1、直接凝血酶抑制剂诺保思泰临床应用进展课件抗凝血药的种类间接凝血酶和间接Xa因子抑制剂：普通肝素 低分子肝素，磺达肝葵钠直接凝血酶和直接Xa因子抑制剂：水蛭素 比伐卢定 阿加曲班（诺保思泰）利伐沙班 维生素K抑制剂 华法林两类抗凝药物的不同作用位点 XIIXIXIIXIXIXaIXaVIIIaVIIIaCaCa2 2+PFPF3 3X XVa Va XaXaCaCa2 2+PFPF3 3F1+2F1+2VIIa+IIIVIIa+III凝血酶原凝血酶原凝血酶凝血酶纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白内源性凝血途径内源性凝血途径外源性凝血途径外源性凝血途径ATAT(抗凝血酶抗凝血酶)TATTAT(凝
2、血酶凝血酶-抗凝血酶复合体抗凝血酶复合体)两类凝血酶抑制剂作用机制FPAFPAFDP、D-D间接凝血酶抑制剂间接凝血酶抑制剂肝素、低分子肝素肝素、低分子肝素直接凝血酶抑制剂直接凝血酶抑制剂 阿加曲班阿加曲班纤溶酶纤溶酶肝素的局限性 肝素是一种凝血酶间接抗凝剂，优点是起效快，抗凝作用强，所以大、中剂量应用是需要定时实验室严格监测凝血指标。个体敏感差异，抗凝血酶(ATIII)水平和某些干扰凝血指标等的影响,实验室检查有时难以起到指导安全应用肝素的作用 肝素诱发血小板减少综合症（HIT)也有致命危险，大出血和致命性出血者也会见到，有点令人“惊恐”之感，严重影响肝素的临床应用。王嘉桔等 Chinese
3、 Journal of Thrombosis and Hemostasis 2007 13(4)直接凝血酶抑制剂阿加曲班概述诺保思泰（化学名：阿加曲班Argatroban）是由日本三菱化学和神户大学于1978年共同研制合成的直接凝血酶抑制剂,阿加曲班于1990年获得批准应用临床，其适应症有：慢性动脉闭塞症慢性动脉闭塞症 抗凝血酶缺乏时的体外循环抗凝血酶缺乏时的体外循环 脑血栓急性期脑血栓急性期 20002000年被美国年被美国FDAFDA批准用于治疗肝素诱发的血小板减少症及批准用于治疗肝素诱发的血小板减少症及血栓症（血栓症（HIT/HITTSHIT/HITTS）组织因子组织因子凝血酶原凝血酶原
4、凝血酶凝血酶诺保思泰诺保思泰血小板聚集血小板聚集纤维蛋白形成纤维蛋白形成血管收缩血管收缩血纤维蛋白原血纤维蛋白原血纤维蛋白血纤维蛋白 聚合体聚合体稳定血纤维蛋白稳定血纤维蛋白纤维蛋白溶酶纤维蛋白溶酶分解（迅速）分解（迅速）分解（缓慢）分解（缓慢）正反馈增强凝正反馈增强凝血血瀑布瀑布反应反应选择性抗凝血酶的作用机理与凝血酶独特的结合方式电镜下照片分子量：527阿加曲班对凝血酶高度选择性丝氨酸蛋白酶酶活性阻碍浓度Ki(uM)凝血酶（人）凝血酶（牛）胰蛋白酶（牛）Xa因子（牛）血纤维蛋白溶酶（牛）血浆血管舒缓素（牛）0.039 0.019 5.0 210 800 1500Kikumoto,R.,et
5、 al.:Biochemistry,23,85(1984)健康成人(一次用药)长泽洋等：临床药理12.359（1981）血药浓度的变化给给 6 例健康成人分别静脉滴注诺保思泰例健康成人分别静脉滴注诺保思泰 6mg，发现发现APTT迅速延长迅速延长,30分钟后基本分钟后基本达到峰值达到峰值.静脉滴注肝素静脉滴注肝素2000U时时,发现发现APTT延延长缓慢长缓慢,120分钟后亦未达到峰值分钟后亦未达到峰值.与肝素相比与肝素相比,诺保思泰所导致的诺保思泰所导致的APTT延长的个体差异较小。延长的个体差异较小。抗凝血作用迅速静脉滴注肝素2,000U/2小时诺保思泰6mg/2小时22018014010
6、0 800 30 60 120 150 180 240 360 活 化 部 分 凝 血 活 酶 时 间 延 长 率(%)时 间（分钟）平均值标准差 n=6福武胜幸，他：循环器科，29（2）：190-196，1991对APTT的影响抗凝血酶作用具有可逆性给给5例健康成人静脉滴注诺保思泰例健康成人静脉滴注诺保思泰9.0mg/3 小时，重复进行三次后，小时，重复进行三次后，发现发现每次每次 PTT 都在滴注开始迅速升高，都在滴注开始迅速升高，并达到峰值。并达到峰值。滴注结束后则迅速恢复正常。滴注结束后则迅速恢复正常。使用后如并发出血，立即使用后如并发出血，立即停药后可减少出血倾向。停药后可减少出血倾
