1、细胞免疫治疗细胞免疫治疗第一部分第一部分肿瘤细胞免疫治疗肿瘤细胞免疫治疗肿瘤生物治疗起源和现状 LAKLymphocyte activating killer cellsIL21982 Rosenberg，NCICD3AKCIKDCCD3 activating killer cellsIL2,CD3 MabDendritic cellsIL4,GM-CSF,TNFa aPulsed with tumore Ag1992 R.Steinman，RockfellerU.Cytokine inducing killer cellsIL2,CD3 Mab,IFNg g，IL1a a1991 I.G.S
2、chmidt-Wolf,Stanford非特异细胞毒性特异细胞毒性被动免疫主动免疫TILp 1860年，德国的解剖学家Paul Langerhans发现树突状细胞，当时称为Langerhans细胞 p1973年，Ralph Steinman正式鉴定和定义树突状细胞p1992年Steinman建立了应用GM-CSF从小鼠骨髓中大规模培养制备DC的方法p2011年Ralph Steinman获得诺贝尔医学奖，获奖理由是“发现树突状细胞及其在获得性免疫中的作用”。负载肿瘤抗原的成熟负载肿瘤抗原的成熟DCDC细胞细胞细胞回输细胞回输诱导诱导DC细胞细胞肿瘤抗原肿瘤抗原临床疗效监测临床疗效监测 DC 细
3、胞成熟细胞成熟抗原负载抗原负载细胞分选细胞分选6 CIK是细胞因子诱导的杀伤细胞，是将人外周血单核细是细胞因子诱导的杀伤细胞，是将人外周血单核细胞（胞（PBMC）在体外用多种细胞因子共同培养一段时间）在体外用多种细胞因子共同培养一段时间后获得的一群对肿瘤细胞有高度杀伤能力的异质细胞。后获得的一群对肿瘤细胞有高度杀伤能力的异质细胞。CIKCIK细胞细胞8 手术后的患者适用于术后不愿化疗、术后基本情况较差不能忍受化疗的患手术后的患者适用于术后不愿化疗、术后基本情况较差不能忍受化疗的患者，如肺腺癌，胃癌、结肠癌、食道癌等消化道肿瘤、肾透明细胞癌、恶者，如肺腺癌，胃癌、结肠癌、食道癌等消化道肿瘤、肾透
4、明细胞癌、恶性黑色素瘤，可防止肿瘤转移复发。性黑色素瘤，可防止肿瘤转移复发。手术及放疗后的患者如肺鳞癌、宫颈癌、胰腺癌、喉癌、头颈部肿瘤。手术及放疗后的患者如肺鳞癌、宫颈癌、胰腺癌、喉癌、头颈部肿瘤。手术及化疗后的患者如卵巢癌。手术及化疗后的患者如卵巢癌。手术及放、化疗以后的患者如小细胞肺癌、乳腺癌。手术及放、化疗以后的患者如小细胞肺癌、乳腺癌。放化疗后的患者如淋巴瘤（放化疗后的患者如淋巴瘤（T T细胞淋巴瘤除外）。细胞淋巴瘤除外）。骨髓移植后或化疗缓解后的患者如白血病、多发性骨髓瘤。骨髓移植后或化疗缓解后的患者如白血病、多发性骨髓瘤。对于很多放、化疗无效或不接受放、化疗的患者，单独使用对于很
5、多放、化疗无效或不接受放、化疗的患者，单独使用DC/CIKDC/CIK免疫治免疫治疗，仍然有效且无毒副作用。疗，仍然有效且无毒副作用。癌性胸、腹腔积液患者。癌性胸、腹腔积液患者。10病例入选标准心功能正常。病理组织学或细胞学确诊为肿瘤患者；选择DC治疗时，建议获取自体的肿瘤组织，使用多肽作为抗原负载，必须HLAA2配型阳性；生活基本自理，卡氏（KPS）体力状况评分标准60分以上；预计生存期至少大于3个月；11治疗流程治疗流程12 1、血常规、凝血、传染四项为必须检查。、血常规、凝血、传染四项为必须检查。2、肝功、肾功、心电图临床检查；、肝功、肾功、心电图临床检查；3、影像学、肿瘤标志物、影像学
