1、美国心衰管理指南更新要点（优选）美国心衰管理指南更新要点（优选）美国心衰管理指南更新要点17年指南对年指南对B、C级证据级别进一步细分级证据级别进一步细分B-R：随机B-NR：非随机C-LD：有限数据C-EO：专家观点Yancy CW,et al.Circulation.2017 Apr 28.2017 ACC/AHA/HFSA2017 ACC/AHA/HFSA心衰指南要点心衰指南要点生物标志物生物标志物重要并发症重要并发症药物治疗药物治疗心脏原因心脏原因非心脏原因非心脏原因心衰(包括右心室综合征)急性冠脉综合征心肌病，包括左室肥厚瓣膜性心脏病心包疾病心房颤动心肌炎心脏手术心脏复律心肌毒性药物
2、(包括化疗药物)高龄贫血肾衰肺部原因：阻塞性睡眠呼吸暂停，重度肺炎肺动脉高血压危重症细菌性脓毒症严重烧伤指南指出：多种原因均可引起利钠肽水平升高指南指出：多种原因均可引起利钠肽水平升高Yancy CW,et al.Circulation.2017 Apr 28.生物标志物可用于预防心衰生物标志物可用于预防心衰对存在心衰风险的患者，推荐基于利钠肽进行筛查，然后开展包括心血管专科医生优化指南指导药物治疗(GDMT)在内的团队管理，从而预防左室收缩或舒张功能不全或新发心衰。(IIa,B-R)更新：更新：新证据提示利钠肽筛查和早期干预也许可以预防心衰Yancy CW,et al.Circulation
3、.2017 Apr 28.生物标志物可用于诊断心衰生物标志物可用于诊断心衰对于存在呼吸困难的患者，推荐测定利钠肽，以诊断或排除心衰(I,A)(修订修订)Yancy CW,et al.Circulation.2017 Apr 28.生物标志物可用于预测预后或附加风险分层生物标志物可用于预测预后或附加风险分层预测预后预测预后进一步危险分层进一步危险分层推荐慢性心衰患者测量BNP或NT-proBNP来明确预后或疾病的严重程度推荐急性失代偿性心衰患者在入院时测量基线利钠肽和/或心脏肌钙蛋白以明确预后修订修订推荐患者在心衰住院期间测量出院前利钠肽水平以明确出院后预后情况对于慢性心衰患者，测定其他临床可用
4、的指标，例如心肌损伤或纤维化的生物标志物，可用于进一步危险分层更新更新修订修订延续13年指南推荐Yancy CW,et al.Circulation.2017 Apr 28.沙库巴曲/缬沙坦 2D 结构1美国心衰管理指南更新要点对于慢性HFrEF患者，推荐给予RAS抑制剂(ACEI I,A、ARB I,A、ARNI I,B-R)联合基于证据的受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂治疗，以降低发病率和死亡率(更新)*脑啡肽酶底物(按与脑啡肽酶的亲和力排序)：ANP,CNP,Ang II,Ang I,肾上腺髓质素,P物质,缓激肽,内皮素-1,BNPCirculation.沙库巴曲缬沙坦 的3D结构1,4Ya
5、ncy CW,et al.Bloch and Basile.McMurray,et al.推荐使用RAS抑制剂(ACEI、ARB、ARNI)及伊伐布雷定治疗Yancy CW,et al.对存在心衰风险的患者，推荐基于利钠肽进行筛查，然后开展包括心血管专科医生优化指南指导药物治疗(GDMT)在内的团队管理，从而预防左室收缩或舒张功能不全或新发心衰。Circulation.HFpEF C期的药物治疗(二)2017 Apr 28.血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂(ARNI)沙库巴曲缬沙坦同时作用于利钠肽系统和RAAS0 mEq/L)，或许可以考虑醛固酮受体拮抗剂以减少入院风险指南对各种生物标志物在心衰
6、各阶段的应用指征也有详细推荐Yancy CW,et al.Circulation.2017 Apr 28.心衰A/B期心衰C/D期急性心衰/住院心衰危险预防诊断BNP或NT-proBNP(IIa级推荐)BNP或NT-proBNP(I级推荐)BNP或NT-proBNP(I级推荐)BNP或NT-proBNP(I级推荐)BNP或NT-proBNP及肌钙蛋白(I级推荐)评估预后或进一步危险分层其它心肌损伤或纤维化标志物*(IIb级推荐)出院前BNP或NT-proBNP(IIa级推荐)门诊新发呼吸困难患者NYHA II-IV急性呼吸困难急诊诊治ADHF住院治疗其它心肌损伤或纤维化标志物*(IIb级推荐)
