1、第六章第六章 精神神经疾病治疗药精神神经疾病治疗药包括：包括：抗精神病药抗精神病药(antipsychotic drugs):治疗精神分裂，恢复正常理智。（抗精神分裂症治疗精神分裂，恢复正常理智。（抗精神分裂症药药 Antischizophrenic drugs）抗抑郁药（抗抑郁药（Antidepressive drugs):治疗抑郁症，改善情绪。治疗抑郁症，改善情绪。抗焦虑药物抗焦虑药物(Anxiolytic agents):消除紧张和焦虑。消除紧张和焦虑。抗狂燥药物抗狂燥药物(Antimanic drugs)：治疗情绪过渡高涨。治疗情绪过渡高涨。发展历史发展历史 20世纪初，抑郁症的早期治
2、疗，巴比妥类，使意识丧世纪初，抑郁症的早期治疗，巴比妥类，使意识丧失数日；失数日；1938年，电击，控制癫痫发作，也可减轻抑郁症，至年，电击，控制癫痫发作，也可减轻抑郁症，至今严重抑郁症仍使用电惊厥疗法；今严重抑郁症仍使用电惊厥疗法；1928年发现脑中第一个神经递质年发现脑中第一个神经递质ACH；1948年发明碳酸锂，用于抗躁狂，年发明碳酸锂，用于抗躁狂，1970年年FDA正式通正式通过；过；1952年分离到利血平，次年用作镇静药；年分离到利血平，次年用作镇静药；1950年代，单胺氧化酶抑制剂开发成功，异丙烟肼成年代，单胺氧化酶抑制剂开发成功，异丙烟肼成为现代第一个抗抑郁药；为现代第一个抗抑郁
3、药；1958年发表丙咪嗪的抗抑郁作用；年发表丙咪嗪的抗抑郁作用；1968年年Carlsson的研究成果，的研究成果，5-羟色胺再摄取抑制剂，羟色胺再摄取抑制剂，2000年年Nobel奖。奖。1987年氟西汀上市，年氟西汀上市，94年全球最畅销药年全球最畅销药品第二名；品第二名；1954年年FDA批准氯丙嗪正式上市；批准氯丙嗪正式上市；1954年年“神奇的药物神奇的药物”眠尔通，第一棵眠尔通，第一棵“摇钱树摇钱树”；1961年利眠宁上市，前所未有的成功；年利眠宁上市，前所未有的成功；1963年地西泮上市，迅速成为药物史上应用最为广泛的处年地西泮上市，迅速成为药物史上应用最为广泛的处方药！方药！身
4、体依赖性、心理依赖性、成瘾性大量出现身体依赖性、心理依赖性、成瘾性大量出现 人类对于镇静药的需求是永无止境的。人类对于镇静药的需求是永无止境的。第一节第一节 抗精神病药抗精神病药 Antipsychotic drugs（抗精神分裂症药（抗精神分裂症药 Antischizophrenic drugs）吩噻嗪类吩噻嗪类 Phenothiazines 噻吨类噻吨类 Thioxanthenes 丁酰苯类丁酰苯类 Butyrophenones 二苯丁基哌啶类二苯丁基哌啶类 Diphenylbutylpiperidines 苯酰胺类苯酰胺类 Benzamides 二苯并氮杂卓类和二苯并氧氮卓类二苯并氮杂卓
5、类和二苯并氧氮卓类 Dibenzodiazepines and Dibenzoxazepines 氢化吲哚酮类氢化吲哚酮类 Hydroindolones 1.1 吩噻嗪类药物的结构及作用吩噻嗪类药物的结构及作用 由抗组胺药异丙嗪发现吩噻嗪类抗精神病药由抗组胺药异丙嗪发现吩噻嗪类抗精神病药1 吩噻嗪类吩噻嗪类(Phenothiazines)抗精神病药抗精神病药失之东隅，收之桑榆。失之东隅，收之桑榆。药名药名R1R2作用强度作用强度氯丙嗪氯丙嗪 ChlorpromazineN(CH3)2Cl1乙酰丙嗪乙酰丙嗪 AcetylpromazineN(CH3)2COCH3 C区区 A区；区；B区碳链的自由