6、、肿瘤标志物、T细胞亚群检查；细胞亚群检查；不良反应及护理不良反应及护理v 细胞治疗中可能出现的毒副作用主要是寒战、发热、乏力。细胞治疗中可能出现的毒副作用主要是寒战、发热、乏力。v 发热常常出现在治疗后发热常常出现在治疗后4 48 h8 h，体温一般，体温一般38 38 左右，发热左右，发热在在2 24 h 4 h 内常可缓解，不需特殊处理。对体温超过内常可缓解，不需特殊处理。对体温超过39 39 的患者可用退热药解除症状。的患者可用退热药解除症状。v 极少数患者可能出现恶心等消化道症状，个别患者可见皮疹极少数患者可能出现恶心等消化道症状，个别患者可见皮疹等过敏反应，给予对症处理可缓解症状。
7、等过敏反应，给予对症处理可缓解症状。v 尽量避免应用免疫抑制剂，如肾上腺皮质激素等。尽量避免应用免疫抑制剂，如肾上腺皮质激素等。13肿瘤综合治疗肿瘤综合治疗治疗时机与方案联合治疗意义手术后联合DC/CIK快速恢复传统治疗手段造成的免疫损伤；特异清除术后残余肿瘤细胞；防治转移与复发；增强放化疗敏感性，减少放化疗毒副作用；抵抗化疗药物的免疫抑制作用；对放化疗耐药的肿瘤细胞也有杀伤作用；支持骨髓功能衰竭后的免疫重建；放疗联合DC/CIK化疗联合DC/CIK常规治疗无效支持疗法 14治疗患者情况治疗患者情况一般状态改善一般状态改善完成回输后完成回输后4周进行评估周进行评估(204例）例）v 卡式评分增
8、加卡式评分增加v 疼痛程度减轻疼痛程度减轻v 食欲及睡眠的改善食欲及睡眠的改善v 胸腹水减少胸腹水减少对于很多放、化疗无效或不接受放、化疗的患者，单独使用DC/CIK免疫治疗，仍然有效且无毒副作用。目前世界乙肝病毒携带者超过3.阿德福韦酯片10mg口服1/日治疗患者情况治疗后1个月疗效评价病理组织学或细胞学确诊为肿瘤患者；IL4,GM-CSF,TNFa阿德福韦酯片10mg口服1/日针对可测量病灶，采用彩超、CT、MRI等影像学检查测量病灶大小(双径测量)，按WHO规定的评定肿瘤近期疗效标准，即以患者治疗前后影像学检查为依据进行评价，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、无变化(SD)和进展(
9、PD)。手术及化疗后的患者如卵巢癌。疾病控制率为=(1+56+92)/204=73.约1/4携带者处于活动性肝炎，推测我国有2-3千万 慢性活动性乙型肝炎；较拉米夫定耐药小，不良反应1%-10%。CIK细胞治疗慢性乙肝的优势不良反应多，病人难以耐受，应答率低。1-5年 0%、3%、11%、18%、29%快速恢复传统治疗手段造成的免疫损伤；尽量避免应用免疫抑制剂，如肾上腺皮质激素等。治疗患者情况治疗后1个月疗效评价抵抗化疗药物的免疫抑制作用；肝病生物治疗 禁忌症治疗患者情况治疗患者情况一般状态改善一般状态改善v KPS评分增加评分增加20分者分者 76例（例（37.2，76/204）v 疼痛减轻
10、疼痛减轻50 68例例(33.3%，68/204)v 食欲、睡眠改善者食欲、睡眠改善者55例例 v 胸腹水减少胸腹水减少17例（例（17/23）治疗患者情况治疗患者情况疗效评估疗效评估 治疗后治疗后1个月评价疗效个月评价疗效 针对可测量病灶，采用彩超、针对可测量病灶，采用彩超、CT、MRI等影像学检查测等影像学检查测量病灶大小量病灶大小(双径测量双径测量)，按，按WHO规定的评定肿瘤近期疗规定的评定肿瘤近期疗效标准，即以患者治疗前后影像学检查为依据进行评价，效标准，即以患者治疗前后影像学检查为依据进行评价，分为完全缓解分为完全缓解(CR)、部分缓解、部分缓解(PR)、无变化、无变化(SD)和进