7、生物标志物的应用指征生物标志物的应用指征*包括可溶性ST2受体、半乳凝素-3、高敏肌钙蛋白小结小结多种原因均可引起利钠肽水平升高生物标志物可用于预防心衰、诊断心衰、预测预后或附加风险分层指南对各种生物标志物在心衰各阶段的应用指征也有详细推荐2017 ACC/AHA/HFSA2017 ACC/AHA/HFSA心衰指南要点心衰指南要点生物标志物生物标志物重要并发症重要并发症药物治疗药物治疗HFrEF CHFrEF C期药物治疗推荐期药物治疗推荐(一一)Yancy CW,et al.Circulation.2017 Apr 28.对于慢性HFrEF患者，推荐给予RAS抑制剂(ACEI I,A、ARB
8、 I,A、ARNI I,B-R)联合基于证据的受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂治疗，以降低发病率和死亡率(更新更新)HFrEF CHFrEF C期药物治疗推荐期药物治疗推荐(二二)ARNI)ARNIYancy CW,et al.Circulation.2017 Apr 28.对于NYHA II或III级，能够耐受ACEI或ARB的慢性有症状的HFrEF患者，推荐以ARNI替代ACEI或ARB，以进一步降低发病率和死亡率(更新更新)ARNI不应与ACEI同时使用，在从ACEI转换为ARNI时，距离ACEI最后一次用药时间至少间隔36h(更新更新)ARNI不应用于有血管性水肿病史的患者(更新更新)沙库
9、巴曲缬沙坦是首个血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)沙库巴曲缬沙坦是一种新型药物，可同时抑制NEP和阻断AT1R1-3沙库巴曲缬沙坦是以下两种成分以1:1摩尔比例结合而成的盐复合物晶体：2,3-沙库巴曲 一种前体药物，进入体内后代谢成活性NEP抑制剂LBQ657-缬沙坦 AT1R阻断剂沙库巴曲缬沙坦 的3D结构1,4 AT1R=血管紧张素1型受体；ARNI=angiotensin receptor-neprilysin inhibitor;血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂；NEP=脑啡肽酶Bloch and Basile.J Clin Hypertens 2010;12:80912Gu et
10、 al.J Clin Pharmacol 2010;50:40114 Langenickel and Dole.Drug Discov Today:Ther Strateg 012;9:e1319Feng et al.Tetrahedron Lett 2012;53:2756 6沙库巴曲 缬沙坦沙库巴曲/缬沙坦 2D 结构1 沙库巴曲缬沙坦经化学反应结合而成，最小晶体结构单元由以下组成2-6个沙库巴曲分子(阴离子)-6个缬沙坦分子(阴离子)-18个钠离子(阳离子)-15个水分子 缬沙坦的分子基团与沙库巴曲的分子基团以氢键相结合 电子显微镜下的晶体形态形态是超薄六边形晶体组成的白色晶体粉末沙库巴
11、曲缬沙坦是一种新型的盐复合物晶体Novartis Data on File:沙库巴曲缬沙坦 Investigators Brochure Edition 16,March 25,2015;Feng et al.Tetrahedron Lett 2012;53:2756;电子显微镜下的沙库巴曲缬沙坦晶体形态2 ANP,BNP,CNP,或许可以考虑使用ARB来减少HFpEF患者的入院风险推荐慢性心衰患者测量BNP或NT-proBNP来明确预后或疾病的严重程度McMurray et al.沙库巴曲缬沙坦较依那普利进一步降低依那普利(n=4212)80(95%CI:0.Yancy CW,et al.肺
12、部原因：阻塞性睡眠呼吸暂停，重度肺炎Langenickel and Dole.6个沙库巴曲分子(阴离子)2012:53:275276.McMurray et al.1999;341:57785;Circulation.对于已经遵循指南进行治疗的有症状的、慢性稳定性HFrEF患者(NYHA II或III级，LVEF35%)，在已经接受最大耐受剂量的受体阻滞剂治疗的情况下，窦性节律且静息心率70 bpm时，应用伊伐布雷定治疗可减少心衰住院风险(IIa,B-R)(更新)Circulation.2017 Apr 28.HFrEF C期的药物治疗ACEI 或ARB联合GDMT推荐的受体阻滞剂；血管紧张素
