1、肿瘤的分子靶向治疗进展肿瘤的分子靶向治疗进展 李李 岩岩 山东省千佛山东省千佛山医院肿瘤中心山医院肿瘤中心 第一节第一节 肿瘤分子靶向治疗概述肿瘤分子靶向治疗概述 分子靶向治疗是现代肿瘤治疗的突破性进展，代表了肿瘤生物治疗的最新发展方向。靶向治疗分为三个层次：器官靶向，细胞靶向，分子靶向。分子靶向是靶向治疗中特异性最高的层次，针对肿瘤细胞内某一蛋白质部分，某一核苷酸片断，或某一基因产物进行的治疗。一、肿瘤分子靶向治疗的定义及特点一、肿瘤分子靶向治疗的定义及特点 肿瘤分子靶向治疗是指在肿瘤分子细胞生物学基础上，利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性结构分子作为靶点，使用某些能与这些靶分子特异结合的抗体
2、、靶体等达到直接治疗或导向治疗目的的疗法。分子靶向治疗以病变细胞为靶点的治疗，相对于手术、放化疗等传统治疗手段更具有“治本”功效。特点：具有较好的分子选择性，能高效并选择性杀伤肿瘤细胞，减少对正常组织的损伤，这正是传统化疗药无难以实现的目标。二、肿瘤分子靶向治疗的发展二、肿瘤分子靶向治疗的发展 分子靶向治疗在临床治疗学中地位的确立源于20世纪80年代以来的重大进展，包括：对机体免疫系统和肿瘤细胞生物学与分子生物学的深入了解；DNA重组技术的进展；杂交瘤技术的广泛应用；体外大容量细胞培养技术的成功；计算机控制的生产工艺和纯化等。2000年人类基因组计划的突破，成为在分子水平上理解机体器官以及分析
3、与操纵DNA分子的又一新里程碑，与之相应发展并衍生出一系列现代生物学前沿技术如基因组学技术、蛋白质组学技术、生物信息学技术和生物芯片技术。1997年11月美国FDA批准Rituximab用于治疗某些NHL，真正揭开了肿瘤分子靶向治疗的序幕。此后经美国FDA批准用于临床的肿瘤分子靶向制剂已有十数种，取得了较好的社会与经济效益。三、肿瘤分子靶向治疗策略三、肿瘤分子靶向治疗策略1.寻找新的分子靶点 包括癌基因、抑癌基因、生长因子及其受体、肿瘤血管生成因子、蛋白激酶及信号传导通路，法尼基蛋白转移酶、端粒及端粒酶、DNA拓扑异构酶、泛素化途径调控因子、DNA引物酶、组蛋白去乙酰化酶等。图图1 部分靶点作
4、用机制部分靶点作用机制 2.设计理想的靶向抗肿瘤药物 开发一个成功的分子靶向抗肿瘤药物应从以下几方面考虑：与靶分子高特异结合；与靶分子结合时呈高亲合力；分子量小的靶向分子更容易在瘤组织内通透；稳定的分子化学结构，有利于延长药物在体内的半衰期；与治疗对象有生物同源性，最大限度地避免宿主的异种蛋白反应等。3.分子靶向治疗前的寻靶工作 分子靶向治疗的实施首先需通过免疫组化（IHC）和荧光原位杂交（FISH）等技术正确地寻找分子靶标。由于肿瘤的复杂性，并不是同一种肿瘤可能有相同异常靶点，必须先检测后治疗，做到“有的放矢”。4.个体化治疗 根据具体病人的预期寿命、治疗耐受性、期望生活质量、患者本人的愿望
5、和肿瘤的异质性等来设计具体的多学科综合治疗方案。使用分子靶向药物个体化治疗的几点补充：按每一例患者的基因序列和蛋白质功能信息，确定与肿瘤发生、发展密切相关的分子靶点，选择对患者最佳的分子靶向药物 与循证医学相结合精心设计和优化治疗方案 综合治疗是关键：由于大部分分子靶向药物仅是使肿瘤处于控制状态，并不根治肿瘤，就要求靶向药物必须联合其他疗法，提高疗效。5.科学评价分子靶向治疗的疗效，进一步指导临床用药 目前主要通过FDG-PET/CT、CT、MRI、肿瘤标志物等检查方法评价疗效与预后。应以延长肿瘤患者生存期和提高生活质量为金标准，根据上述检测技术的检测结果，不断调整和探索更趋合理的剂量、程序和
