1、科素亚肾脏保护中的优势概概 要要 ARB肾脏保护的作用机制肾脏保护的作用机制 ARB在肾病不同的发展阶段均可进行有效保护在肾病不同的发展阶段均可进行有效保护 ARB降低新发糖尿病的发病率降低新发糖尿病的发病率 科素亚是临床证据最强的科素亚是临床证据最强的ARB阻断阻断RAS对肾脏病进展的影响对肾脏病进展的影响肾小血管硬化肾小血管硬化小管间质损害小管间质损害肾脏缺血肾脏缺血高血压高血压肾脏疾病肾脏疾病PGC蛋白尿蛋白尿RAS肾脏硬化肾脏硬化/GFR水钠潴留水钠潴留 PGC血管紧张素血管紧张素诱导的肾损伤的机制诱导的肾损伤的机制AII压力依赖机制压力依赖机制非压力依赖机制非压力依赖机制肾小球内肾小
2、球内高血压高血压肾小球毛细肾小球毛细血管通透性血管通透性TGF 1 PAI-1醛固酮醛固酮ECM合成合成ECM降解降解ECM积聚积聚巨噬细胞巨噬细胞浸润活化浸润活化蛋白尿蛋白尿内皮、系内皮、系膜细胞剪膜细胞剪切力切力细胞因子细胞因子肾小球直接损伤肾小球直接损伤炎症炎症肾小球和小管、间质纤维化肾小球和小管、间质纤维化循环循环RAS局部局部RAS肾小球毛细血管高压肾小球毛细血管高压肾小球对大分子物质通透性肾小球对大分子物质通透性大量蛋白质被肾小管重吸收大量蛋白质被肾小管重吸收刺激炎症和血管活性基因刺激炎症和血管活性基因(RAS)成纤维细胞增殖成纤维细胞增殖间质炎症反应间质炎症反应合成细胞外基质合成
3、细胞外基质(ECM)肾疤痕化肾疤痕化(硬化硬化)蛋白尿促进肾损害的机理蛋白尿促进肾损害的机理ARB的肾脏保护作用的肾脏保护作用血流动力学作用血流动力学作用 降低系统性血压降低系统性血压 降低肾小球内压降低肾小球内压控制高血压控制高血压减少蛋白尿减少蛋白尿延缓肾脏病进展延缓肾脏病进展非血流非血流动力学作用动力学作用危险因素危险因素糖尿病糖尿病高血压高血压内皮细胞功能不良内皮细胞功能不良微量蛋白尿微量蛋白尿肾病性蛋白尿肾病性蛋白尿显著蛋白尿显著蛋白尿ESRD 死亡死亡MARVAL血管紧张素血管紧张素II在肾脏疾病事件链中的作用在肾脏疾病事件链中的作用及相关的临床研究及相关的临床研究RENAALPR
4、IME-IDNTPRIME-IRMA2HOPEDETAILCALM微量白蛋白尿是唯一的病变逆转窗口微量白蛋白尿是唯一的病变逆转窗口 微量白蛋白尿微量白蛋白尿(MAU)是反应心脏和肾脏小血管是反应心脏和肾脏小血管病变的标志病变的标志 MAU是糖尿病是糖尿病CVD事件事件(死亡率死亡率)增加的标志增加的标志 40%2型糖尿病型糖尿病MAU患者患者510年内发展到临床年内发展到临床蛋白尿蛋白尿 MAU是预测糖尿病、高血压、心血管疾病血管损是预测糖尿病、高血压、心血管疾病血管损伤敏感指标，是唯一的病变逆转窗口（标志）伤敏感指标，是唯一的病变逆转窗口（标志）Weir MR.Am J Hypertens
5、2001,14(5):17S-26S American Diabetes Association.Diabetes Care 2002;25:S85-S89Ann Intern Med.两者降压幅度相似，但科素亚降低蛋白尿更显著DSCr、ESRD、所有原因死亡的复合终点N Engl J Med 2001;345(12):861869.DSCr、ESRD、所有原因死亡的复合终点LIFE：氯沙坦干预高血压患者生存研究Kidney Int.LIFE研究显示，在同等降压条件下，与阿替洛尔相比危险性下降 25%,p0.蛋白尿 无 无 无Bauer et al,1995蛋白尿（UACR）的中位改变Befo
6、re AfterScr上升速度 24%（P=0.自基线的改变(g/min)微量白蛋白尿 无 无 无J Hypertens 2004;22:1805-1811.Brenner BM,et al.Schiller et al,1999dePablos Velasco et al,1998Buter et al,2000Esmatjes et al,2001Lozano et al,2001Ersoy et al,1999Kosicka et al,1999LaCouciere et al,2000Grinstein et al,1999Hortal et al,1998Fauvel et al,1