13、受体-脑啡肽酶抑制剂(ARNI)沙库巴曲缬沙坦同时作用于利钠肽系统和RAAS 血管舒张 血压 交感神经活性 醛固酮分泌 心肌纤维化 心肌肥大 利钠/利尿非活性片段脑啡肽酶ANP,BNP,CNP,其他血管活性肽*AT1 R血管收缩 血压 交感神经活性 醛固酮分泌 心肌纤维化 心肌肥大 水钠潴留血管紧张素原(肝脏分泌)Ang I Ang IIRAAS沙库巴曲缬沙坦沙库巴曲(AHU377;前体药物)抑制增强LBQ657(NEP 抑制剂)OHOHNOHOO缬沙坦NNHNNNOOHO*脑啡肽酶底物(按与脑啡肽酶的亲和力排序)：ANP,CNP,Ang II,Ang I,肾上腺髓质素,P物质,缓激肽,内皮素
14、-1,BNPANP=心房利钠肽;BNP=B型利钠肽;CNP=C型利钠肽;NEP=脑啡肽酶;1.Levin ER,et al.Natriuretic peptides.N Engl J Med.1998;339:3218;2.Nathisuwan S,Talbert RL.Pharmacotherapy.2002;22:2742;3.Schrier RW,Abraham WT.N Engl J Med.1999;341:57785;4.Langenickel H,Dole WP.Drug Discovery Today:Ther Strateg.2012;9:e131e135;5.Feng L,
15、et al.Tetrahedron Letters.2012:53:275276.17PARADIGMHF PARADIGMHF 研究Prospective comparison of ARNI with ACEI to Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failuremorbidity in Heart Failure主要终点：心血管死亡或
16、因心衰住院复合终点累积发生率研究设计1周1-2周2-4 周单盲导入期双盲期N=8442(1:1 随机分配)依那普利 10 mg BID100 mgBID200 mgBID依那普利10 mg BID(n=4212)沙库巴曲缬沙坦 200 mg BID(n=4187)驱动性结局(心血管死亡)：中位随访27个月停用既往ACEI/ARB主要终点：心血管死亡或住院的复合终点McMurray JJ,et al.N Engl J Med.2014 Sep 11;371(11):993-1004.累积主要终点发生率418742123922388336633579301829222257212315441488
17、896853249236沙库巴曲缬沙坦依那普利具有风险的患者随机后时间(天)HR=0.80(95%CI:0.73-0.87)P0.00100.13607201080018054090012600.20.30.40.5主要终点：沙库巴曲缬沙坦较ACEI(依那普利)进一步降低主要终点风险20%McMurray et al.N Engl J Med 2014;371:9931004沙库巴曲缬沙坦(n=4187)依那普利(n=4212)20%累积f发生率累积f发生率沙库巴曲缬沙坦较依那普利进一步降低心血管死亡风险20%、首次因心衰住院风险21%McMurray et al.N Engl J Med 2
18、014;371:9931004心血管死亡风险 首次因心衰住院风险 36072010800180540900126000.20.40.30.1随机后时间(天)HR=0.79(95%CI:0.71-0.89)P 0.0011005994418742123922388336633579301829222257212315441488896853249236具有风险的患者随机后时间(天)36072010800180540900126000.20.40.30.1HR=0.80(95%CI:0.71-0.89)P 0.00141874212405640513891386032823231247824101
