1、组织学类型对治疗决策的影响樊组织学类型对治疗决策的影响樊（优选）组织学类型对治疗决策的影响樊相对发生率相对发生率（NSCLC NSCLC 非鳞癌非鳞癌 55%vs.55%vs.鳞癌鳞癌 3030）TrumpTrump（1 1）支气管表面上皮的基底细胞）支气管表面上皮的基底细胞 鳞癌、腺癌、腺鳞癌、腺癌、腺鳞癌鳞癌（2 2）支气管表面的神经内分泌细胞）支气管表面的神经内分泌细胞 神经内分泌神经内分泌癌癌（3 3）肺泡）肺泡型上皮和细支气管型上皮和细支气管 Clara Clara细胞细胞 细支细支气管肺泡癌气管肺泡癌肺癌的组织发生肺癌的组织发生YesnerYesner :肺癌均起源于上皮基底层小细
2、胞，癌变后向不同方向分化肺癌均起源于上皮基底层小细胞，癌变后向不同方向分化 1 1 上皮性肿瘤上皮性肿瘤1.3 1.3 恶性恶性 鳞状细胞癌鳞状细胞癌 变异型变异型:乳头状乳头状/透明细胞透明细胞/小细胞小细胞/基底样基底样小细胞癌小细胞癌 变异型变异型:复合性小细胞癌复合性小细胞癌肺癌的肺癌的WHOWHO组织学分类（组织学分类（20042004）腺癌腺癌腺泡状腺泡状乳头状乳头状细支气管肺泡癌细支气管肺泡癌非粘液非粘液/粘液粘液/混合型混合型伴有粘液的实性腺癌伴有粘液的实性腺癌混合亚型腺癌混合亚型腺癌变异型变异型:胎儿胎儿/胶样胶样/粘液性囊腺癌粘液性囊腺癌/印戒细胞印戒细胞/透明细胞透明细胞
3、肺癌的肺癌的WHOWHO组织学分类（组织学分类（20042004）7腺泡状腺癌腺泡状腺癌8乳头状腺癌乳头状腺癌9细支气管肺泡癌，无黏液细支气管肺泡癌，无黏液外周多见、可表现为外周多见、可表现为GGO进展相对缓慢进展相对缓慢比同分期其他比同分期其他NSCLC预后好预后好10细支气管肺泡癌，无黏液细支气管肺泡癌，无黏液11细支气管肺泡癌，含黏液细支气管肺泡癌，含黏液外周多见、也可表现为外周多见、也可表现为GGO进展速度不均一进展速度不均一比非粘液型预后明显差比非粘液型预后明显差大细胞癌大细胞癌变异型变异型:神经内分泌神经内分泌/类基底细胞类基底细胞/混合型混合型/淋巴上皮样淋巴上皮样/透明细胞透明
4、细胞/横纹肌样横纹肌样腺鳞癌腺鳞癌多形性多形性/肉瘤样或肉瘤成分的癌肉瘤样或肉瘤成分的癌 变异型变异型:梭形细胞梭形细胞/巨细胞巨细胞/多形性多形性/肉瘤样等肉瘤样等类癌类癌变异型变异型:典型典型/非典型非典型唾液腺型癌唾液腺型癌无法分类的癌无法分类的癌 (“NOSNOS”)肺癌的肺癌的WHOWHO组织学分类（组织学分类（20042004）组织学临床意义的既往认识组织学临床意义的既往认识u局限于诊断领域局限于诊断领域u不被临床认可具有明确的治疗指导意义不被临床认可具有明确的治疗指导意义（低分化癌或（低分化癌或NOSNOS越来越多）越来越多）分层因素分层因素:1)ECOG PS 0/1 vs.2
5、 1)ECOG PS 0/1 vs.2 2)2)IIIIIIb b期或期或IVIV期期3)3)既往既往6 6个月中体重减个月中体重减 轻轻5%vs.5%5%vs.5%4)4)脑转移脑转移 无无 vs.vs.有有随随机机分分组组泰素泰素 135 mg/m135 mg/m2 2/24h d1+/24h d1+顺铂顺铂 75 mg/m75 mg/m2 2 d2,q3w d2,q3w泰素泰素 225 mg/m225 mg/m2 2/3h d1+/3h d1+卡铂卡铂 AUC=6 d1,q3wAUC=6 d1,q3w泰索帝泰索帝 75 mg/m75 mg/m2 2 d1+d1+顺铂顺铂 75 mg/m7
6、5 mg/m2 2 d1,q3w d1,q3w健择健择 1000 mg/m1000 mg/m2 2 d1,8,15+d1,8,15+顺铂顺铂 100 mg/m100 mg/m2 2 d1,q4w d1,q4wECOG 1594ECOG 15941.001.000 05 5101015152525202030300.00.0化疗疗效平台化疗疗效平台Schiller et al.N Engl J Med 346:92-98,2002J Clin Oncol 2008(In Press).THI:Treatment-by-Histology Interactions卡铂 AUC=6 d1,q3wAS