7、996Erley et al,1995Bauer et al,1995Chan et al,1995尿白蛋白(mg/天）2型糖尿病1型糖尿病肾移植高血压N=29N=12N=9N=10N=40N=194N=103N=15N=18N=422N=14N=8N=40N=1421303757838992100101115153188212154039456050696655941741013482215050100150200250300科素亚有效降低微量白蛋白尿科素亚有效降低微量白蛋白尿在各种肾脏疾病中得到验证在各种肾脏疾病中得到验证Chan JC et al Am J Nephrol 1997;17
8、(1):72-80.Bauer JH et al J Hum Hypertens 1995;9:237-243.Erley CM et al Clin Nephrol 1995;43(Suppl 1):S8-S11.Schiller A et al Nephrol Dial Transplant 1999;14(9):A63.Grinstein et al Am J Kidney Dis 1999;33(4):A28.Lacourcire Y et al Kidney Int 2000;58(2):762-769.Kosicka T et al J Hum Hypertens 1999;13(
9、Suppl 3):S24.Esmatjes E et al Nephrol Dial Transplant 2001;16(Suppl 6):1-4.Buter H et al Diabetic Med 2000;17:550-552.(Letters).de Pablos Velasco PL et al Clin Drug Investi 1998;16(5):361-370.Fauvel JP et al J Cardiovasc Pharmacol 1996;28:259-263.Hortal L et al Transplant Proc 1998;30(5):2127-2128Er
10、soy A et al Nephrol Dial Transplant 1999;14(9):A283.Lozano et al Nephrol Dial Transplant 2001;16(Suppl 6):1-5.在糖尿病肾病患者中科素亚显著降低微量蛋白尿-32-49-98-104-38-120-100-80-60-40-200UAE(mg/24h)Lacourciere et alLozano et alEsmatjes et alButer et alde Pablos-Velasco et al-38Zandbergen et alRuilope LM et al.Clin The
11、r.2003;25:30443064 Zandbergen AAM et al.Ann Intern Med.2003;139:90-96.Agha A et al.Nepal Med Coll J.2007 Jun;9(2):79-83.-54Agha A et al在正常血压的2型糖尿病伴微量蛋白尿的患者中科素亚显著持续降低微量蛋白尿-24.6%-24.6%-34.0%-34.0%-6.8%-6.8%10.3%10.3%-40.0%-40.0%-30.0%-30.0%-20.0%-20.0%-10.0%-10.0%0.0%0.0%10.0%10.0%20.0%20.0%5 5周周*1010
12、周周*自基线的改变自基线的改变 (g/min)(g/min)科素亚科素亚安慰剂安慰剂P0.001P0.001P0.001P0.001n=74n=74n=73n=73*科素亚50mg/天共5周，之后增加至100mg/天，至第10周Zandbergen A,Baggen M,Lamberts S et al.Ann Intern Med.2003;139:90-96.LIFE研究亚组分析研究亚组分析蛋白尿与心血管事件的蛋白尿与心血管事件的关系关系氯沙坦氯沙坦1063100%50-100mg/天天4.7年年阿替洛尔阿替洛尔ARB针对伴有大量蛋白尿的糖尿病患者的研究针对伴有大量蛋白尿的糖尿病患者的研究
13、研究终点研究终点(目的目的)研究药物研究药物人数人数(n)基线高血压基线高血压(%)剂量剂量随访时间随访时间(年年)对照药物对照药物RENAAL研究研究DSCr、ESRD、所有、所有原因死亡的复合终点原因死亡的复合终点氯沙坦氯沙坦151310050-100mg/天天3.4安慰剂安慰剂IDNT研究研究DSCr、ESRD、所有、所有原因死亡的复合终点原因死亡的复合终点厄贝沙坦厄贝沙坦1715100300 mg/天天2.6安慰剂或氨氯地平安慰剂或氨氯地平Brenner BM,et al.N Engl J Med 2001;345:861869.IBSEN H et al.Diabetes Care