11、和进展展(PD)。治疗患者情况治疗患者情况治疗后治疗后1个月疗效评价个月疗效评价治疗后治疗后1个月，个月，204人次，其中人次，其中83人次联合化疗人次联合化疗v CR 1例例v PR 56例例v SD 92例例v PD 49例例v Dead 6例例疾病控制率为疾病控制率为=(1+56+92)/204=73.0%有效率有效率=57/204=27.9%典型病例二典型病例二v 患者吴某，男，患者吴某，男，62岁，肺癌脑转岁，肺癌脑转移。移。v 治疗经过治疗经过v 全脑放疗全脑放疗+3DCRT +恩度恩度v GP方案联合恩方案联合恩度化疗度化疗6周期周期v 全部治疗后半年全部治疗后半年肺部原发灶肺部
12、原发灶PR，脑转移瘤，脑转移瘤CR。v 继续继续DCCIK细细胞免疫治疗后胞免疫治疗后2个月个月v 评价评价CR收费明细收费明细编码项目名称计价单位价格（单位：元）合计回输6次回输8次回输10次310800024细胞因子活化杀伤（CIK）细胞输注治疗（包括树突状细胞治疗DC、LAK细胞治疗）次3000180002400030000120400002静脉注射（包括静脉采血）次3182430310800004采自体血200ml30303030310800902自体血保存200ml/日10200200200120400006静脉输液（包括输血）门诊7.5/次；住院12/次采血袋总费用18248242
13、5430260医保范围医保范围v恶性黑色素瘤、恶性淋巴瘤、结直肠癌、肾癌、恶性黑色素瘤、恶性淋巴瘤、结直肠癌、肾癌、肺癌肺癌第二部分第二部分乙肝细胞免疫治疗乙肝细胞免疫治疗流行特点和严重性流行特点和严重性1.耐药其他1-5年：14%、38%、49%、67%、69%较拉米夫定耐药小，不良反应1%-10%。治疗104周血清转换率30%1-5年 0%、3%、11%、18%、29%1年耐药发生率为0，对已发生YMDD 变异治疗1年耐药率为5.8%。不良反应多，病人难以耐受，应答率低。q 不良反不良反应应q价格价格q疗疗程程乙肝治疗的现状和困境乙肝治疗的现状和困境CIK细胞治疗慢性乙肝的优势细胞治疗慢性
14、乙肝的优势231 CIK细胞增殖速度快，经过诱导培养后可呈几十倍甚至上百倍增长，且抗病毒活性也明显增强 CIK细胞具有识别病毒感染细胞的能力，对正常细胞无毒性作用。无HLA的限制性。由于CIK细胞是活化的患者自体细胞，不会产生排斥等反应，安全好。1、确诊慢性乙型、丙型肝炎患者，胆红素（TBIL）40U/L，85umol/LIBIL45 umol/L，ALT600U/L。v 3、凝血酶原活动度、凝血酶原活动度(PTA)50%，血小板（，血小板（PLT）40U/L，600U/L；手术及化疗后的患者如卵巢癌。ALT、AST、e抗原血清转换率、HBVDNA定量5小时）-细胞培养（12天）-1-5年 0
15、%、3%、11%、18%、29%较拉米夫定耐药小，不良反应1%-10%。1、血常规、凝血、传染四项为必须检查。患者吴某，男，62岁，肺癌脑转移。CIK是细胞因子诱导的杀伤细胞，是将人外周血单核细胞（PBMC）在体外用多种细胞因子共同培养一段时间后获得的一群对肿瘤细胞有高度杀伤能力的异质细胞。全部治疗后半年肺部原发灶PR，脑转移瘤CR。阿德福韦酯片10mg口服1/日治疗患者情况治疗后1个月疗效评价生活基本自理，卡氏（KPS）体力状况评分标准60分以上；IL4,GM-CSF,TNFa阿德福韦酯片10mg口服1/日IL4,GM-CSF,TNFa细胞因子活化杀伤（CIK）细胞输注治疗（包括树突状细胞治