7、向。诺保思泰9mg/3小时n=5时 间（小时）部 分 促 凝 血 酶 原 激 酶 时 间（秒）100 500.100 2 4 24 26 28 48 50 52 72 阿 加 曲 班 血 浆 中 药 物 原 形 浓 度(/ml)连续给药时对PTT的影响16)长泽 洋，他临床药理12(3):359-375,1991用药量（mg/30分钟）APTT（秒）出血时间（分）9.0mg用药前 用药后55.97.4128.9 13.3（2.31倍）4.2 1.83.5 2.7（0.83倍）4.5mg用药前 用药后56.1 2.9110.1 10.8（1.96倍）3.1 0.63.3 0.8（1.06倍）2.
8、25mg用药前 用药后58.2 4.991.2 7.4 （1.57倍）2.4 0.32.7 0.4（1.13倍）1次给药时凝血时间的延长长泽洋 等：临床药理，12，359（1981）对凝血时间的影响对凝血块内凝血酶的影响N,Christopher et al.:Thrombosis and Haemostasis 72(3):381-386,1994（nM）N,Christopher et al.:Thrombosis and Haemostasis 72(3):381-386,1994对凝血块内凝血酶的影响0.00100.0100.101.00010.000(U/ml)皮肤微循环血流量的增加
9、杉原浩等：医学和药学 31，811（1994）ABI值的改善 赤速道等：医学和药学 30，409（1993）ABI=踝部动脉血压/同侧上臂肱动脉血压用法用量：诺保思泰10mg，每日1次，每次2-3小时静点阿加曲班的作用特点 分子量小 无抗原性 半衰期短 临床易于监控 抗凝作用可逆，使用安全 主要由肝脏代谢主要由肝脏代谢,严重肾衰患者也可使用严重肾衰患者也可使用 抗凝作用起效快。在静点10mg后30分钟活化部分凝血活酶时间(APTT)延长即达到高峰。不仅可以抑制游离凝血酶，同时因为分子量比较小而容易进入血栓，直接灭活与纤维蛋白结合的凝血酶。有较好的量效关系和耐受性。药物相互作用小，不需要调整剂量
10、。诺保思泰的半衰期短,1530分钟,停药后在24小时内APTT即可恢复到用药前的水平。它清除的半衰期3951分钟。但其抑制凝血酶产生的活性作用却能持续较长时间。诺保思泰是在肝脏内代谢，不受肾功能的影响，因而当肾功能不全时不需减量应用。阿加曲班的作用特点王嘉桔等 Chinese Journal of Thrombosis and Hemostasis 2007 13(4)慢性动脉闭塞症的临床疗效慢性动脉闭塞症的临床疗效诺保思泰的临床应用 动脉粥样物质不断扩大 Clin Cardiol 2002;25:3-10.慢性动脉闭塞症（慢性动脉闭塞症（ASOASO）的疾病特点）的疾病特点阿加曲班肝素低分子
11、肝素分子量52712000约5000AT依赖非依赖依赖依赖作用部位IIaIIa、XaXa作用方式可逆不可逆不可逆作用强度强非常强强剂量反应曲线缓慢急剧缓慢半衰期15-30分钟受剂量影响110分钟抗原性+抗凝药物比较继发血栓形成继发血栓形成 外周动脉管腔狭窄 完全阻塞 慢性动脉闭塞症的治疗q 控制危险因素：戒烟、降压、调脂、控制血糖等q 抗血小板q抗凝治疗抗凝治疗q 改善微循环q 降纤治疗q 溶栓治疗q 血运重建：介入和外科治疗q 其它Clin Cardiol 2002;25:3-10.ASO抗凝血酶治疗的适应症慢性动脉闭塞症（慢性动脉闭塞症（ASOASO、TAOTAO）（四肢溃疡、静息痛及冷感