7、CO 2009 Belani et al.非鳞癌组织学类型是力比泰疗效良好的预测因素Age 65(n=606)+顺铂 75 mg/m2 第1天肺癌的WHO组织学分类（2004）Treatment-by-histology interaction was statistically significant(p0.Cytological Diagnosis(n=577)Age AdBACAd，LC LC）u作者结论：作者结论：组织学分型似乎有预后和组织学分型似乎有预后和/或预测作用或预测作用需要更有说服力的研究（大样本、准确分型、疗需要更有说服力的研究（大样本、准确分型、疗效确切）效确切）u个人看
8、法：个人看法：2007 2007之前的文献没有能够证明组织学分型对化疗决策的重要性之前的文献没有能够证明组织学分型对化疗决策的重要性u提高治疗安全性提高治疗安全性u预测价值预测价值u提示预后提示预后组织学的预后与预测功能组织学的预后与预测功能（20072007年后）年后）组织学与治疗安全性组织学与治疗安全性随随机机贝伐单抗贝伐单抗:15 mg/kg:15 mg/kg卡铂卡铂:AUC 6:AUC 6泰素泰素:200 mg/m:200 mg/m2 2卡铂卡铂:AUC 6:AUC 6泰素泰素:200 mg/m:200 mg/m2 2化疗化疗+贝伐单抗贝伐单抗ECOG 4599ECOG 4599San
9、dler A et al.N Engl J Med.2006;355:2542-2550.u非鳞癌非鳞癌 uIIIIIIb b期或期或IVIV期期u无明显咯血无明显咯血u无脑转移无脑转移（随机的（随机的II/IIIII/III期研究，期研究，878878名患者，不包括鳞癌）名患者，不包括鳞癌）ECOG 4599 ECOG 4599 结果结果泰素卡铂泰素卡铂泰素卡铂泰素卡铂 B B患者数患者数:444/431444/431434/424434/424中位生存中位生存 10.2 10.2 月月12.5 12.5 月月p 0.008p 0.008一年生存率一年生存率44%44%52%52%治疗有效率
10、治疗有效率10%10%27%27%p 0.0001p 0.0001Sandler A et al.N Engl J Med.2006;355:2542-2550.一线一线 伴 恶 性 胸 水 的伴 恶 性 胸 水 的IIIBIIIB期或期或IVIV期期 任何病理类型任何病理类型随随机机分分组组卡铂卡铂 AUC=5AUC=5，第第 1 1天静脉注射天静脉注射紫杉醇紫杉醇175mg/m175mg/m2 2第第1 1天静脉注射天静脉注射索拉非尼索拉非尼 400mg400mg口服口服每日每日2 2次，第次，第2 2天至第天至第1919天天每周期每周期=21=21天天卡铂卡铂 AUC=5AUC=5，第第
11、 1 1天静脉注射天静脉注射紫杉醇紫杉醇175mg/m175mg/m2 2第第1 1天静脉注射天静脉注射安慰剂安慰剂 400mg400mg口服口服每日每日2 2次，第次，第2 2天至第天至第1919天天每周期每周期=21=21天天最多最多 6 6 周期周期索 拉 非 尼索 拉 非 尼 4 0 0 m g 4 0 0 m g 口服，每日两次，口服，每日两次，第第1 1至第至第2121天天安慰剂安慰剂 2 2 片片 口服，每日两次，口服，每日两次，第第1 1至第至第2121天天ESCAPE ESCAPE 研究研究:索拉非尼一线应用索拉非尼一线应用化疗阶段化疗阶段维持阶段维持阶段ESCAPE ESC
12、APE 研究研究:索拉非尼一线应用索拉非尼一线应用u2008-2-182008-2-18宣布提早终止宣布提早终止u中期分析没有生存获益中期分析没有生存获益(10.7m vs.10.6m)(10.7m vs.10.6m)，主，主要是因为鳞癌患者治疗相关死亡增加要是因为鳞癌患者治疗相关死亡增加(HR 1.85)(HR 1.85)Scagliotti GV,et al.J Clin Oncol.28:1835-1842,2010鳞癌鳞癌非鳞癌非鳞癌特定治疗的预测因子特定治疗的预测因子GARFTGARFTRNA&DNA RNA&DNA 合成合成AMPAMPDHFRDHFRTSTSDNA DNA 合成合
13、成PRPP+GlnPRPP+GlndTMPdTMP力比泰的特点力比泰的特点:同时抑制三个酶同时抑制三个酶培美曲塞培美曲塞细胞细胞细胞膜细胞膜培美曲塞培美曲塞-聚谷氨酸聚谷氨酸培美曲塞培美曲塞FPGSFPGS叶酸载叶酸载体体(主要主要是是 RFC)RFC)胸苷酸合成酶胸苷酸合成酶 (TS)(TS)二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶 (DHFR)(DHFR)甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基转移酶甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基转移酶 (GARFT)(GARFT)FPGS:FPGS:叶酰聚谷氨酸合成酶叶酰聚谷氨酸合成酶10-CHO-FH410-CHO-FH45,10-CH2-FH45,10-CH2-FH4FH2FH2FH