6、组合。四、肿瘤分子靶向药物简介四、肿瘤分子靶向药物简介 分子靶向治疗药物按药物本身的特点和性质分为两类:单克隆抗体类:Rituximab(美罗华)、Herceptin(赫赛汀)、IMC-C225(爱必妥)和Avastin等;小分子化合物类:Glivec(STI571，格列卫)、ZD1839(Iressa)、OSI774(Tarceva)等。美罗华（rituximab）是第一个治疗CD20+的B细胞性恶性淋巴瘤有效、安全的单克隆抗体。对化疗失败或复发患者，有效率达48%。它通过Fc段调动宿主免疫活性细胞，诱导抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(ADCC)和补体介导的细胞毒作用来杀伤肿瘤，其作用与细胞周
7、期无关。体外研究中还显示有诱导凋亡的作用。Herceptin(Trastuzumab)是将人IgG1的稳定区和针对Her-2受体胞外区的鼠源单克隆抗体的抗原决定簇嵌合在一起的人源化单克隆抗体，主要针对HER-2/neu表达的乳癌细胞。Herceptin与Her-2受体结合后干扰后者的自身磷酸化及阻碍异源二聚体形成，抑制信号传导系统的激活，从而抑制肿瘤细胞的增生；在人体内诱导针对肿瘤细胞的抗体介导的细胞毒效应。还能诱导ADCC杀伤活性。Herceptin对放化疗失败的乳癌仍有较好的临床效果。有研究显示用Tra-stuzumab治疗可致P27KIP1和Rb相关蛋白P130产生，它们反过来又极大的减
8、少了经历S期细胞的数目，下调了HER2受体的表达，抑制了肿瘤的生长，逆转了细胞因子耐受，恢复了E-cadherin的表达水平，减少了VEGF的产生。Herceptin与化疗药物有协同作用。第二节第二节 常见恶性肿瘤的靶向性治疗常见恶性肿瘤的靶向性治疗 一、肺癌的一、肺癌的靶向治疗靶向治疗 1.1.针对针对EGFREGFR的靶向治疗的靶向治疗 人类肿瘤细胞表达高水平的生长因子及其受体，表皮生长因子受体（EGFR）即ErbB酪氨酸激酶受体是研究最深入的肿瘤生长因子受体之一。肺癌患者81%93%表达EGFR，其中45%70%为过度表达。应用抗EGFR单克隆抗体或EGFR酪氨酸激酶抑制剂来抑制EGFR
9、，可以抑制细胞周期进展、血管生成及化放疗后DNA修复，同时增加肿瘤细胞的凋亡。目前有三个药物已经批准用于临床：目前有三个药物已经批准用于临床：ZD1839(iressa)，OSI-774(tarceva)和Cetuximab(IMC-225)。前两个是结构相似的喹唑啉类小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂，最后一个为针对EGFR细胞膜外结构域的单克隆抗体。ZD1839(Iressa,Gefitinib)FDA于2003年5月批准了阿斯利康公司的新药ZD1839(iressa)单药用于治疗终末期非小细胞肺癌。ZD1839单药治疗推荐剂量为250mg/d，IDEAL研究中心研究显示约半数接受ZD1839
10、治疗的患者病情得到控制，大多数肿瘤稳定者疾病相关症状也见改善。Iressa的抗肿瘤作用机制由EGFR介导的信号传导的异常与肿瘤的发生、发展关系密切。Iressa可诱导细胞周期停滞、促进凋亡、抗血管生成。获得肿瘤缓解和症状改善的时间较短（8d14d），治疗反应与既往所用化疗药物的数量无关，症状缓解者疾病无进展生存期和总生存期显著长于症状未缓解者。生活质量（QOL）评估显示24%34%患者生活质量改善,生活质量改善的持续时间延长。最常见的副作用是轻微皮疹(1/2度)和腹泻，长期使用毒性无蓄积，与化疗药物毒性没有相关性。目前正在进行ZD1839 250mg/d联合泰素帝二线治疗NSCLC的研究，初步
11、研究结果显示该两药联用有抗肿瘤作用，且毒副作用并不叠加。除NSCLC外，在体外实验中，Iressa可抑制包括头颈癌、乳腺癌、卵巢癌和结肠癌等多种肿瘤细胞株的生长。目前正在进行Iressa治疗前列腺癌、乳腺癌、结直肠癌、头颈癌等多种肿瘤的临床研究，均证实有效。OSI-774(tarceva)也是一种EGFR-TK拮抗剂，属小分子化合物。2002年9月美国FDA批准其作为标准方案治疗无效的晚期NSCLC的二线或三线治疗方案。期临床研究中56例含铂方案化疗后肿瘤进展或复发的NSCLC患者口服OSI-774 150mg/d治疗12周后，6例患者(11%)PR，19例患者（34%）SD。目前正在进行一项