12、（四肢溃疡、静息痛及冷感门诊患者门诊患者门诊随访患者的保守治疗门诊随访患者的保守治疗住院患者住院患者不适合手术患者的保守治疗不适合手术患者的保守治疗进行血运再建术，血管内手术进行血运再建术，血管内手术（PTA等）患者的术后管理等）患者的术后管理选择性凝血酶直接抑制剂选择性凝血酶直接抑制剂诺保思泰诺保思泰 注射剂注射剂成人每次成人每次1 1支（相当于阿加曲班支（相当于阿加曲班10mg10mg）用输液稀释后，每天用输液稀释后，每天2 2次，每次进行次，每次进行2-32-3小时小时静脉滴注静脉滴注应视年龄、症状不同、适当地增减药量应视年龄、症状不同、适当地增减药量总体改善率74.5%（日本）总体改善
13、率（%）n=153人田边达三等：临床医药，2，1635 不同症状的改善率 田边达三等：临床医药，2，1635 症状（病例数）症状（病例数）中国协和医科大学北京协和医院，北京安贞医院 1999总体有效率（中国）有效改善下肢溃疡(中国)北京协和医院、安贞医院1999ASO患者PTA术后的抗凝治疗诺保思泰的临床应用ASO患者PTA术后的抗凝疗法东京大学 第二内科 东丸贵信对 象：闭塞性动脉硬化症患者22例PTA术病变部位Laser angioplasty+balloon angioplasty(BA)laser angioplasty+BA+direct atherctomy(DA)balloon
14、angioplastydirect atherctomy(DA6例3例10例3例髂 总 动 脉 10例股 总 动 脉 4例股 浅 动 脉 6例腘 动 脉 2例方法：诺保思泰10mg 2次/日，术后静点7天ASO患者PTA术后的抗凝疗法结 果：在22个病变处实施PTA，有19个病成功了，随访的17例患者中16例event free,1例有new lesion 再实施PTA22 lesions3 lesions2 lesions1 lesions2 lesions1 lesion1 lesion1 lesion16 lesions17 lesions19 lesionsSuccessEvent f
15、reeNew lesion PTARe-PTAbypassMedicalbypass东京大学 第二内科 东丸贵信对糖尿病性皮肤溃疡合并ASO的肾透析患者的疗效病 例：50岁 女性诊 断 名：闭塞性动脉硬化症，糖尿病性皮肤溃疡合 并 症：糖尿病性肾功能衰竭病 史：右第2趾尖部出现水泡1个月，来院就诊时右第2趾尖部出现坏死性的出血性水泡，同时伴有肿胀，青紫。PGE1 20ug/日点滴，抗生素点滴，抗生素软膏外用。4周后，坏死性出血性水泡有改善，但形成了溃疡，深部肉芽组织生长差，未形成上皮。临床经过：口服及外用药不改变，停用PGE1，为了改善微循环障碍开始静脉滴注 诺保思泰20mg/日。使用2周后先
16、是病变部生成肉芽组织，后又产生了 上皮，趾尖部的皮肤颜色良好，青紫也有改善。使用3周后溃疡仅残留痂皮，基本愈合。使用诺保思泰22日，出院时已完全愈合。不良反应：本药物未出现不良反应对糖尿病性皮肤溃疡合并ASO的肾透析患者的疗效入院时 治疗开始时 治疗2周时 治疗3周时 出院时对DVT的抗凝治疗效果93.3%93.3%73.45%80.53%总有效率50100疼痛肿胀下肢沉重感冲击疗法：阿加曲班20mg静滴Bid*5天 （d1d5）。阿加曲班20mg静滴qd*5天（d6d10)。一般疗法：阿加曲班20mg静滴qd*10天（大于70岁严重的心肺疾病）。同时行凝血功能监测。N:94例病程大于10天以上。用其它治疗方法无效者。凝血功能测定无明显异常者。庄舜玖等 上海华东医院 2007诺保思泰的临床应用安 全 性对慢性动脉比塞症上市后药物监测的5.019例病例统计发现不良反应有177例，占3.5%主要是出凝血障碍1.00%肝胆系统障碍0.7%腹泻、恶心等0.50%等副作用(3.5%)无副作用(96.5%)包装及规格【规格】2ml：10mg【贮藏】室温保存【包装】玻璃安瓿，10支/盒【有效期】3年安全抗凝=成功的保证出血出血抗栓抗栓感谢关注！感谢关注！