14、4FH4G GMPMPd dU UMPMPI IMPMP叶酸代谢的重要性叶酸代谢的重要性属属 B B 族维生素族维生素,是细胞生长和分裂所必需的物质是细胞生长和分裂所必需的物质动物细胞不能合成叶酸，必须由膳食供应，体内几乎动物细胞不能合成叶酸，必须由膳食供应，体内几乎没有多余的叶酸储备没有多余的叶酸储备叶酸、叶酸、VitB12VitB12是同型半胱氨酸再生为甲硫氨酸反应中是同型半胱氨酸再生为甲硫氨酸反应中所必需的维生素所必需的维生素叶酸叶酸二氢叶酸二氢叶酸四氢叶酸四氢叶酸二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶N N A A D D P P H HN N A A D D P P+DFHRDFHRN N A
15、 A D D P P H HN N A A D D P P+（F F）（FHFH2 2）（FHFH4 4）Median=9.卡铂 AUC=5，第 1天静脉注射J Clin Oncol.血小板减少:24 vs 56%(pAd，LC）校正的HR(95%CI)鳞癌：病理诊断可重复性一般(ASCO abs#8008）J Clin Oncol 2008(In Press).校对的HR(95%CI)方法采用Cox模型评估不同组织学类型OS的交互检验JMEIJMEI研究力比泰研究力比泰对照多西他赛二线治疗晚期对照多西他赛二线治疗晚期NSCLCNSCLC的的IIIIII期临床研究期临床研究Hanna et a
16、l.J Clin Oncol 2004;22:1589-1597.注：力比泰目前在中国批准的适应症为注：力比泰目前在中国批准的适应症为MPMMPMJMEIJMEI研究设计研究设计随随机机分分组组力比泰力比泰500 mg/m500 mg/m2 2 IV q21d(n=283)IV q21d(n=283)(叶酸叶酸 350-1000 350-1000 g qd+g qd+维生素维生素 B B1212 1000 1000 g q 9wk+g q 9wk+地塞米松地塞米松 4 4 mg bid on d-1,d0,d+1)mg bid on d-1,d0,d+1)多西他赛多西他赛 75 mg/m75
17、mg/m2 2 iv q21d(n=288)iv q21d(n=288)(地塞米松地塞米松 8 mg bid on 8 mg bid on d-1,d0,d+1)d-1,d0,d+1)Hanna et al.J Clin Oncol Hanna et al.J Clin Oncol 2004;22:1589-1597.2004;22:1589-1597.JMEIJMEI主要终点主要终点 总生存期总生存期*优效性和优效性和10%10%的非劣效性检验均无统计学显著性差异的非劣效性检验均无统计学显著性差异Alimta:MST:8.3 mosAlimta:MST:8.3 mos1-yr OS:29.7
18、%1-yr OS:29.7%Docetaxel:Docetaxel:MST:7.9 mosMST:7.9 mos1-yr OS:29.7%1-yr OS:29.7%HR 0.99HR 0.9995%CI of HR(0.82,95%CI of HR(0.82,1.201.20*)ALIMTA(N=265)ALIMTA(N=265)Docetaxel(N=276)Docetaxel(N=276)Survival distribution functionSurvival distribution functionSurvival time(mos)Survival time(mos)Hanna
19、et al.J Clin Oncol Hanna et al.J Clin Oncol 2004;22:1589-1597.2004;22:1589-1597.JMEIJMEI组织学对疗效的影响组织学对疗效的影响力比泰力比泰多西他赛多西他赛调整后调整后HRHR(95%CI)(95%CI)非鳞癌，非鳞癌，N N MSTMST Median PFS Median PFS2052059.3 mos9.3 mos 3.1 mos3.1 mos1941948.0 mos8.0 mos3.0 mos 3.0 mos 0.778(0.607-0.997)0.778(0.607-0.997)0.823(0.6