6、旋转是抗精神病作用所必需区碳链的自由旋转是抗精神病作用所必需R取代产生光学异构体取代产生光学异构体,一般左旋体作用一般左旋体作用右旋体；右旋体；吩噻嗪类药物与多巴胺受体结合：吩噻嗪类药物与多巴胺受体结合：CBANNCH3CH2CCH2NXSHR1.2 吩噻嗪类药物的构效关系（吩噻嗪类药物的构效关系（97-98）C区吩噻嗪环沿区吩噻嗪环沿N-S轴折叠，两个苯环几乎互相垂直轴折叠，两个苯环几乎互相垂直其它刚性平面结构代替吩噻嗪环，活性下降；其它刚性平面结构代替吩噻嗪环，活性下降；2位取代基通过诱导效应影响环系的电子密度；位取代基通过诱导效应影响环系的电子密度；2位取代基引起分子不对称性，侧链倾斜于
7、带取代位取代基引起分子不对称性，侧链倾斜于带取代基的苯核方向是此类药物的重要结构特征，因为基的苯核方向是此类药物的重要结构特征，因为此构象可与多巴胺部分重叠（固定药物构象，产此构象可与多巴胺部分重叠（固定药物构象，产生优势构象）；生优势构象）；A区侧链碱性基团与受体一窄槽相适应。区侧链碱性基团与受体一窄槽相适应。CBANNCH3CH2CCH2NXSHR 吩噻嗪环上取代吩噻嗪环上取代2位取代增强活性，位取代增强活性，1,3,4位取代活性降低；位取代活性降低；2位取代基的作用强度与其吸电子性能成正比，位取代基的作用强度与其吸电子性能成正比，顺序顺序 CF3 Cl COCH3 H OH;2位含硫取代
8、基主要用于止吐。位含硫取代基主要用于止吐。NSCH2CH2CH2R1R210987654321构效关系构效关系 烷基侧链的改变烷基侧链的改变母核与侧链氨基之间相隔母核与侧链氨基之间相隔3个碳原子是基本结构个碳原子是基本结构特征特征,任何碳链的延长或缩短都将导致作用减弱或任何碳链的延长或缩短都将导致作用减弱或消失；消失；侧链末端的碱性基团常为叔胺，可为直链的二甲侧链末端的碱性基团常为叔胺，可为直链的二甲胺基，也可为环状的哌嗪基或哌啶基，其中含哌胺基，也可为环状的哌嗪基或哌啶基，其中含哌嗪侧链的作用较强。嗪侧链的作用较强。NSCH2CH2CH2R1R210987654321 吩噻嗪母核的改变，产生
9、新结构类型：吩噻嗪母核的改变，产生新结构类型：母核硫原子可用母核硫原子可用-O-,-CH2-,-CH=CH-,-CH2CH2-等取代；等取代；母核氮原子可用母核氮原子可用-C=取代，衍生出噻吨类。取代，衍生出噻吨类。NSCH2CH2CH2R1R2109876543211.3 吩噻嗪类药物的体内代谢（红色为活性代谢物）吩噻嗪类药物的体内代谢（红色为活性代谢物）(CH2)3NCH3OH(CH2)3NH2(CH2)3NCH3HNSClHO2SONSClCH3ONSClHONSCH2CH2COOHClNHSClNSClOHONSClOONSClONS(CH2)3N(CH3)2Cl1.4 吩噻嗪类药物的
10、稳定性吩噻嗪类药物的稳定性h NSRClH2ONSROH+HClNSR+Cl蛋白质过敏反应H2Oh 吩噻嗪核易被氧化变质，日光及重金属离子有催化吩噻嗪核易被氧化变质，日光及重金属离子有催化作用作用;如盐酸氯丙嗪注射液在日光作用下氧化变质。如盐酸氯丙嗪注射液在日光作用下氧化变质。可致病人光化毒反应。可致病人光化毒反应。1.5 代表药物代表药物SNCH2CH2CH2N(CH3)2ClClH用途：用途：抗精神病药。用于治疗精神分裂症、躁狂症等，也用于镇吐、抗精神病药。用于治疗精神分裂症、躁狂症等，也用于镇吐、低温麻醉、人工冬眠等。低温麻醉、人工冬眠等。性质：性质：氯丙嗪结构中含二甲氨基具碱性，可与酸