19、7161726280279沙库巴曲缬沙坦依那普利具有风险的患者沙库巴曲缬沙坦依那普利沙库巴曲缬沙坦依那普利20%21%36072010800180540900126000.20.1HR=0.79(95%CI:0.71-0.89)P 0.001沙库巴曲缬沙坦依那普利21%随机治疗期间的不良事件*随机治疗期间的不良事件,n(%)沙库巴曲缬沙坦(n=4187)依那普利(n=4212)P值低血压症状性588(14.0)388(9.2)0.001症状性且收缩压90 mm Hg112(2.7)59(1.4)5.5 mmol/L674(16.1)727(17.3)0.156.0 mmol/L181(4.3)
20、236(5.6)0.007咳嗽474(11.3)601(14.3)0.001血管性水肿未治疗或仅用抗组胺药物10(0.2)5(0.1)0.19未住院，使用儿茶酚胺类或糖皮质激素6(0.1)4(0.1)0.52住院无气道阻塞3(0.1)1(30 mL/min&K+1年，心梗超过40天)NYHA II-IVLVEF35%,窦律&QRS150ms,LBBB醛固酮受体拮抗剂(COR I)停用ACEI或ARB，改为ARNI治疗(COR I)硝酸异山梨酯(COR I)ICD(COR I)CRT或CRT-D(COR I)顽固性NYHA III-IV级症状(D期)心衰症状改善姑息治疗(COR I)心脏移植(C
21、OR I)LVAD(COR IIa)参与临床试验COR,推荐级别；CrCl,肌酐清除率；CRT-D,心脏再同步治疗装置；GDMT,指南指导的管理及治疗；ICD,植入型心律转复除颤器；LBBB,左束支传导阻滞；LVAD,左心室辅助装置；NSR,正常Yancy CW,et al.Circulation.2017 Apr 28.HFrEF CHFrEF C期常用药物期常用药物(一一)药物药物起始剂量起始剂量最大剂量最大剂量临床试验中的平均剂量临床试验中的平均剂量ACEI卡托普利6.25 mg TID50 mg TID122.7 mg QD依那普利2.5 mg BID10-20 mg BID16.6
22、mg QD福辛普利5-10 mg QD40 mg QDN/A赖诺普利2.5-5 mg QD20-40 mg QD32.5-35.0 mg QD培哚普利2 mg QD8-16 mg QDN/A喹那普利5 mg BID20 mg BIDN/A雷米普利1.25-2.5 mg QD10 mg QDN/A群多普利1 mg QD4 mg QDN/AARB坎地沙坦4-8 mg QD32 mg QD24 mg QD氯沙坦25-50 mg QD50-150 mg QD129 mg QD缬沙坦20-40 mg BID160 mg BID254 mg QDARNI沙库巴曲/缬沙坦100 mg BID(可能以50mg
23、 BID起始治疗)200 mg BID375 mg QD；Yancy CW,et al.Circulation.2017 Apr 28.HFrEF CHFrEF C期常用药物期常用药物(二二)其他其他药物药物起始剂量起始剂量最大剂量最大剂量临床试验中的平均剂临床试验中的平均剂量量If通道阻滞剂通道阻滞剂伊伐布雷定5 mg BID7.5 mg BID6.4 mg BID(28天时)6.5 mg BID(1年时)醛固酮受体拮抗剂醛固酮受体拮抗剂螺内酯12.5-25 mg QD25 mg QD或BID26 mg QD依普利酮25 mg QD50 mg QD42.6 mg QD受体阻滞剂受体阻滞剂比索
24、洛尔1.25 mg QD10 mg QD8.6 mg QD卡维地洛3.125 mg BID50 mg BID37 mg QD卡维地洛 CR10 mg QD80 mg QDN/A琥珀酸美托洛尔CR/XL12.5-25 mg QD200 mg QD159 mg QD硝酸异山梨酯和肼屈嗪硝酸异山梨酯和肼屈嗪固定剂量组合20 mg硝酸异山梨酯/37.5 mg肼屈嗪 TID40 mg硝酸异山梨酯/75 mg肼屈嗪 TID90 mg硝酸异山梨酯/175 mg肼屈嗪 QD硝酸异山梨酯+肼屈嗪20-30 mg硝酸异山梨酯/25-50 mg肼屈嗪 TID或QD40 mg硝酸异山梨酯 TID+100 mg肼屈嗪
25、TIDN/AYancy CW,et al.Circulation.2017 Apr 28.HFpEF CHFpEF C期的药物治疗期的药物治疗(一一)应根据现有指南控制HFpEF患者的SBP和DBP，以预防发病对于HFpEF患者，利尿剂可用于改善容量过度负荷所致的症状 冠脉疾病患者，尽管遵循了GDMT，症状(心绞痛)或心肌缺血仍会对症状性HFpEF产生不利影响，进行冠脉血运重建是合理的 根据现有指南对HFpEF患者的房颤进行管理，对于改善症状性心衰是合理的 HFpEF患者使用受体阻滞剂、ACEI和ARB来控制血压是合理的 对于合理选择的HFpEF患者(EF45%，BNP升高或1年内因心衰入院，