20、64-1.020)0.823(0.664-1.020)鳞癌，鳞癌，N N MST MST Median PFS Median PFS78786.2 mos6.2 mos2.3 mos2.3 mos94947.4 mos7.4 mos2.7 mos2.7 mos1.563(1.079-2.264)1.563(1.079-2.264)1.403(1.006-1.957)1.403(1.006-1.957)Peterson P,et al.Eur J Cancer Suppl.Peterson P,et al.Eur J Cancer Suppl.2007;5:363-364.2007;5:363-
21、364.Treatment-by-histology interaction was statistically significant(p0.001)Treatment-by-histology interaction was statistically significant(p16001600例例晚期晚期NSCLCNSCLC一线治疗的一线治疗的前瞻性、随机、双盲、全球多中心的前瞻性、随机、双盲、全球多中心的IIIIII期研究期研究注：力比泰目前在中国批准的适应症为注：力比泰目前在中国批准的适应症为MPMMPM 随机、随机、IIIIII期、非劣效性设计试验期、非劣效性设计试验IIIB/IV
22、IIIB/IV期期NSCLCNSCLC一线治疗一线治疗每每3 3周方案，最多周方案，最多6 6个周期个周期 随机因素随机因素ECOG PS ECOG PS 分期分期 脑转移史脑转移史 性别性别病理学类型病理学类型组织学组织学 Vs.Vs.细胞学细胞学JMDBJMDB研究设计研究设计随随机机分分组组力比泰力比泰 (n=862)(n=862)500 mg/m500 mg/m2 2 IV IV 每每3 3周周+顺铂顺铂 75 mg/m75 mg/m2 2 D1 D1健择健择 (n=863)(n=863)1250 mg/m1250 mg/m2 2 D1,D8 D1,D8 +顺铂顺铂 75 mg/m75
23、 mg/m2 2 第第1 1天天Scagliotti GV,et al.J Clin Oncol.2008;26(21):3543-51力比泰力比泰 +顺铂顺铂(N=512)(N=512)健择健择 +顺铂顺铂(N=488)(N=488)中位OS(95%CI)11.8 月(10.4,13.2)10.4 月(9.6,11.2)校正的HR(95%CI)0.81(0.70,0.94)力比泰力比泰/顺铂顺铂 vs vs 健择健择/顺铂一线治疗顺铂一线治疗NSCLCNSCLC在非鳞癌中的在非鳞癌中的OSOSp=0.005*优势性 p值.Scagliotti GV,et al.J Clin Oncol.20
24、08;26(21):3543-51Cis/Pem vs.Cis/Gem in FirstLine NSCLC:Impact of Baseline Characteristics on Overall SurvivalAll Patients(N=1722)Age 65(n=1116)Age 65(n=606)Female(n=514)Male(n=1208)Caucasian(n=1346)East/Southeast Asian(n=220)Other Origin(n=156)Ever-smoker(n=1265)Never-smoker(n=250)ECOG Perf Status 0
25、(n=612)ECOG Perf Status 1(n=1110)Histological Diagnosis(n=1145)Cytological Diagnosis(n=577)Stage IIIB(n=414)Stage IV(n=1308)Adenocarcinoma(n=846)Large Cell Carcinoma(n=153)Squamous Cell Carcinoma(n=473)Other Histologic Diagnosis(n=250)Scagliotti et al.J Clin Oncol 2008(In Press).Overall Survival Haz