12、OSI-774单药治疗难治性NSCLC的期研究，700例患者随机入组分别OSI-774 150mg/d或安慰剂治疗，评价生存期。主要副作用是胃肠道反应和皮疹，最常见的是痤疮样皮炎（76.8%）。6例PR患者均发生了不同类型的皮疹，提示可能与药效动力学有关，临床医师可以根据此副作用发生与否推测OSI-774的治疗作用。多项联合化疗药物的临床试验研究也在进行之中，主要的联用药物有多西他赛、健择+顺铂、卡铂+泰素。Cetuximab(IMC-C225)西妥昔单抗作用于肿瘤细胞EGFR的细胞膜外配体结合区，为生物大分子。2004年2月FDA批准上市。期临床研究中，54 例复发的NSCLC 患者联合多西
13、紫杉醇和IMC-C225 治疗，有效率22.2%，无病生存时间2.6 个月，中位生存时间7.5 个月，主要的毒副作用是痤疮样皮疹、腹泻、乏力、发热寒战等。2004 年ASCO 年会上报告了IMC-C225 联合诺维本/顺铂的随机对照研究，联合化疗组与对照组的有效率分别为31.7%和20.0%，无疾病进展时间分别为4.7个月和4.2 个月，1 年生存率分别为32%和26%，2 年生存率分别为14%和0%，结果显示IMC-C225 联合诺维本/顺铂可以提高疗效，但不良反应也增加。存在问题存在问题 传统的细胞毒性药物是相对广谱诱导肿瘤细胞坏死或凋亡，而靶向药物所有活性的特点是选择性，体现在针对经选择
14、的患者中经选择的含有信号传导通路或极依赖于预选靶点的功能的肿瘤细胞。所以靶点治疗应该具有针对性，应依据患者肿瘤特性制定个性化的治疗方案。但如何定义靶向治疗药物的靶人群，目前还没有定论，需进一步研究。2.2.血管生成抑制剂血管生成抑制剂 Bevacizumab（rhumab-VEGF，贝伐单抗，Avastin）是重组人抗VEGF配体单克隆抗体，使Flt-1和KDR的配体VEGF-A不能与Flt-1和KDR结合，从而抑制受体介导的信号传导。2004年2月FDA批准上市的第一个血管生成抑制剂。目前正在进行治疗、乳腺癌、结直肠癌的期临床实验研究。主要副作用为高血压，极少情况引发结肠穿孔。Langmui
15、r等期临床研究报道，66例使用bevacizumab+化疗一线治疗的NSCLC患者中，有6例（9%）发生了威胁生命的肺出血，4例因此而死亡。分析认为鳞癌是发生此严重不良事件的潜在危险因素。进一步追踪研究发现，上述一线治疗结束后肿瘤复发的16例患者再次接受bevacizumab治疗仍然有效，2例获得PR，8例SD，此阶段严重的副作用是5例发生深静脉血栓，其他副作用有3例2/3度高血压，1例1度蛋白尿。2例2度和4度胃肠道出血。血管内皮抑素（血管内皮抑素（Endostatin）和恩度）和恩度 Endostatin通过特异性地作用于新生血管的内皮细胞并抑制内皮细胞迁移、诱导其凋亡，发挥抗血管生成作用
16、；另外，还通过调节肿瘤细胞表面血管内皮生长因子的表达及蛋白水解酶的活性，多靶点发挥抗血管生成作用，间接导致肿瘤休眠或退缩。美国Entremed公司采用酵母作为表达体系生产了重组人血管内皮抑制素（rh-endostain）并于1999年9月和2002年10月分别进行了期和期临床试验，但由于蛋白质复性问题和生产成本昂贵，期临床试验中途停止。烟台麦得津公司以罗永章为首的科学家经大量试验研究解决了蛋白质复性问题，并采用大肠杆菌作为表达体系生产出了新型重组人血管内皮抑制素恩度（YH-16），并于2006年7月上市。2003年4月-2004年6月，进行了恩度的期临床试验。目的是评价恩度联合NP方案治疗晚期