11、成盐。其盐酸盐水氯丙嗪结构中含二甲氨基具碱性，可与酸成盐。其盐酸盐水溶液显酸性。本品易在空气中氧化，加入对氢醌等防治氧化。溶液显酸性。本品易在空气中氧化，加入对氢醌等防治氧化。验证试验：验证试验：与氧化剂例如硝酸或三氯化铁试液反应，即显红色。与氧化剂例如硝酸或三氯化铁试液反应，即显红色。盐酸氯丙嗪（盐酸氯丙嗪（Chlorpromazine Hydrochloride)N,N-dimethyl-2-chloro-10H-phenothazine-10propanamine HydrochlorideN,N二甲基二甲基2氯氯10H吩噻嗪吩噻嗪10丙胺盐酸盐丙胺盐酸盐合成：课本合成：课本 P100C
12、OOHNH2NaNO2 HCl0 3 度COOHN2ClNH2ClNHClCOOHNHClClCOOHCu2Cl2FeSI2NHSClNHSCl少量ClCH2CH2CH2N(CH3)2,NaOHSNN(CH3)2奋乃静（奋乃静（Perphenazine)SNClNN CH2CH2OH 性质：性质：分子结构中具有吩噻嗪环，易被氧化。加稀盐酸分子结构中具有吩噻嗪环，易被氧化。加稀盐酸溶解后加热至溶解后加热至80C,加入过氧化氢溶液，即显深红色。加入过氧化氢溶液，即显深红色。如加硫酸溶解，显樱桃红色。如加硫酸溶解，显樱桃红色。药效：药效：抗精神病比氯丙嗪强抗精神病比氯丙嗪强610倍，有镇吐作用，锥倍
13、，有镇吐作用，锥体外副作用。体外副作用。4-3-(2-chloro-10H-phenothazine-10-ly)-proply-1-phperazineethanol 4-3-(2-氯氯-10H-吩噻嗪吩噻嗪-10-基基)-丙基丙基-1-哌嗪乙醇哌嗪乙醇盐酸氟奋乃静盐酸氟奋乃静(Fluphenazine Hdrochliride)及其酯及其酯衍生物衍生物性质：性质：（1）分子结构中具有吩噻嗪环，易被氧化。加硫酸溶解，）分子结构中具有吩噻嗪环，易被氧化。加硫酸溶解，显淡红色，温热后变成红褐色。显淡红色，温热后变成红褐色。（2）氟奋乃静作用时间短，需）氟奋乃静作用时间短，需68小时给药一次，制成
14、小时给药一次，制成其庚酸酯（庚氟奋乃静，其庚酸酯（庚氟奋乃静，Fluphenazine Enanthate）或癸酸酯）或癸酸酯（癸氟奋乃静，（癸氟奋乃静，Fluphenazine Decanoate），为其前体药物，），为其前体药物，可可24周给药一次，作用时间延长。周给药一次，作用时间延长。化学名：化学名：4-3-2-(三氟甲基三氟甲基)-10H-10-吩噻嗪基吩噻嗪基丙基丙基-1-哌嗪乙醇二盐酸盐哌嗪乙醇二盐酸盐2、噻吨类、噻吨类 Thioxanthenes抗精神病药抗精神病药药名药名RX氯普噻吨氯普噻吨 ChlorprothixeneN(CH3)2Cl氨砜噻吨氨砜噻吨 Thiothixe
15、neSO2N(CH3)2氟哌噻吨氟哌噻吨 FlupenthixolCF3珠氯噻醇珠氯噻醇 ZuclopenthixolClSCHCH2CH2RXNNC H3NNCH2CH2OHNN CH2CH2OHNSCH2CH2CH2R1R2 侧链与母核侧链与母核2位取代基同边者为位取代基同边者为Z型（型（cis-isomer），），反之为反之为E型（型（trans-isomer）活性一般活性一般 cis transSCHCH2CH2RX几何异构体：几何异构体：代表药物：氯普噻吨代表药物：氯普噻吨Chlorprothixene(泰尔登泰尔登Tardan)(Z)N,N二甲基二甲基3（2氯氯9H亚噻吨亚噻吨基）
16、基）1丙胺丙胺 3（2chloro-9H-thioxanthen-9-yleden)-N,N-dimethyl-1-propanamineSClHCH2CH2CH2N(CH3)212345678910 加硝酸后显亮红色，在紫外灯下溶液显绿色。在光照和加硝酸后显亮红色，在紫外灯下溶液显绿色。在光照和碱性条件下，双键分解。得到碱性条件下，双键分解。得到2氯噻吨和氯噻吨和2氯噻吨酮。氯噻吨酮。SClHCH2CH2CH2N(CH3)212345678910SSOUV 或 强碱SH(H3C)2NH2CH2CH2CClCOOHNH2NaNO2 HCl0 3 度COOHN2ClSHClSCOOHClH2SO