26、ard Ratio with 95%CIHazard Ratio 1.081.230.670.840.950.890.990.920.950.911.000.931.340.880.930.980.840.880.970.940.40.60.81.01.21.41.61.82.02.2Favors Cis/PemFavors Cis/GemIII期对照研究期对照研究:针对生活质量针对生活质量(HRQoL)与毒性与毒性力比泰力比泰/卡铂卡铂 vs 吉西他滨吉西他滨/卡铂卡铂JCO 2009;27:3217-3224III期对照研究期对照研究:生活质量生活质量(HRQoL)与毒性与毒性力比泰力比泰
27、/卡铂卡铂 vs 吉西他滨吉西他滨/卡铂卡铂两组HRQoL无显著性差异但在3/4度毒性存在差异白细胞减少:23 vs 46%(p0.001)血小板减少:24 vs 56%(p0.001)红细胞输注:29 vs 43%(p=0.003)血小板输注:3 vs 9%(p=0.007)JCO 2009;27:3217-3224JMENJMEN研究：力比泰单药维持研究：力比泰单药维持对照对照BSCBSC治疗晚期治疗晚期NSCLCNSCLC的的IIIIII期临床研究期临床研究前瞻性、随机、双盲、全球多中心的前瞻性、随机、双盲、全球多中心的IIIIII期研究期研究Tudor Ciuleanu et al.,
28、Lancet 2009 Sep 20.注：力比泰目前在中国批准的适应症为注：力比泰目前在中国批准的适应症为MPMMPM2008;26(21):3543-51变异型:神经内分泌/类基底细胞/混合型/淋巴上皮样/透明细胞/横纹肌样鳞癌：病理诊断可重复性一般(ASCO abs#8008）比同分期其他NSCLC预后好Caucasian(n=1346)J Clin Oncol.肺癌的WHO组织学分类（2004）Pemetrexed 15.卡铂 AUC=5，第 1天静脉注射注：力比泰目前在中国批准的适应症为MPM,Abstract#CRA8000鳞癌：病理诊断可重复性一般(ASCO abs#8008）Sq
29、uamous(n=182)力比泰/顺铂 vs 健择/顺铂一线治疗NSCLC在非鳞癌中的OSWCLC 2009 Scagliotti et al.不同组织学类型的PFS注：力比泰目前在中国批准的适应症为MPM变异型:胎儿/胶样/粘液性囊腺癌/印戒细胞/透明细胞JMEN研究设计研究设计 多中心、双盲、安慰剂对照多中心、双盲、安慰剂对照期临床研究期临床研究B/B/期期NSCLCNSCLC患者患者ECOG PS 0-1ECOG PS 0-1既往接受既往接受4 4周期周期含铂诱导化疗未含铂诱导化疗未进展进展2:12:1比例比例随机化随机化*BSC:BSC:所有患者均接受所有患者均接受V VB12B12、
30、叶酸和地塞米松、叶酸和地塞米松ASCO 2009 ASCO 2009 Belani et al.,Abstract#CRA8000 Belani et al.,Abstract#CRA8000首要研究终点：首要研究终点：PFS不同组织学类型的不同组织学类型的PFS力比泰维持治疗对非鳞癌患者的力比泰维持治疗对非鳞癌患者的PFS改善更显著改善更显著036912151821240.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0036912151821240.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Pemetrexed 4.4 mosPemetrexed 2.4
31、mosPlacebo 1.8 mosPlacebo 2.5 mosTime(months)Time(months)Progression-free ProbabilityHR=0.47(95%CI:0.37-0.6)P 0.00001HR=1.03(95%CI:0.77-1.5)P=0.896非鳞癌患者力比泰维持治疗组非鳞癌患者力比泰维持治疗组PFS延长延长144不同组织学类型的不同组织学类型的OS036912 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 480.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0036912 15 18 21 24 27 30