14、29:595600,2006Lewis EJ,et al.N Engl J Med 2001;345:851860.蛋白尿以晨尿标本的尿白蛋白蛋白尿以晨尿标本的尿白蛋白:肌酐比率计算肌酐比率计算在2型糖尿病伴高血压患者中RENAAL研究证实科素亚显著降低蛋白尿 Brenner BM,et al.N Engl J Med 2001;345(12):861869.Shahinfar S,et al.Expert Opin Pharmacother 2006;7(5):623-630月月蛋白尿与基线的变化蛋白尿与基线的变化%0122436486040200204035%P0.00131%P0.001
15、39%P0.00135%P0.00129%P0.0013个月个月3.5年年1年年6个月个月安慰剂安慰剂+常规治疗常规治疗科素亚科素亚+常规治疗常规治疗在伴LVH的高血压患者中，科素亚显著持续降低白蛋白尿LIFE研究显示，在同等降压条件下，与阿替洛尔相比蛋白尿（UACR）的中位改变UACR：白蛋白肌酐比：白蛋白肌酐比LIFE：氯沙坦干预高血压患者生存研究：氯沙坦干预高血压患者生存研究LVH：左心室肥厚：左心室肥厚Ibsen H,Wachtell K,Olsen MH et.J Hypertens 2004;22:1805-1811.自基线的时间自基线的时间-0.5-0.4-0.3-0.2-0.1
16、01年2年3年4年5年自基线的改变(中位数mg/mmol)科素亚科素亚 阿替洛尔阿替洛尔*p=0.001*p0.0001n=8206在糖尿病、伴LVH的高血压患者中，科素亚显著持续降低白蛋白尿自基线的时间（年）自基线的时间（年）蛋白尿（UACR）的中位改变Ibsen H,Olsen MH,Wachtell K et.Diabetes Care 2006;29:595600.-0.8-0.6-0.4-0.2012345自基线的改变（中位数mg/mmol)科素亚 阿替洛尔*NS*p0.05*p=0.001n=1,063可显著降低ESRD危险的ARB显著的临床优势 对照组 评分阻断RAS对肾脏病进展
17、的影响Ersoy A et al Nephrol Dial Transplant 1999;14(9):A283.Erley et al,1995研究 ES 研究 ES 研究 ES 研究 ES微量白蛋白尿 无 无 无Nepal Med Coll J.01 （NS）Shahinfar S,et al.CHARM-Added 8 RENAAL 6 Val-HeFT 8两者降压幅度相似，但科素亚降低蛋白尿更显著Brenner BM,et al.N Engl J Med 2001;345(12):861869.合成细胞外基质(ECM)Bauer JH et al J Hum Hypertens 199
18、5;9:237-243.刺激炎症和血管活性基因(RAS)2004;15:3117-3125Esmatjes et al在各种肾脏疾病中在各种肾脏疾病中科素亚均能显著持续降低蛋白尿科素亚均能显著持续降低蛋白尿氯沙坦氯沙坦降低蛋白尿降低蛋白尿与氨氯地平与氨氯地平的比较的比较-55%-29%-47%-63%-50%科素亚与氨氯地平治疗非糖尿病性肾病科素亚与氨氯地平治疗非糖尿病性肾病20周周两者降压幅度相似，但科素亚降低蛋白尿更显著两者降压幅度相似，但科素亚降低蛋白尿更显著Praga M,et al.Kidney Int.2002,suppl82:S42-26 月月0122436480102030安慰
19、剂安慰剂+常规治疗常规治疗氯沙坦氯沙坦+常规治疗常规治疗P(+CT)L(+CT)751714 625 375 69762715 610 34742Brenner BM et al New Engl J Med 2001;345(12):861-86.28%P=0.002RENAAL研究研究在伴在伴2型糖尿病肾病高血压患者中型糖尿病肾病高血压患者中科素亚可更显著降低科素亚可更显著降低ESRD危险危险 ESRD发生率发生率%RENAAL研究证实科素亚研究证实科素亚显著降低蛋白尿体现于肾功能各个阶段显著降低蛋白尿体现于肾功能各个阶段血清肌酐血清肌酐mg/dl0.9-1.61.6-2.02.1-3.6