17、4SOSHClMgCH2CH2CH2N(CH3)2SNOHCH3CH3SCH3CH3HCl石油醚结晶H2SO4SClNCH3CH3H过滤，滤液H2SO4 药效：对精神分裂症和神经官能症效果良好，作用比氯药效：对精神分裂症和神经官能症效果良好，作用比氯丙嗪强，毒性小。丙嗪强，毒性小。合成：合成：P103；3、丁酰苯类、丁酰苯类 Butyrophenones 抗精神病药抗精神病药药名药名R1R2氟哌啶醇氟哌啶醇 HaloperidolOH溴哌利多溴哌利多 BromoperidolOH三氟哌多三氟哌多 TrifluperidolOHFC(CH2)3ONR1R2ClBrCF3NCOOC2H5CH3哌替
18、啶COONH2CH2CH2N(C2H5)2普 鲁 卡 因 Procaine丁酰苯类药物的构效关系丁酰苯类药物的构效关系CCH2CH2CH2NFOXR1R2以三个碳原子最好，延长、缩短或引入支链，都会引起活性下降红色区域是具有抗精神病作用的基本结构苯环对位有氟取代酮基若被硫酮基、烯基、醚基代替或被还原，则抗精神病作用减弱叔胺常结合于六元杂环中，如哌啶、四氢吡啶、哌嗪，且4位上应有取代基药名药名R R1 1R R2 2苯哌利多苯哌利多 BenperidolBenperidolH H替米哌隆替米哌隆 TimiperoneTimiperoneH H匹泮哌隆匹泮哌隆 PipamperonePipampe
19、roneCONHCONH2 2FC(CH2)3ONR1R2NNHONNHONNHNOFC(CH2)3ON螺哌酮 SpiperoneFC(CH2)3ONNCH3OFC(CH2)3ONNNHO氟哌利多 Droperidol氟阿尼酮 Fluanisone结构改造：结构改造：二苯丁基哌啶类二苯丁基哌啶类 Diphenylbutylpiperidines 长效抗精神病药长效抗精神病药FCH(CH2)3NR1R2FR1R2HNNHOOHCF3Cl药名匹莫齐特Pimozide五氟利多 PenfluridolFC(CH2)3ONR1R2NSCH2CH2CH2NR2R1R2二苯丁基哌啶类二苯丁基哌啶类(Diph
20、enylbutylpiperidines)长效抗精神病药长效抗精神病药NHNOFCH(CH2)3NF氟司必林 Fluspirilene5、苯酰胺类、苯酰胺类 Benzamides 抗精神病药抗精神病药 选择性多巴胺选择性多巴胺D2受体拮抗剂受体拮抗剂CONH(CH2)2N(C2H5)2CH3SO2OCH3CONHCH2H2NO2SOCH3NC2H5舒必利 Sulpiride硫必利 Tiapride 通过局麻药物结构改造得到。对中脑边缘系统多巴通过局麻药物结构改造得到。对中脑边缘系统多巴胺功能亢进有明显抑制作用；抗精神病和抗抑郁，作用强，胺功能亢进有明显抑制作用；抗精神病和抗抑郁，作用强，副作用
21、小。副作用小。代表药物代表药物OCH3CONHCH2BrOCH3NC2H5OCH3CH3HNCONHClNCH3CH2奈莫必利 Nemonapride瑞莫必利 Remoxipride6、二苯并氮杂卓类和二苯并氧氮卓类、二苯并氮杂卓类和二苯并氧氮卓类 Dibenzodiazepines and Dibenzoxazepines药名药名XR1R2R3氯氮平氯氮平 ClozapineNHHClCH3氯噻平氯噻平 ClothiapineSClHCH3洛沙平洛沙平 LoxapineOClHCH3阿莫沙平阿莫沙平 AmoxapineOClHHXNR1R2NNR32586 5 4 3 2 1 NNO1234