32、 33 36 39 42 45 480.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Pemetrexed 15.5 mosPemetrexed 9.9 mosPlacebo 10.3 mosPlacebo 10.8 mosHR=0.70 (95%CI:0.56-0.88),P=0.002HR=1.07(95%CI:0.490.73),P=0.678Survival ProbabilityTime(months)Time(months)力比泰维持治疗对非鳞癌患者的力比泰维持治疗对非鳞癌患者的OS改善更显著改善更显著非鳞癌患者力比泰维持治非鳞癌患者力比泰维持治疗组疗组OS延长延长
33、5.2个月个月力比泰维持治疗可显著延长生存期力比泰维持治疗可显著延长生存期ASCO 2009 ASCO 2009 Belani et al.,Abstract#CRA8000 Belani et al.,Abstract#CRA8000研究结果研究结果mOSmOSmonthsmonthsmPFS,mPFS,*monthsmonthsCR+PR+SD,CR+PR+SD,*%力比泰力比泰安慰剂安慰剂P P 值值 (HR)(HR)力比泰力比泰安慰剂安慰剂p p 值值(HR)(HR)力比泰力比泰安慰剂安慰剂p p 值值 整体人群整体人群13.413.410.610.60.0120.012(0.79)(
34、0.79)4.34.32.62.60.00010.0001(0.50)(0.50)51.751.733.333.30.0010.001 非鳞癌非鳞癌 (n=482)(n=482)15.515.510.310.30.002 0.002(0.70)(0.70)4.374.371.841.840.00001 0.00001(0.47)(0.47)54.354.326.626.60.0010.001 腺腺 癌癌 (n=329)(n=329)16.816.811.511.50.026 0.026(0.73)(0.73)4.604.602.662.660.00001 0.00001(0.51)(0.51)
35、58.258.229.629.60.0010.001 大细胞癌大细胞癌 (n=20)(n=20)8.48.47.97.90.964 0.964(0.98)(0.98)4.534.531.451.450.104 0.104(0.40)(0.40)30.030.025.025.00.9990.999 其它其它 (n=133)(n=133)11.311.37.77.70.025 0.025(0.61)(0.61)4.114.111.581.580.0001 0.0001(0.44)(0.44)47.547.518.918.90.0040.004 鳞鳞 癌癌 (n=181)(n=181)9.99.91
36、0.810.80.6780.678(1.07)(1.07)2.432.432.502.500.896 0.896(1.03)(1.03)33.333.334.534.51.0001.000*Independent review data.Independent review data.ASCO 2009 ASCO 2009 Belani et al.,Abstract#CRA8000 Belani et al.,Abstract#CRA8000P0.05 for grade 3/4 rates of neutropenia and fatigueP0.05 for grade 3/4 rate
37、s of neutropenia and fatigue毒性反应毒性反应力比泰力比泰(N=441)%安慰剂安慰剂(N=222)%Grade 3/4Grade 3/4中性粒细胞减少中性粒细胞减少 30贫血贫血31白细胞减少白细胞减少21乏力乏力51食欲不振食欲不振20感染感染10腹泻腹泻10恶心恶心11呕吐呕吐10感觉神经病变感觉神经病变10 粘膜炎粘膜炎/口腔炎口腔炎10力比泰疗效与组织学类型的相关性力比泰疗效与组织学类型的相关性 Pemetrexed is more effective in patients with nonsquamous nonsmall cell lung cance