17、NSCLC的有效性和安全性。486例可评价疗效的患者中，NP+恩度和NP+安慰剂的总RR分别为35.4%和19.5%，总CBR分别为73.29%和64.02%，总的中位TTP分别为6.3个月和3.6个月。其他血管生成抑制剂，如广谱金属基质蛋白酶抑制剂BMS-275291、鲨鱼软骨提取物Neovastat和反应停治疗肺癌的期临床研究也在进行中。二、乳腺癌的二、乳腺癌的靶向治疗靶向治疗 1.抗抗Her-2抗体抗体 Her-2（c-erbB-2）受体是表皮生长因子受体家族的一员，在约20%30%的晚期乳腺癌癌组织中有Her-2受体基因的过度表达。绝大多数患者Her-2过度表达是由于Her-2基因扩增
18、引起的，这种扩增存在于乳腺肿瘤发展的早期，且在导管癌中非常常见。Her-2在乳腺癌的发展中起着重要作用，Her-2阳性与乳腺癌预后差相关，包括无复发率和生存率的下降。Her-2基因在乳腺癌细胞中的显著高表达，使其成为转移性乳腺癌理想的治疗和诊断的靶点。Herceptin(Trastuzumab)第一个针对Her-2 阳性转移乳腺癌进行肿瘤基因靶向治疗的药物。其作用对象为Her-2过度表达的肿瘤细胞，可显著下调Her-2受体的表达。大规模临床期试验证实，相对于单独化疗，Herceptin联合化疗作为一线用药，能提高转移性乳腺癌缓解率，且能阻止疾病恶化和治疗失败。化疗联合Herceptin能使TT
19、P 提高61%(7.4个月、4.6个月)，紫杉醇加赫赛汀能使TTP提高2倍。单药有效率为11.6%21.0%，与PDD、CTX及泰索帝等联合化疗，有协同作用，与紫杉醇、阿霉素有相加作用。目前正在进行Herceptin和化疗药物联合的期临床试验以及用于乳腺癌术后辅助治疗的研究。最严重的毒副作用是增加了心功能障碍的危险性，这种情况多数在和蒽环类药物合用时出现，与Herceptin影响蒽环类药物代谢有关，但多数心脏毒性可通过一般的治疗手段而得以解决。Lapatinib 一种口服小分子表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂，可同时作用于EGFR和HER-2，有相加作用。Lapatinib治疗伴有脑转移的HER-
20、2阳性乳腺癌期临床试验研究，39例患者既往均使用过曲妥珠单抗，其中38例全脑放疗后肿瘤进展，每日口服lapatinib 750mg bid。2例PR，5例SD，其他20例患者至少获得一个部位缓解者达30。研究表明，Lapatinib是对HER2阳性乳腺癌治疗有效的靶向治疗药物。它与曲妥珠单抗无交叉耐药，且能通过血脑屏障，对曲妥珠单抗耐药且有脑转移的乳腺癌患者是一种新的选择。2.2.酪氨酸激酶抑制剂（酪氨酸激酶抑制剂（TKITKI）ZD1839(iressa)ZD1839(iressa)是强有力的EGFR酪氨酸激酶抑制剂。临床前研究显示，对内分泌治疗耐药的乳腺癌细胞系中EGFR表达水平上升。ZD
21、1839可以抑制对内分泌治疗抗拒的MCF-7细胞系的生长，与其阻断EGFR自身磷酸化及erk1/2MARK信号传导通路有关。ZD1839和三苯氧胺联合，对MCF-7细胞系的抑制作用优于单用三苯氧胺。另外，ZD1839还能抑制动物乳腺癌的生成，对乳腺癌可能有预防作用。一项期临床研究中，22例经过化疗的转移性乳腺癌患者(16例ER阴性，6例ER阳性但三苯氧胺耐药)服用ZD1839 500mg/d，用药4周后，2例(9%)PR，10例(45%)SD，5例(23%)PD。这一结果提示，ZD1839对ER阴性和三苯氧胺耐药的ER阳性乳腺癌可能有效。另一项研究采用ZD1839治疗63例经多程化疗和内分泌治