22、56789作用机理：作用机理：P110代表药物：氯氮平（代表药物：氯氮平（Clozapine）8氯氯11（4甲基甲基1哌嗪基哌嗪基）5H二苯并二苯并b,e 1,4-二氮杂卓；二氮杂卓；8-chloro-11-(4-methy-1-piperazinyl-5H-dibenzo b,e1,4 diazepine 广谱抗精神病药物，适应难治疗精神分裂症；有严重广谱抗精神病药物，适应难治疗精神分裂症；有严重副作用（粒细胞减少），锥体外系副作用低，有成瘾性。副作用（粒细胞减少），锥体外系副作用低，有成瘾性。代谢反应：代谢反应：N去甲基化、苯环氧化、去甲基化、苯环氧化、N氧化和脱氯反应。氧化和脱氯反应。1
23、2345678910NNCH3NHNClabcdefg11奥 氮 平 O lanzapineNHNNNC H3SC H37、氢化吲哚酮类、氢化吲哚酮类（Hydroindolones）抗精神病药）抗精神病药CH3OCH3ONHCH3CH2CH2NNONCH2NHOCH3CH2CH3吗茚酮 Molindone奥昔哌汀 Oxypertine抗精神病药基本结构抗精神病药基本结构NNR3XNR1R2CONHCH2H2NO2SOCH3NC2H5ON CH2OCH2CH3CH3NFC(CH2)3ONR1R2CHCH2CH2NR1R2SXCH2CH2CH2NR1R2NSR3FCH(CH2)3FNR1R28、抗
24、精神病药新进展降低毒副作用、抗精神病药新进展降低毒副作用NNCH2CH2OCH3NNOF利培酮 Risperidone奥氮平 O l a n z a p i n eNHNNNC H3SC H3第二节第二节 抗抑郁药抗抑郁药 Antidepressant drugs 5羟基色胺和去甲肾上腺素含量失衡，导致精神失常。羟基色胺和去甲肾上腺素含量失衡，导致精神失常。（课本（课本P111）OHOHNHCH3OHOHOHNH2OH肾上腺素 Epinephrine去甲肾上腺素 NorepinephrineOHNHCH2CH2NH25羟基色胺 5 HT5-Hydroxytryptamine Hydrochlo
25、ride 去甲肾上腺素重摄取抑制剂去甲肾上腺素重摄取抑制剂 Norepinephrine-reuptake inhibitors5羟色胺重摄取抑制剂羟色胺重摄取抑制剂 Serotonin-reuptake inhibitors单胺氧化酶抑制剂单胺氧化酶抑制剂 Monoamine oxidase inhibitors非典型的抗抑郁药非典型的抗抑郁药 Atypical antidepressants抗抑郁药分类抗抑郁药分类1、去甲肾上腺素重摄取抑制剂、去甲肾上腺素重摄取抑制剂 （三环类抗抑郁药）（三环类抗抑郁药）药名药名R1R2丙米嗪丙米嗪 ImipramineH(CH2)3N(CH3)2地昔帕明
26、地昔帕明 DesipramineH(CH2)3NHCH3氯米帕明氯米帕明 ClomipramineCl(CH2)3N(CH3)2曲米帕明曲米帕明 TrimipramineHCH2CH(CH3)CH2N(CH3)2852NR1R21346791011NSCH2CH2CH2R1R2生物电子生物电子等排原理等排原理吩噻嗪类吩噻嗪类二苯并氮杂卓二苯并氮杂卓ONClNHNCH2CH2CH2NHCH3马普替林 Maprotiline阿莫沙平 Amoxapine852NR1R21346791011进一步利用电子等排原理进行结构改造：氧氮卓结构。进一步利用电子等排原理进行结构改造：氧氮卓结构。CH(CH2)2