38、r(NSCLC)histology:An analysis of three large,randomized,phase III trials Giorgio Scagliotti et al.WCLC 2009 Scagliotti et al.,Abstract#B2.6注：力比泰目前在中国批准的适应症为注：力比泰目前在中国批准的适应症为MPMMPM 目的对力比泰一线、二线及维持治疗晚期目的对力比泰一线、二线及维持治疗晚期NSCLCNSCLC的三项大型、的三项大型、IIIIII期、随机研究中各组织学类型患者的期、随机研究中各组织学类型患者的OSOS进行回顾分析进行回顾分析 材料材料 力比
39、泰力比泰/顺铂顺铂 vs.vs.健择健择/顺铂一线治疗顺铂一线治疗(n=1725)(n=1725)力比泰力比泰 vs.vs.多西他赛二线治疗多西他赛二线治疗(n=571)(n=571)力比泰力比泰+最佳支持治疗最佳支持治疗 vs.vs.安慰剂安慰剂+最佳支持治疗维持治疗最佳支持治疗维持治疗 (n=663)(n=663)方法采用方法采用CoxCox模型评估不同组织学类型模型评估不同组织学类型OSOS的交互检验的交互检验力比泰疗效与组织学类型的相关性力比泰疗效与组织学类型的相关性WCLC 2009 Scagliotti et al.,Abstract#B2.6注：力比泰目前在中国批准的适应症为注：
40、力比泰目前在中国批准的适应症为MPMMPM结果（结果（1 1）不同组织类型学的疗效不同组织类型学的疗效NSCLCNSCLC组织学分组组织学分组二线治疗二线治疗Pem vs.DocPem vs.Doc一线治疗一线治疗Pem/Cis vs.Pem/Cis vs.Gem/CisGem/Cis维持治疗维持治疗Pem vs.PlaceboPem vs.PlaceboPemPemDocDocPem+CisPem+CisGem+CisGem+CisPemPemPlaceboPlacebo非鳞癌非鳞癌*N=205N=205N=194N=194N=618N=618N=634N=634N=325N=325N=15
41、6N=156 mOS(mOS(月月)9.39.38.08.011.011.010.110.115.515.510.310.3 校对的校对的HR(95%CI)HR(95%CI)P P值值0.78(0.61,1.00)0.78(0.61,1.00)0.0480.0480.84(0.74,0.96)0.84(0.74,0.96)0.0110.0110.70(0.56,0.88)0.70(0.56,0.88)0.0020.002鳞癌鳞癌N=78N=78N=94N=94N=244N=244N=299N=299N=116N=116N=66N=66 mOS(mOS(月月)6.26.27.47.49.49.4
42、10.810.89.99.910.810.8 校对的校对的HR(95%CI)HR(95%CI)P P值值1.56(1.08,2.26)1.56(1.08,2.26)0.0180.0181.23(1.00,1.51)1.23(1.00,1.51)0.0500.0501.07(0.77,1.50)1.07(0.77,1.50)0.6780.678*非鳞癌包括：腺癌、大细胞癌和其他未确定类型的非鳞癌包括：腺癌、大细胞癌和其他未确定类型的NSCLCNSCLC注：力比泰目前在中国批准的适应症为注：力比泰目前在中国批准的适应症为MPMMPM有效性参数有效性参数二线治疗二线治疗Pem vs.DocPem v
43、s.Doc一线治疗一线治疗Pem/Cis vs.Pem/Cis vs.Gem/CisGem/Cis维持治疗维持治疗Pem vs.PlaceboPem vs.Placebo非鳞癌非鳞癌N=399N=399鳞癌鳞癌N=172N=172非鳞癌非鳞癌N=1252N=1252鳞癌鳞癌N=473N=473非鳞癌非鳞癌N=481N=481鳞癌鳞癌N=182N=182OSOS校对的校对的HRHR(95%CI)(95%CI)0.780.78(0.61,(0.61,1.00)1.00)1.561.56(1.08,(1.08,2.26)2.26)0.840.84(0.74,(0.74,0.96)0.96)1.231
44、.23(1.00,(1.00,1.51)1.51)0.660.66(0.49,(0.49,0.88)0.88)1.281.28(0.85,(0.85,1.93)1.93)THI HRTHI HR(95%CI)(95%CI)P P值值0.480.48(0.31,0.74)(0.31,0.74)0.0010.0010.690.69(0.54,0.87)(0.54,0.87)0.0020.0020.520.52(0.31,0.86)(0.31,0.86)0.0330.033非鳞癌包括：腺癌、大细胞癌和其他未确定类型的非鳞癌包括：腺癌、大细胞癌和其他未确定类型的NSCLCNSCLCTHI:Treatm