16、疗DC、LAK细胞治疗）1-5年 0%、3%、11%、18%、29%CIK细胞治疗慢性乙肝的优势慢性乙型肝炎免疫细胞治疗流程图临床研究评判指标临床研究评判指标v ALT、AST、e抗原血清转换率、抗原血清转换率、HBVDNA定量定量v 肝脏病理肝脏病理v 血清免疫学血清免疫学T细胞亚群、细胞亚群、NK细胞检测细胞检测细胞治疗慢性乙型肝炎细胞治疗慢性乙型肝炎姓名诊断回输结束DNA定量肝功检查日期联合用药ALTASTGGT郑XX乙肝4月2日治疗前1.48105治疗前34.431.318.5阿德福韦酯片10mg口服1/日治疗后3.76103治疗后35.232.722.74月14日陈X乙肝5月2日治疗
17、前1.71104治疗前848.8567107.2阿德福韦酯片10mg口服1/日治疗后1000治疗后45.535.7825月3日陈XX乙肝5月9日治疗前4.04104治疗前467160.9283.5阿德福韦酯片10mg口服1/日治疗后1000治疗后69.938.5170.75月10日吴XX乙肝5月23日治疗前2.04106治疗前189.974.6123.8恩替卡韦片0.5mg1/日治疗后1.68104治疗后正常值正常值69.56月20日李XX乙肝6月24日治疗前1000治疗前58.935.9阿德福韦酯片10mg口服1/日治疗后1000治疗后40.528.38月2日吴XX乙肝5月30日治疗前3.5
18、1104治疗前5042恩替卡韦片0.5mg1/日治疗后1000治疗后正常值正常值6月20日树突状细胞与T细胞的作用CIK细胞治疗慢性乙肝的优势手术及化疗后的患者如卵巢癌。疾病控制率为=(1+56+92)/204=73.阿德福韦酯片10mg口服1/日IL2,CD3 Mab治疗患者情况疗效评估阿德福韦酯片10mg口服1/日Dendritic cells治疗前应做哪些检查项目？继续DCCIK细胞免疫治疗后2个月治疗患者情况治疗后1个月疗效评价治疗患者情况治疗后1个月疗效评价疼痛减轻50 68例(33.HBV-DNA或HCV-RNA阳性；治疗患者情况治疗后1个月疗效评价负载肿瘤抗原的成熟DC细胞生活基
19、本自理，卡氏（KPS）体力状况评分标准60分以上；细胞治疗慢性乙型肝炎细胞治疗慢性乙型肝炎许XX乙肝5月13治疗前正常值治疗前正常值正常值正常值未联合使用抗病毒药治疗后正常值治疗后正常值正常值正常值吴XX乙肝5月19日治疗前2.22107治疗前正常值正常值正常值治疗后2.90106治疗后正常值正常值正常值6月21日黄XX乙肝5月19日治疗前4.35106治疗前578.5253.3250.2治疗后3.26105治疗后584407.7565吴XX乙肝5月25日治疗前4.71107治疗前11.616.5治疗后2.98105治疗后15.814.57月20日曾XX乙肝5月26日治疗前3.83104治疗前398.5132.2141.7治疗后1000治疗后正常值61.5876月8日张XX乙肝5月27日治疗前7.95107治疗前265.9133.658.9治疗后5.36106治疗后7月25日曾XX乙肝6月30日治疗前1.95107治疗后1.781067月28日曾XX乙肝6月30日治疗前1.95107治疗后1.511067月28日姓名诊断回输结束DNA定量肝功检查日期联合用药ALTASTGGT