27、N(CH3)2OCH(CH2)2N(CH3)2CH2(CH2)2NHCH3阿米替林 Amitriptyline多塞平 Doxepin普罗替林 Protriptyline852NR1R21346791011进一步利用电子等排原理进行结构改造：苯并氮卓结构。进一步利用电子等排原理进行结构改造：苯并氮卓结构。代表药物：阿米替林盐酸盐代表药物：阿米替林盐酸盐 （Amitriptyline Hydrochloride）12345678910abcdefgHN(CH3)211HClN,N-二甲基二甲基3（10，11-二氢二氢5H二苯并二苯并a,d环庚三环庚三烯烯5亚基）亚基）1丙胺丙胺盐酸盐；盐酸盐；3-
28、(10,11-dihydro-5H-dibenzo a,d cyclohepten-5-ylidene)-N,N-dimethyl-1-propanamide hydrochloride性质、合成、药效和代谢：课本性质、合成、药效和代谢：课本P117。2、5羟色胺重摄取抑制剂羟色胺重摄取抑制剂 Serotonin-reuptake inhibitorsCX(CH2)4OCH3NOCH2CH2NH2OF3CCHCH2CH2NHRR CH3 氟西汀 FluoxetineR H 去甲氟西汀 Demethyl fluoxetineX=Cl 氯伏沙明 ClovoxamineX=CF3 氟伏沙明 Fluv
29、oxamine 新一代非三环类抗抑郁剂，选择性好，安全性高，半衰新一代非三环类抗抑郁剂，选择性好，安全性高，半衰期长。可能在体内积蓄，肝肾病患者慎用。期长。可能在体内积蓄，肝肾病患者慎用。5羟色胺重摄取抑制剂羟色胺重摄取抑制剂Serotonin-reuptake inhibitorsClClNHCH3舍曲林 SertralineNCH2CH2NH茚达品 Indalpine 强效抗抑郁药，辉瑞公司重磅药物。可预防早期发强效抗抑郁药，辉瑞公司重磅药物。可预防早期发作和愈后复发。作和愈后复发。3、单胺氧化酶抑制剂、单胺氧化酶抑制剂 Monoamine oxidase inhibitors MAOI异
30、丙烟肼 Iproniazid异烟肼 IsoniazidNCONHNHCH(CH3)2NCONHNH2单胺氧化酶抑制剂单胺氧化酶抑制剂 Monoamine oxidase inhibitors选择性选择性MAOA可逆抑制剂可逆抑制剂托洛沙酮 Toloxatone吗氯贝胺 MoclobemideNOOHOCH2CH3ClCONHCH2CH2NO4、非典型的抗抑郁药、非典型的抗抑郁药 Atypical antidepressants1曲唑酮 TrazodoneClCCHNHC(CH3)3CH3O安非他酮 AmfebutamoneNNCH2CH2CH2NONNCl非典型的抗抑郁药非典型的抗抑郁药Aty
31、pical antidepressants2奈法唑酮 NefazodoneClNN(CH2)3NNN(CH2)2OCH2CH3O思考题：思考题：1 写出下列药物结构式和名称：氯丙嗪、奋乃静、氟奋乃写出下列药物结构式和名称：氯丙嗪、奋乃静、氟奋乃静、氯普噻屯、泰尔登、氯氮平、奥氮平。静、氯普噻屯、泰尔登、氯氮平、奥氮平。2 简述吩噻嗪类药物与受体作用方式和构效关系。简述吩噻嗪类药物与受体作用方式和构效关系。3 抗精神病药物主要结构类型，各举出一例药物。抗精神病药物主要结构类型，各举出一例药物。4 氯丙嗪、奋乃静为什么易被氧化变色？氯丙嗪、奋乃静为什么易被氧化变色？5 抗抑郁药主要分为那几类？各举出一例药物。抗抑郁药主要分为那几类？各举出一例药物。6 合成药物：氯丙嗪、泰尔登、氯普噻屯和氯氮平。合成药物：氯丙嗪、泰尔登、氯普噻屯和氯氮平。7举例说明举例说明Sandmeyer Reaction 类型及其反应机理。类型及其反应机理。