45、ent-by-Histology InteractionsTHI:Treatment-by-Histology Interactions结果（结果（2 2）：）：不同不同组织学类型组织学类型与与疗效的疗效的交互检验交互检验注：力比泰目前在中国批准的适应症为注：力比泰目前在中国批准的适应症为MPMMPMu 不同组织学类型与治疗的交互检验显示三项研究的不同组织学类型与治疗的交互检验显示三项研究的OSOS均具有显著统计学差异均具有显著统计学差异 ，提示非鳞癌患者接受力比泰，提示非鳞癌患者接受力比泰治疗后的生存期优于其他类型的患者治疗后的生存期优于其他类型的患者 JMDB:p=0.001JMDB:p=
46、0.001 JMEI:p=0.002 JMEI:p=0.002 JMEN:p=0.033 JMEN:p=0.033组织学类型的影响是由统计学错误引起的可能性组织学类型的影响是由统计学错误引起的可能性或或 15001500万分之一万分之一注：力比泰目前在中国批准的适应症为注：力比泰目前在中国批准的适应症为MPMMPM结果（结果（3 3）：安全性）：安全性u 力比泰在不同组织学类型的肺癌患者中，没力比泰在不同组织学类型的肺癌患者中，没有出现安全性方面的差异有出现安全性方面的差异WCLC 2009 Scagliotti et al.,Abstract#B2.6注：力比泰目前在中国批准的适应症为注：力
47、比泰目前在中国批准的适应症为MPMMPM作者结论作者结论这项研究明确显示化疗对不同组织学类型肿瘤的疗效存这项研究明确显示化疗对不同组织学类型肿瘤的疗效存在显著差异在显著差异非鳞癌组织学类型是力比泰疗效良好的预测因素非鳞癌组织学类型是力比泰疗效良好的预测因素力比泰对非鳞癌患者的优势贯穿于各个研究和各线治疗力比泰对非鳞癌患者的优势贯穿于各个研究和各线治疗,并且是一致、可重复的并且是一致、可重复的晚期晚期NSCLCNSCLC患者患者应用力比泰应用力比泰治疗耐受性良好治疗耐受性良好力比泰为晚期非鳞癌力比泰为晚期非鳞癌NSCLCNSCLC患者各线治疗中的优先选择患者各线治疗中的优先选择WCLC 2009
48、 Scagliotti et al.,Abstract#B2.6注：力比泰目前在中国批准的适应症为注：力比泰目前在中国批准的适应症为MPMMPM预后因素预后因素组织学类型、治疗与最佳疗效：组织学类型、治疗与最佳疗效：JMDBJMDB0 0非鳞癌非鳞癌 鳞癌鳞癌Scagliotti GV et al,J Clin Oncol 26:3543-3551.2009注：力比泰目前在中国批准的适应症为注：力比泰目前在中国批准的适应症为MPMMPMPercent Surviving50100Overall Survival(months)力比泰组力比泰组0非鳞癌非鳞癌:Median=9.2鳞癌鳞癌:Med
49、ian=6.2p=0.001非鳞癌非鳞癌:Median=8.2鳞癌鳞癌:Median=7.450100Percent SurvivingOverall Survival(months)0多西他赛组多西他赛组Peterson P,et al.Eur J Cancer Suppl.2007;5:363-364.组织学类型、治疗与最佳疗效：组织学类型、治疗与最佳疗效：JMEIJMEI注：力比泰目前在中国批准的适应症为注：力比泰目前在中国批准的适应症为MPMMPM提高治疗安全性提高治疗安全性预测价值预测价值提示预后提示预后组织学的预后与预测功能组织学的预后与预测功能（20072007年后）年后）?组织
50、学最早的基因组学？组织学最早的基因组学？鳞癌：病理诊断可重复性一般鳞癌：病理诊断可重复性一般 (ASCO abs#8008(ASCO abs#8008）n P63+/CK 5/6+P63+/CK 5/6+CK 7-/CK 20-CK 7-/CK 20-TTF1-TTF1-常见，常见，但但 100%100%腺癌腺癌 n 粘液粘液 +(50%)+(50%)CK 7+/CK 20-CK 7+/CK 20-TTF1+TTF1+常见，常见，但但 100%100%腺腺癌癌EGFREGFRK-RASK-RASHER2HER2PIK3CAPIK3CABRAFBRAFEML4-ALKEML4-ALKMERKME
