1、糖皮质激素的合理应用糖皮质激素的合理应用糖皮质激素的合理应用肯達爾EdwardCalvinKendall(18861972)美國MayoClinic 糖皮质激素的问世，开启了一个全新的治疗时代賴希斯坦因TadeusReichestein(18971996)瑞士巴塞爾大學亨奇PhilipShowalterHench(18961965）美國MayoClinic糖皮质激素在药物研究和临床治疗历史上具有里程碑意义1950诺贝尔生理/医学奖内 容 糖皮质激素来源及分类 糖皮质激素的生理、药理作用 糖皮质激素的临床应用 糖皮质激素的禁忌症、不良反应 糖皮质激素在特殊人群中的使用糖皮质激素来源 天然的肾上腺
2、皮质激素(adrenocortical hormones)肾上腺皮质细胞利用血中胆固醇合成 C 21甾体属于类固醇激素(甾体激素)作为药物，人工合成的糖皮质激素，分为两类:与天然结构类似的化合物对天然产物进行改变结构的化合物糖皮质激素分类 按合成激素的结构分类：按合成激素的结构分类：类似天然的糖皮质激素类似天然的糖皮质激素 氢化可的松（hydrocortisone，皮质醇）、可的松(cortisone，考的松，皮质素)人工合成并改变结构的糖皮质激素人工合成并改变结构的糖皮质激素泼尼松(prednisone，强的松)泼尼松龙(prednisolone,，强的松龙，氢化泼尼松)甲基泼尼松龙(met
3、hylprednisolone，甲基强的松龙，甲强龙)曲安西龙(triamcinolone，去炎松)曲安奈德(triamcinolone acetonide,，曲安缩松)地塞米松(dexamethasone,，氟美松)倍他米松(betamethasone)帕拉米松(paramethasone)氟西奈德(fluocinolone acetonide，氟轻松，肤轻松）等人工合成的糖皮质激素的特点 与血浆皮质激素结合球蛋白(CBG)结合较少，游离部分多 与糖皮质激素受体结合的能力强于天然氢化可的松，如曲安西龙、倍他米松、地塞米松分别较氢化可的松强2、5、7倍 在血浆和组织中的半衰期较长，作用较持久
4、生物活性较天然糖皮质激素强，增强了抗炎或免疫抑制作用，减轻了水、钠潴留等不良反应糖皮质激素分类 按作用持续时间分类按作用持续时间分类 短效药物氢化可的松和可的松，作用时间为8-12小时 中效药物泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙甲基泼尼松龙作用时间为12-36小时 长效药物地塞米松、倍他米松，作用时间为36-54小时 按给药途径分类按给药途径分类 口服、注射、吸入、局部外用内 容 糖皮质激素来源及分类 糖皮质激素的生理、药理作用 糖皮质激素的临床应用 糖皮质激素的禁忌症、不良反应 糖皮质激素在特殊人群中的使用糖皮质激素的生理作用生理剂量肾上腺糖皮质激素维持生命生理剂量肾上腺糖皮质激素维持生命,影响
5、糖、蛋白质、影响糖、蛋白质、脂肪、水、电解质等物质代谢过程及多种组织器官的功能脂肪、水、电解质等物质代谢过程及多种组织器官的功能糖代谢机体调节糖代谢的重要激素之一糖代谢机体调节糖代谢的重要激素之一 升高血糖的机制升高血糖的机制 抑制外周组织对葡萄糖的利用抑制外周组织对葡萄糖的利用 增加肝脏葡萄糖异生作用，提供糖异生所需底物增加肝脏葡萄糖异生作用，提供糖异生所需底物 促进肝糖原合成，增加肝糖原和肌糖原含量促进肝糖原合成，增加肝糖原和肌糖原含量 减慢葡萄糖氧化分解过程减慢葡萄糖氧化分解过程 糖皮质激素过多可出现类固醇性糖尿病糖皮质激素过多可出现类固醇性糖尿病,缺乏则可发生低缺乏则可发生低血糖反应血