20、Rumuzzi G,et al.J Am Soc Nephrol.2004;15:3117-3125403020100-10-20-30-40-50-60012243648012243648012243648403020100-10-20-30-40-50-60403020100-10-20-30-40-50-60科素亚科素亚+常规治疗常规治疗安慰剂安慰剂+常规治疗常规治疗蛋白尿水平变化蛋白尿水平变化(%)时间时间(月月)06122436-60-50-40-30-20-1001020%蛋白尿的下降蛋白尿的下降Chan JCN et al.Diabetes Care 2004;27:874879
21、.科素亚显著持续降低蛋白尿科素亚显著持续降低蛋白尿亚洲人群获益更多亚洲人群获益更多47%P=0.001安慰剂安慰剂+常规治疗常规治疗科素亚科素亚+常规治疗常规治疗0612182430364248月月0.00.10.20.30.40.5ESRD或血清肌酐加倍或血清肌酐加倍%安慰剂安慰剂+常规治疗常规治疗(n=135)科素亚科素亚+常规治疗常规治疗(n=117)Chan JCN et al Diabetes Care 2004科素亚显著降低科素亚显著降低ESRD危险危险亚洲人群获益更多亚洲人群获益更多36%科素亚对肾脏的保护作用科素亚对肾脏的保护作用（与（与ACEI比较）比较）COOPERATE试
22、验试验236例非糖尿病肾病（日本）例非糖尿病肾病（日本）随机分为随机分为3组组Losartan 100mg/日日 Trandolapril 3mg/日日Losartan 100mg/日日+Trandolapril 3mg/日日主要终点肌酐翻倍或出现主要终点肌酐翻倍或出现ESRD科素亚显著持续降低科素亚显著持续降低 非糖尿病性病患者的蛋白尿非糖尿病性病患者的蛋白尿01230510152025303540基线值基线值随机分组后时间（月）随机分组后时间（月）中位中位尿蛋尿蛋白白排泄排泄量量(g/d)Nakao N，Lancet 2003;361：117-124联合用药联合用药群多普群多普3mg氯沙坦
23、氯沙坦100mgNakao N et al.Lancet 2003;361:117-124061218243036302520151050达到肾脏终点患者达到肾脏终点患者%肾脏终点肾脏终点 ESRD群多普利群多普利 23%8%科素亚科素亚 23%3%群多普利群多普利3mg科素亚科素亚100mg肾脏终点：肾脏终点：ESRD或血清肌酐加倍或血清肌酐加倍（月）（月）科素亚有效降低科素亚有效降低 非糖尿病性病患者的非糖尿病性病患者的ESRDESRD RENAAL IDNT主要终点事件主要终点事件 Scr加倍、加倍、ESRD或死亡或死亡 16%（P=0.02）19%（P=0.03）Scr加倍加倍 25%
24、（P=0.006）29%（P=0.009）ESRD 28%（P=0.002）17%（P=0.19）ESRD或或Scr加倍加倍 20%（P=0.01）NA ESRD或死亡或死亡 21%（P=0.01）NA次要终点事件次要终点事件 心血管病发病和死亡心血管病发病和死亡 10%（P=0.26）9%（P=0.40）RENAAL和和IDNT研究结果的差异研究结果的差异Barry M,et al.Kidney Intern,2003;(Suppl 83):s77-s85NA：未提供相关数据：未提供相关数据 RENAAL IDNT 中间终点 尿蛋白与基线变化 35%vs 5%33%vs 10%P0.01 （
25、NS）肾功能减退速度 Scr倒数 18%（P=0.01）GFR衰退速度 15%（P=0.01）Scr上升速度 24%（P=0.008）RENAAL和和IDNT研究结果的差异研究结果的差异Alberto Zanchettia,et al.J Hypertens 2002，20:20992110 科素亚科素亚 缬沙坦缬沙坦 厄贝沙坦厄贝沙坦 替米沙坦替米沙坦糖尿病肾病糖尿病肾病微量白蛋白尿微量白蛋白尿 无无 大量蛋白尿大量蛋白尿 无无 ，无显著性差异无显著性差异*ESRD硬终点硬终点 无无 ，无显著性差异，无显著性差异*无无 非糖尿病肾病非糖尿病肾病微量白蛋白尿微量白蛋白尿 无无 无无 无无 蛋白
26、尿蛋白尿 无无 无无 无无 ESRD硬终点硬终点 无无 无无 无无科素亚唯一经大型临床试验证实科素亚唯一经大型临床试验证实可显著降低可显著降低ESRD危险的危险的ARB*厄贝沙坦与对照组比较降低蛋白尿和厄贝沙坦与对照组比较降低蛋白尿和ESRD无显著性差异无显著性差异 /无：有无：有/无随机对照双盲研究证据无随机对照双盲研究证据 ARB独立于降压以外肾保护的循证医学依据独立于降压以外肾保护的循证医学依据最新荟萃分析显示最新荟萃分析显示预防高血压患者新发糖尿病预防高血压患者新发糖尿病ARBARB最有效最有效药物类别药物类别糖尿病糖尿病(OR)95%CI p ARBs0.570.46-0.720.0
