑制IL-1释放夫西地酸抑制IL-2、IFN-的释放本研究
18、为一项离体研究，采用LPS/PHA（内毒素/植物凝集素）诱导单核细胞（左图）或淋巴细胞（右图）释放细胞因子，并给予不同浓度夫西地酸，观察夫西地酸对活化细胞释放细胞因子的抑制作用夫西地酸抑制炎症因子释放，调节机体免疫夫西地酸抑制炎症因子释放，调节机体免疫Bendtzen K.Fusidic acid,an immunosuppressive drug with functions similar to cyclosporin A.Cytokine.1990 Nov;2(6):423-9.整理课件p.024在体研究：夫西地酸抑制大鼠在体研究：夫西地酸抑制大鼠TNF-TNF-的释放，缓解足底水肿的释
19、放，缓解足底水肿2 2夫西地酸抑制TNF-释放，抑制作用随夫西地酸浓度升高而增强夫西地酸缓解大鼠足底水肿腹腔注射不同浓度的夫西地酸，1h后，在大鼠腹腔注射内毒素诱导TNF-释放；注射内毒素90min后，测定血液中TNF-浓度，观察夫西地酸对TNF-释放的抑制作用。在腹腔注射25mg/kg夫西地酸1h后，给予大鼠左后脚掌注射100l1%的角叉菜胶，诱导足底水肿，观察不同时间点夫西地酸对足底水肿的抑制作用。Yan-Lian Chen,et al.Anti-tumor necrosis factor properties of non-peptide drugsin actute-phase res
20、ponses.Eur J Pharmacol.1994 Dec 27;271(2-3):319-27-9.夫西地酸抑制炎症因子释放，调节机体免疫夫西地酸抑制炎症因子释放，调节机体免疫整理课件25夫西地酸抑制炎症反应夫西地酸抑制炎症反应仲少敏.中华皮肤科杂志.2014，47(12):864-867整理课件26痤疮发病机制新认识中国痤疮治疗指南的推荐夫西地酸在痤疮中应用的方案整理课件27夫西地酸治疗痤疮策略夫西地酸治疗痤疮策略联合治疗联合治疗与夫西地酸联合的药物与夫西地酸联合的药物/技术技术文章数目文章数目阿达帕林凝胶15过氧化苯甲酰1中医中药(丹参酮、牛黄、一清胶囊、六合丹、裸花紫珠片、黄地养阴
21、颗粒等)25他扎罗汀2物理治疗4果酸2万方数据库搜索到的与夫西地酸联合使用治疗痤疮的文章数量万方数据库搜索到的与夫西地酸联合使用治疗痤疮的文章数量整理课件28夫西地酸联合阿达帕林治疗寻常型痤疮，疗效优于克夫西地酸联合阿达帕林治疗寻常型痤疮，疗效优于克林霉素联合阿达帕林，对三级痤疮更有效，复发率低林霉素联合阿达帕林，对三级痤疮更有效，复发率低中国皮肤性病学杂志 Jul.2012,Vol.26,No.7轻中度寻常型痤疮患者246例，随机分为三组治疗组（n=98),使用2%夫西地酸乳膏联合0.1%阿达帕林凝胶治疗对照组A（n=81),使用1%克林霉素联合0.1%阿达帕林治疗对照组B（n=67),单独
22、使用0.1%阿达帕林，使用8周，在2，4，8周末观察疗效和安全性39.80%85.71%93.88%34.57%76.54%81.48%10.45%26.87%49.25%0.00%10.00%20.00%30.00%40.00%50.00%60.00%70.00%80.00%90.00%100.00%2周4周8周治疗组对照A对照B有效率*与治疗组相比有显著性差异治疗组治疗组 n=98n=98，夫西地酸联合阿达帕林凝胶，夫西地酸联合阿达帕林凝胶对照组对照组A n=81A n=81，克林霉素联合阿达帕林，克林霉素联合阿达帕林对照组对照组B n=67B n=67，单独使用阿达帕林，单独使用阿达帕林
23、(P0.05)100%92%93%100%85%70%75%59%29%0%40%80%120%一级二级三级治疗组对照组A对照组B治疗后第8周不同程度痤疮疮有效率(%)(P0.05)5.10%16.05%56.72%0.00%20.00%40.00%60.00%治疗组对照组A对照组B治疗结束后的复发率(P0.05)(P0.05)整理课件29夫西地酸联合夫西地酸联合BPOBPO凝胶治疗寻常性痤疮效果优于凝胶治疗寻常性痤疮效果优于单用单用BPOBPO凝胶凝胶平均起效时间：联合用药组：1-1.5周 单独用药组：2-2.5周274例寻常型痤疮患者随机分为两组A组（n=137),用夫西地酸乳膏联合过氧化
24、苯甲酰凝胶外用，每日两次B组单独外用过氧化苯甲酰凝胶，每日两次两周为一疗程，不超过8周。每两周观察一次中国麻风皮肤病杂志 2010,26(6)80.29%59.12%0.00%40.00%80.00%120.00%夫西地酸+BPOBPO夫西地酸+BPOBPO临床有效率P0.05整理课件30夫西地酸与口服夫西地酸与口服多西环素和米诺环素多西环素和米诺环素疗效相当疗效相当John Adams,Et Al.Current Therapeutic Research.1991;50(2):268-273AJ Darrah,et al.European Journal Of Clinical Resear
25、ch.1996;8:97-107夫西地酸和口服多西环素疗效类似，均可有效减少面部丘疹和脓疱数量。夫西地酸和口服米诺环素疗效类似，均可有效减少面部丘疹和脓疱数量。本研究为一项随机单盲对照研究，对比2%的夫西地酸乳膏(n=56)与口服多西环素50mg(n=47)治疗轻到中度面部痤疮的疗效。本研究为一项开放标签、多中心、随机平行研究，对比2%的夫西地酸乳膏(n=95)与口服米诺环素50mg(n=93)治疗轻到中度面部痤疮8周的疗效。治疗结束时：末次观测值结转。整理课件31小结小结痤疮发病率高，病因复杂、病程长的炎症性疾病；P.acne参与了痤疮发病的各个环节，是痤疮炎症反应的重要推动者；从亚临床阶段开始，天然免疫介导的炎症反应贯穿痤疮的整个病程；中国痤疮治疗指南推荐夫西地酸为痤疮治疗的重要外用抗生素；夫西地酸联合其他痤疮治疗药物/方法效果显著，证据充分。整理课件32整理课件