6、糖反应 蛋白质代谢蛋白质代谢 促进蛋白质分解代谢促进蛋白质分解代谢 抑制蛋白质合成，导致负氮平衡抑制蛋白质合成，导致负氮平衡 长期过量的糖皮质激素可引起严重的肌肉萎缩、长期过量的糖皮质激素可引起严重的肌肉萎缩、骨质疏松、伤口愈合延缓，骨质疏松、伤口愈合延缓，影响儿童生长影响儿童生长 脂肪代谢脂肪代谢 促进脂肪分解促进脂肪分解 直接或通过增强儿茶酚胺和生长激素的脂肪分解直接或通过增强儿茶酚胺和生长激素的脂肪分解 增加血中游离脂肪酸含量增加血中游离脂肪酸含量 升高血糖后刺激胰岛素分泌，促进脂肪合成，增加升高血糖后刺激胰岛素分泌，促进脂肪合成，增加体体 内总脂肪量内总脂肪量 超生理浓度的肾上腺糖皮质
7、激素可改变体脂分超生理浓度的肾上腺糖皮质激素可改变体脂分布，形成满月脸和向心性肥胖布，形成满月脸和向心性肥胖糖皮质激素的生理作用水和电解质代谢水和电解质代谢生理浓度促进钠再吸收和钾、钙、磷排泌，有较生理浓度促进钠再吸收和钾、钙、磷排泌，有较弱的肾上腺盐皮质激素样保钠排钾作用弱的肾上腺盐皮质激素样保钠排钾作用糖皮质激素过多时与糖皮质激素过多时与1111羟类固醇脱氢酶结合达羟类固醇脱氢酶结合达饱和饱和,故可与盐皮质激素受体结合，促进肾远曲故可与盐皮质激素受体结合，促进肾远曲小管钠、钾交换，导致水、钠潴留和钾丢失小管钠、钾交换，导致水、钠潴留和钾丢失糖皮质激素过多使组织蛋白质分解增强糖皮质激素过多使
8、组织蛋白质分解增强,使钾从细使钾从细胞内释出胞内释出肾上腺糖皮质激素的生理作用糖皮质激素的药理作用抗炎作用抗炎作用 抑制感染性和非感染性炎性反应 减轻或防止急性炎症期的炎性渗出、水肿和炎症细胞浸润 减轻和防止炎症后期的纤维化、粘连及瘢痕形成糖皮质激素的药理作用免疫抑制作用免疫抑制作用 抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理，减弱对抗原的反应 抑制细胞介导的免疫反应和迟发性过敏反应 减少T淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞数目，降低免疫球蛋白与细胞表面受体的结合能力 抑制白介素的合成与释放，降低T淋巴细胞向淋巴母细胞转化，抑制原发免疫反应的扩展糖皮质激素的药理作用免疫抑制作用免疫抑制作用 抑制免疫复合物通
9、过基底膜，减少补体成分及免疫球蛋白浓度 动物实验小剂量糖皮质激素主要抑制细胞免疫大剂量糖皮质激素抑制B淋巴细胞转化成浆细胞，减少抗体生成，干扰体液免疫、抑制细胞因子 降低机体防御功能，可致感染扩散加重降低机体防御功能，可致感染扩散加重24Hourperiod上述信息来自国外资料，有危险性，但危险性较小，应权衡利弊使用GCs引起的副作用与服用剂量的关系高剂量：30mg-100mg/d泼尼松等效剂量长期用药应寻找最适合的最小维持量促进肝糖原合成，增加肝糖原和肌糖原含量与糖皮质激素受体结合的能力强于天然氢化可的松，超生理浓度的肾上腺糖皮质激素可改变体脂分布，形成满月脸和向心性肥胖糖皮质激素的禁忌症、