26、eGFR30 mL/min，肌酐2.5mg/dL，血钾5.0 mEq/L)，或许可以考虑醛固酮受体拮抗剂以减少入院风险(更新更新)Yancy CW,et al.Circulation.2017 Apr 28.HFpEF CHFpEF C期的药物治疗期的药物治疗(二二)或许可以考虑使用ARB来减少HFpEF患者的入院风险HFpEF患者常规使用硝酸酯或磷酸二酯酶5抑制剂来增加活力或改善生活质量，是无效的(更新更新)HFpEF患者不推荐常规使用营养补充剂Yancy CW,et al.Circulation.2017 Apr 28.Circulation.1999;341:57785;如有必要可添加利
27、尿剂(COR I)Yancy CW,et al.McMurray et al.4 mg BID(28天时)电子显微镜下的晶体形态形态是超薄六边形晶体组成的白色晶体粉末Natriuretic peptides.Bloch and Basile.Novartis Data on File:沙库巴曲缬沙坦 Investigators Brochure Edition 16,March 25,2015;*包括可溶性ST2受体、半乳凝素-3、高敏肌钙蛋白ACEI 或ARB联合GDMT推荐的受体阻滞剂；HFpEF患者常规使用硝酸酯或磷酸二酯酶5抑制剂来增加活力或改善生活质量，是无效的对于已经遵循指南进行治
28、疗的有症状的、慢性稳定性HFrEF患者(NYHA II或III级，LVEF35%)，在已经接受最大耐受剂量的受体阻滞剂治疗的情况下，窦性节律且静息心率70 bpm时，应用伊伐布雷定治疗可减少心衰住院风险(IIa,B-R)(更新)Yancy CW,et al.推荐慢性心衰患者测量BNP或NT-proBNP来明确预后或疾病的严重程度Drug DiscoveryCirculation.心肌毒性药物(包括化疗药物)5mg/dL，血钾30 mL/min，肌酐2.5mg/dL，血钾5.0 mEq/L)，或许可以考虑醛固酮受体拮抗剂以减少入院风险HFpEF患者常规使用硝酸酯或磷酸二酯酶5抑制剂来增加活力或改
29、善生活质量，是无效的 2017 ACC/AHA/HFSA2017 ACC/AHA/HFSA心衰指南要点心衰指南要点生物标志物生物标志物重要并发症重要并发症药物治疗药物治疗沙库巴曲/缬沙坦 2D 结构1*脑啡肽酶底物(按与脑啡肽酶的亲和力排序)：ANP,CNP,Ang II,Ang I,肾上腺髓质素,P物质,缓激肽,内皮素-1,BNPDrug Discovery0 mEq/L)，或许可以考虑醛固酮受体拮抗剂以减少入院风险(IIa,B-R)4 mg BID(28天时)指南指出：多种原因均可引起利钠肽水平升高冠脉疾病患者，尽管遵循了GDMT，症状(心绞痛)或心肌缺血仍会对症状性HFpEF产生不利影响
30、，进行冠脉血运重建是合理的80(95%CI:0.CrCl,肌酐清除率；79(95%CI:0.2012;9:e131e135;缬沙坦的分子基团与沙库巴曲的分子基团以氢键相结合Feng L,et al.对于已经遵循指南进行治疗的有症状的、慢性稳定性HFrEF患者(NYHA II或III级，LVEF35%)，在已经接受最大耐受剂量的受体阻滞剂治疗的情况下，窦性节律且静息心率70 bpm时，应用伊伐布雷定治疗可减少心衰住院风险(IIa,B-R)(更新)NYHA II-III对于已经遵循指南进行治疗的有症状的、慢性稳定性HFrEF患者(NYHA II或III级，LVEF35%)，在已经接受最大耐受剂量的受体阻滞剂治疗的情况下，窦性节律且静息心率70 bpm时，应用伊伐布雷定治疗可减少心衰住院风险(IIa,B-R)(更新)Yancy CW,et al.贫血的管理贫血的管理对于NYHA II-III级心衰伴铁缺乏(铁蛋白100 ng/mL，或者铁蛋白为100-300 ng/mL，转铁蛋白饱和度20%)患者，静脉注射铁替代疗法可能有助于改善功能状态和生活质量(更新更新)对于心衰和贫血患者，不推荐使用红细胞生成素刺激因子来改善发病率和死亡率(更新更新)Yancy CW,et al.Circulation.2017 Apr 28.