27、001ACEI0.670.56-0.80 2.5 Before After Before After HOMA-R 1.42 0.61 1.37 0.63 3.36 0.78 3.20 0.83*收缩压收缩压(mmHg)155 13 143 12*156 12 143 11*舒张压舒张压(mmHg)94 4 86 3*95 4 88 3*TNF-(ng/l)2.6 0.6 2.6 0.4 3.1 0.7 2.9 0.5*EC-SOD(ng/ml)76.5 7.4 76.6 5.1 72.2 6.4 75.7 4.9*EC-SOD=细胞外过氧化物歧化酶细胞外过氧化物歧化酶HOMA-R=胰岛素抵抗
28、指数胰岛素抵抗指数*P0.01显著的临床优势 对照组 评分Kidney Intern,2003;(Suppl 83):s77-s85微量蛋白尿 蛋白尿 ESRDBefore AfterErley CM et al Clin Nephrol 1995;43(Suppl 1):S8-S11.两者降压幅度相似，但科素亚降低蛋白尿更显著DSCr、ESRD、所有原因死亡的复合终点未显示 0Ibsen H,Olsen MH,Wachtell K et.科素亚 23%3%氯沙坦能改善2型糖尿病患者的胰岛素敏感性(Letters).研究 ES 研究 ES 研究 ES 研究 ESIBSEN H et al.主要
29、终点肌酐翻倍或出现ESRD坎地沙坦 厄贝沙坦 氯沙坦 缬沙坦Chan et al,1995Ersoy A et al Nephrol Dial Transplant 1999;14(9):A283.Bauer JH et al J Hum Hypertens 1995;9:237-243.Lancet 2003;361:117-124ARB独立于降压以外肾保护的循证医学依据科素亚减少科素亚减少新发糖尿病新发糖尿病氯沙坦氯沙坦阿替洛尔阿替洛尔阿替洛尔阿替洛尔(N=3979)氯沙坦氯沙坦 (N=4019)06121824303642485460660.000.010.020.030.040.050
30、.060.070.080.090.10危险性下降危险性下降 25%,p0.001B.Dahlf at the American College of Cardiology,Atlanta,GA,March 17-20,2002.到达终点比率到达终点比率科素亚对肾脏疾病各发展阶段科素亚对肾脏疾病各发展阶段均有改善作用均有改善作用 微量蛋白尿微量蛋白尿 蛋白尿蛋白尿 ESRD 缬沙坦缬沙坦 厄贝沙坦厄贝沙坦(Marval)(IDNT,IRMA)氯沙坦氯沙坦RENAAL01）NA2003;25:30443064 Zandbergen AAM et al.ESRD硬终点 无 无 无N Engl J M
31、ed 2001;345(12):861869.LIFE研究显示，在同等降压条件下，与阿替洛尔相比Ibsen H,Olsen MH,Wachtell K et.Brenner BM,et al.氯沙坦能改善2型糖尿病患者的胰岛素敏感性Agha A et alShahinfar S,et al.缬沙坦 厄贝沙坦DSCr、ESRD、所有原因死亡的复合终点de Pablos-Velasco et alShahinfar S,et al.阻断RAS对肾脏病进展的影响Losartan 100mg/日Nepal Med Coll J.143 11*ARB大样本临床研究中的证据强度评分证据评分证据评分(ES)
32、系统系统显著的临床优势显著的临床优势 对照组对照组 评分评分在首要终点中显示优势在首要终点中显示优势 活性药物活性药物 8 安慰剂安慰剂 4在次要在次要/其它终点中显示其它终点中显示 活性药物活性药物 2 安慰剂安慰剂 1未显示未显示 0 坎地沙坦 厄贝沙坦 氯沙坦 缬沙坦 研究 ES 研究 ES 研究 ES 研究 ES 每个临床研究中，ARB所获得的ESSCOPE 0 IDNT 8 ELITELII 0 VALUE 0CHARM-Alternative 7 OPTIMAAL 0 VALIANT 0CHARM-Added 8 RENAAL 6 Val-HeFT 8CHARM-Preserved 0 LIFE 14合计合计 15 8 20 8Yamazaki T et al.Cird J 2006;70:1155-8