10、不良反应抗真菌治疗2周，白细胞恢复。对天然产物进行改变结构的化合物糖皮质激素在药物研究和临床治疗历史上氯气中毒，甲强龙冲击治疗后5天严重感染或炎性反应(EurJNeurology,2006:13(8):85761)肺组织活检HE150CTD合并DAH胸部CT糖皮质激素的禁忌症、不良反应美國MayoClinic虽然存在可疑致畸危险性，但应考虑孕妇疾病状态，权衡孕妇和糖皮质激素的药理作用抗休克作用抗休克作用 扩张血管，增强心肌收缩力 降低血管对某些缩血管活性物质的敏感性，改善微循环 稳定溶酶体膜，提高机体对细菌内毒素的耐受力广泛应用于各种严重休克，特别是感染性休克的治疗广泛应用于各种严重休克，特别
11、是感染性休克的治疗其他其他 刺激骨髓造血功能、使红细胞和血红蛋白含量增加刺激骨髓造血功能、使红细胞和血红蛋白含量增加 改变血细胞与基质细胞的相互作用，改变粒细胞在骨改变血细胞与基质细胞的相互作用，改变粒细胞在骨 髓与外周血的相对比例，使外周血粒细胞数增多髓与外周血的相对比例，使外周血粒细胞数增多 大剂量糖皮质激素可溶解淋巴细胞，减少淋巴细胞及大剂量糖皮质激素可溶解淋巴细胞，减少淋巴细胞及 嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞 大剂量糖皮质激素使血小板增多，提高纤维蛋白原浓大剂量糖皮质激素使血小板增多，提高纤维蛋白原浓度、缩短凝血时间度、缩短凝血时间 提高中枢神经系统兴奋性，出现欣快、激动、失眠；提高中枢神
12、经系统兴奋性，出现欣快、激动、失眠；可诱发精神失常，儿童服用大剂量时可发生惊厥可诱发精神失常，儿童服用大剂量时可发生惊厥 使胃酸和胃蛋白酶分泌增多、食欲增加、消化能力提使胃酸和胃蛋白酶分泌增多、食欲增加、消化能力提 高，大剂量可诱发或加重消化道溃疡高，大剂量可诱发或加重消化道溃疡糖皮质激素的药理作用药物药物作用持续时作用持续时间（小时）间（小时）糖皮质激糖皮质激素作用素作用盐皮质盐皮质激素作用激素作用等效剂等效剂量（量（mg）血浆半衰血浆半衰期（分钟）期（分钟）短效短效可的松可的松8-120.80.82530氢化可的松氢化可的松8-12112090中效中效强的松强的松12-3640.8560强
13、的松龙强的松龙12-3640.85200甲强龙甲强龙12-3650.54180长效长效地塞米松地塞米松36-5420-3000.75100-300倍他米松倍他米松36-5420-3000.6100-300常用糖皮质激素的药理学特点常用糖皮质激素药动学特性比较中效激素甲泼尼松中效激素甲泼尼松常用糖皮质激素药动学特性比较长效激素地塞米松长效激素地塞米松平衡有效性和安全性长期大量用药短效糖皮质激素中效糖皮质激素长效糖皮质激素盐皮质激素活性高血压低血钾水肿肾上腺功能抑制生长抑制HPA轴抑制YES肾上腺功能减退生理替代治疗其他激素无效短期治疗甲泼尼龙（甲强龙）有效性有效性安全性安全性水钠潴留作用小于水钠
14、潴留作用小于氢化可的松和泼尼松龙氢化可的松和泼尼松龙中效激素，生物半衰期较短中效激素，生物半衰期较短对对HPA轴抑制作用较弱轴抑制作用较弱氢化可的松氢化可的松 x 5倍倍可长期使用可长期使用泼尼松龙泼尼松龙 x 1.25倍倍肝功能不全肝功能不全可安全使用可安全使用内 容 糖皮质激素来源及分类 糖皮质激素的生理、药理作用 糖皮质激素的临床应用 糖皮质激素的禁忌症、不良反应 糖皮质激素在特殊人群中的使用糖皮质激素类药物适应证 自身免疫性疾病 过敏性疾病 器官移植 严重感染或炎性反应 预防炎性反应后遗症 抗休克 血液系统疾病 内分泌性疾病 眼病 皮肤疾病 肾脏疾病 结节病 脑水肿 特发性肺纤维化20
15、02年欧洲风湿病学会（EULAR）推荐激素剂量Buttgereit F,da Silva JA,Boers M,et al.Ann Rheum Dis,2002,61(8):718-722.小 剂 量：7.5mg/d泼尼松等效剂量 中等剂量：7.5mg-30mg/d泼尼松等效剂量 高 剂 量：30mg-100mg/d泼尼松等效剂量 极高剂量：100mg/d泼尼松等效剂量 冲击疗法：250mg/d泼尼松等效剂量，通常静脉给药，连续一天或数天（5天）大剂量糖皮质激素冲击疗法1970年，广泛应用于异体肾移植患者，以抑制急性排斥反应后应用于SLE或血管炎严重并发症一般使用甲基强的松龙（MEP）MEP
16、1g/d3d，临床反应可持续412周CTD合并DAH胸部X相CTD合并DAH胸部CT：弥漫性出血性肺泡炎GCs主要副作用的发生机理(2)心血管系统减轻或防止急性炎症期的炎性渗出、水肿和炎症细胞浸润减少抗体生成，干扰体液免疫、抑制细胞因子糖皮质激素的问世，开启了一个全新的治疗时代抑制成骨细胞的骨钙蛋白转录增加血中游离脂肪酸含量在血浆和组织中的半衰期较长，作用较持久不足月婴儿内源性激素分泌量的10%上述信息来自国外资料，有危险性，但危险性较小，应权衡利弊使用可诱发精神失常，儿童服用大剂量时可发生惊厥长期过量的糖皮质激素可引起严重的肌肉萎缩、骨质疏松、伤口愈合延缓，支气管镜下隆突出血GCs主要副作用
17、的发生机理(2)心血管系统天然的肾上腺皮质激素(adrenocorticalhormones)GCs主要副作用的发生机理(3)糖尿病CTD合并DAH胸部X相GCs引起的副作用与服用剂量的关系GCs主要副作用的发生机理(1)骨骼改变AnnRheumDis,2002,61(8):718-722.促进肝糖原合成，增加肝糖原和肌糖原含量改变血细胞与基质细胞的相互作用，改变粒细胞在骨 DAHA支气管镜下正常隆突C 血性肺泡灌洗液 HE300B 支气管镜下隆突出血D 肺组织活检 HE150氯气中毒，治疗前氯气中毒，甲强龙冲击治疗后5天M，18，急性白血病化疗后IPA。抗真菌治疗2周，白细胞恢复。原有病灶缩
18、小，出现两肺间质性病变。加用激素治疗（甲泼尼龙40mg/d，3天后减量），抗真菌治疗不变激素治疗2周（抗真菌治疗）激素使用注意事项（I）剂量从足量开始 长期使用后撤、停时逐渐减量 长期用药应寻找最适合的最小维持量 出现反跳现象应及时处理 密切监测糖皮质激素类药物的不良反应激素使用的注意事项(II)注意感染的发生 定期检测血压、体重、血糖、血电解质、粪潜血，并进行眼科检查 长期大剂量应用时，注意定期行双侧髋关节 X 线 片检查及骨密度测定，必要时行 MRI 检查以便早期发现股骨头坏死及骨质疏松 补充钙和维生素 D，以防止骨质疏松和骨折的发生内 容 糖皮质激素来源及分类 糖皮质激素的生理、药理作用
19、 糖皮质激素的临床应用 糖皮质激素的禁忌症、不良反应 糖皮质激素在特殊人群中的使用糖皮质激素的禁忌症绝对禁忌症相对禁忌症现正患有严重精神病和癫痫活动性消化性溃疡病新近胃肠吻合术角膜溃疡抗菌药不能控制的感染糖尿病严重高血压结核精神病史银屑病 如果必须使用才能挽救病人生命时，可在积极治疗原发病，严密监测的基础上慎重使用糖皮质激素长期治疗不良反应 Cushings：糖尿病 高血压 高血脂 骨质疏松症水/钠潴留 男性化 严重CNS疾患糖皮质激素长期治疗不良反应 消化道疾患 细菌感染 病毒感染 肾上腺分泌不足 生长延缓 白内障 动脉硬化Ann Med Int(1994);145:S2 5-10肺组织活检
20、HE150地塞米松(dexamethasone,，氟美松)关于喷雾吸入GCs的副作用减轻和防止炎症后期的纤维化、粘连及瘢痕形成虽然存在可疑致畸危险性，但应考虑孕妇疾病状态，权衡孕妇和布地奈德批准用于儿童、孕妇（B）对天然产物进行改变结构的化合物短效激素内源性短效激素在母乳中有微量分泌，人工合成短效激素无相关数据。氢化可的松和可的松，作用时间为8-12小时地塞米松、倍他米松，作用时间为36-54小时抗真菌治疗2周，白细胞恢复。氟西奈德(fluocinoloneacetonide，氟轻松，肤轻松）等5mg/日、持续6个月以上者50例（84.ButtgereitF,daSilvaJA,BoersM,
21、etal.密切监测糖皮质激素类药物的不良反应抗真菌治疗2周，白细胞恢复。冲击疗法：250mg/d泼尼松等效剂量，通常静脉给药，连续一天或数天（5天）GCs主要副作用的发生机理(1)骨骼改变GCs不良反应严重程度分类危及生命免疫抑制导致感染消化道出血轻度皮肤Cushings综合征精神症状器官受损骨质疏松、坏死高血压糖尿病青光眼抑制成骨细胞的骨钙蛋抑制成骨细胞的骨钙蛋白转录白转录诱导成骨细胞凋亡诱导成骨细胞凋亡增加破骨细胞活性增加破骨细胞活性骨质疏松、坏死骨质疏松、坏死GCs主要副作用的发生机理主要副作用的发生机理(1)骨骼改变骨骼改变GCs主要副作用的发生机理主要副作用的发生机理(2)心血管系统
22、心血管系统钠潴留，血容量增加钠潴留，血容量增加血管壁对血管紧张素血管壁对血管紧张素和儿茶和儿茶酚胺反应增加酚胺反应增加高血压高血压GCs主要副作用的发生机理主要副作用的发生机理(3)糖尿病糖尿病促进肝糖异生促进肝糖异生蛋白质与脂肪分解蛋白质与脂肪分解血糖、血脂升高血糖、血脂升高GCs主要副作用的发生机理主要副作用的发生机理(4)免疫抑制免疫抑制 淋巴细胞具有淋巴细胞具有GCs高亲和力受体高亲和力受体GR，GC与与R结合后激活核酸内切酶，结合后激活核酸内切酶，DNA断裂，淋巴断裂，淋巴细胞溶解细胞溶解 广泛抑制细胞因子和抗体合成广泛抑制细胞因子和抗体合成 嗜酸细胞凋亡嗜酸细胞凋亡GCs主要副作用
23、的发生机理主要副作用的发生机理(5)消化道出血消化道出血GCs 抑制细胞因子和胶原合成，原有溃疡不愈、抑制细胞因子和胶原合成，原有溃疡不愈、加重加重GCs 促进胃酸和蛋白酶分泌形成新的溃疡，可促进胃酸和蛋白酶分泌形成新的溃疡，可造成大出血造成大出血GCs引起的副作用与服用剂量的关系引起的副作用与服用剂量的关系 Pinar Ce等於等於2006年观察了年观察了33例多发性例多发性硬化的患者，他们在两年中服用了硬化的患者，他们在两年中服用了10g以上的甲强龙，以上的甲强龙，5例（例（15.5%）发生了骨）发生了骨坏死。对照组未接受坏死。对照组未接受GC的的27例例MS患者患者无一例发生骨坏死。无一
24、例发生骨坏死。(Eur J Neurology,2006:13(8):85761)GCs引起的副作用与服用剂量的关系引起的副作用与服用剂量的关系据英国据英国Panoulas等报告在等报告在400例例RA患者中，有高血压者患者中，有高血压者282例，例，占占70.5%.其中其中 281例未曾服用或服用例未曾服用或服用GC少于少于3个月者，个月者，189例（例（67.3%）患有）患有高血压高血压 58例例 每日服用每日服用 Prednisolone 1.5mg 同样会出现全身副同样会出现全身副作用作用 B.Lipworth,Arch.Int Med,1999内 容 糖皮质激素来源及分类 糖皮质激素
25、的生理、药理作用 糖皮质激素的临床应用 糖皮质激素的禁忌症、不良反应 糖皮质激素在特殊人群中的使用糖皮质激素类药物-老年患者用药 警惕高血压 警惕糖尿病 警惕更年期后女性骨质疏松加重糖皮质激素类药物-儿童用药 全身用药，须十分慎重，可抑制患儿生长和发育，长期服用发生骨质疏松症、股骨头缺血性坏死、青光眼、白内障的危险性增加 采用短效或中效制剂，避免使用长效制剂(如地塞米松)口服中效制剂隔日疗法可减轻对生长的抑制作用 须密切观察不良反应 对于有肾上腺皮质功能减退患儿的治疗，激素用量应根据体表面积而定，如果按体重计算则易发生过量，尤其是婴幼儿和矮小或肥胖的患儿 局部用药 吸入型糖皮质激素 布地奈德批
26、准用于儿童、孕妇（B）正确使用吸入装置，保证剂量准确 吸入后漱口并吐出全身用糖皮质激素类药物-妊娠期用药药物名称人类数据美国-FDA危险分级氢化(可的松)有致畸危险可使用D(1-3月)C轻微致畸和毒性作用，但用药的益处远大于危险性，应权衡利弊泼尼松(龙)有致畸危险可使用 D(1-3月)C广泛使用,有轻微致畸作用地塞米松有致畸危险可使用D(1-3月)C孕妇益处远大于胎儿危险，目前尚无资料证明存在危险性甲泼尼龙无资料全身用糖皮质激素类药物-妊娠期用药 现有资料显示，激素类药物在妊娠最初3个月时用药的安全性存在争论，临床研究结果有矛盾 有荟萃分析显示全身用药可导致少量但与用药明显相关的口腔裂发生 虽
27、然存在可疑致畸危险性，但应考虑孕妇疾病状态，权衡孕妇和胎儿利弊用药 正常人群口腔裂的发生率低：1/1000，发生率略有增加，对整体畸形发生率影响很小 妊娠12周后上颚发育结束，之后用药是安全的上述信息来自国外资料，有危险性，但危险性较小，应权衡利弊使用全身用糖皮质激素类药物-妊娠期用药 氢化可的松 透过胎盘比例小：10%-15%(85%10%-15%(85%经胎盘代谢失活为可的松)治疗孕妇疾患 泼尼松龙 经胎盘代谢失活为泼尼松，比例不详，但有报道可同时治疗孕妇和胎儿疾患 地塞米松 透过胎盘比例大：46%(54%46%(54%经胎盘代谢失活)治疗胎儿疾患药物药物剂型剂型SFDA获获批情况批情况F
28、DA Pregnancy Category FDA 获批情况获批情况欧盟获批情况欧盟获批情况雾化布地奈德雾化布地奈德雾化雾化是是B 是是是是雾化氟替卡松雾化氟替卡松雾化雾化否否C否否是是雾化倍率米松雾化倍率米松雾化雾化是是C否否否否布地奈德福莫布地奈德福莫特罗特罗DPI是是C是是是是沙美特罗氟替沙美特罗氟替卡松（卡松（DPI）DPI是是C是是是是倍率米松福莫倍率米松福莫特罗特罗pMDI是是C否否是是不同ICS 的获批情况全身用糖皮质激素类药物哺乳期用药糖皮质激素类药物可由乳汁恒量分泌乳汁浓度是血浆浓度的5%25%经乳汁摄入药量0.1%的母体剂量不足月婴儿内源性激素分泌量的10%短效激素内源性短效激素在母乳中有微量分泌，人工合成短效激素无相关数据。中效激素在母乳中有微量分泌。母亲服用泼尼松20mg/日，甲泼尼龙8mg/日，乳汁中含量可忽略不计。如剂量超出，可于服药34小时后哺乳，以减少婴儿摄入量。长效激素未见在哺乳期使用的报道，因此没有相关数据，但推测地塞米松分子量低，完全可分泌进入乳汁，应避免长期使用，或用药期间停止哺乳。上述信息来自国外资料，有可能对婴儿造成不良影响，应权衡利弊使用。