22、疗的转移性乳腺癌,9例(14.3%)获得疗效；12例骨转移引起骨痛者中，5例骨痛明显减轻。以上结果显示，EGFR酪氨酸激酶抑制剂对乳腺癌有一定疗效。原发乳腺癌中10%36%的EGFR和Her-2表达阳性，且这部分患者较单一阳性者预后差。ZD1839可以通过抑制EGFR酪氨酸激酶而抑制Her-2的信号传导。因此，有人提出联合使用赫赛汀和ZD1839可能对抑制Her-2阳性乳腺癌有协同作用。目前的一些临床前的试验结果也证实了这一点。3.3.COX-2COX-2抑制剂抑制剂 环氧化酶-2(COX-2)是前列腺素(PG)合成过程中的重要酶。与恶性肿瘤的发生、发展的机制包括：COX-2异常表达导致PG合
23、成增加，进而刺激细胞增生及介导免疫抑制；介导突变诱导剂的产生；参与肿瘤血管的形成；提高肿瘤的侵袭性和抑制凋亡。在乳腺癌(尤其是转移性乳腺癌)中可测到COX-2的高表达。COX-2的高表达与乳腺癌的不同类型有关。在Her-2/neu过度表达的乳腺癌中，COX-2 的过度表达率和表达水平明显高于Her-2/neu阴性组。因此提出，COX-2高表达可能与Her-2/neu过度表达有关。Celecoxib 塞来昔布(Celecoxib)是一种选择性COX-2抑制剂，长期使用不增加患者发生消化性溃疡的危险，较非选择性NSAIDs安全性高。对致癌物诱发的乳腺癌小鼠分别给予安慰剂和Celecoxib，6周后
24、安慰剂组肿瘤的体积增长518%，而Celecoxib组肿瘤的体积下降32%，提示Celecoxib对乳腺癌可能不仅有预防作用，也有治疗作用。动物试验的结果表明，Celecoxib可预防致癌物诱发的乳腺癌，对乳腺癌的发生有预防作用。基于以上研究结果，COX-2抑制剂可能用于乳腺癌的化学预防和辅助治疗。COX-2抑制剂与化疗及Herceptin联合治疗Her-2/neu阳性的乳腺癌可能会产生更好的疗效。4.4.VEGFVEGF拮抗剂拮抗剂 VEGF 在乳腺癌的发生、发展及预后方面起重要作用。多数研究显示，VEGF与早期乳腺癌中部分患者的不良预后有关。其中最大的一项研究结果提示，VEGF是无病生存期
25、和总生存率的一项独立预后因素，且VEGF与肿瘤大小、受体阴性、突变型p53、肿瘤分化不良有关。VEGF在抑制血管内皮细胞凋亡的同时还可能抑制乳腺癌细胞的凋亡，导致肿瘤对内分泌治疗及化疗的抗拒。目前对抗VEGF的药物有Bevacizumab（rhuMAbVEGF），它是重组的人源化单克隆抗体，可识别VEGF的所有异构体，对经多程化疗的转移性乳腺癌有一定疗效。此外，细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependentkinases,CDKs)抑制剂、bcl-2反义寡核苷酸、金属蛋白酶抑制剂等也是目前研究的热点。三、三、大肠癌大肠癌的靶向治疗的靶向治疗 1.VEGF拮抗剂拮抗剂 约50%大肠癌表
26、达并分泌VEGF，阻断VEGF可以抑制血管新生，是治疗大肠癌的有效靶点。VEGF抗体是抗VEGF手段之一，可以通过阻断VEGF与其受体结合，进而抑制其酪氨酸激酶信号通路激活，达到抑制血管新生的目的。Bevacizumab（rhuMAbVEGF，贝伐单抗）是人鼠嵌合型抗VEGF单抗。Bevacizumab（rhuMAbVEGF）Kabbinavar于1998年开展了一项期试验，Bevacizumab联合5-FU/LV治疗晚期大肠癌，并与单独应用5-FU/LV进行对照。结果表明，在有效率、疾病进展时间和生存期方面，含bevacizumab组均优于不含Bevacizumab的对照组。相关严重不良反应
27、主要是血栓，在经过抗凝治疗后，能继续使用。Bevacizumab联合IFL一线治疗晚期大肠癌的一项大样本期临床研究也取得了令人鼓舞的成效，该研究纳入813例晚期大肠癌患者，随机分配进入二个治疗组，分别为IFL+安慰剂(411例)和IFL+Bevacizumab(402例)，Bevacizumab用法为5mg/kg，每二周重复，试验组有效率为44.9%，对照组为34.7%，疾病无进展生存分别为10.2月和6.2月，生存期为20.3月和15.6月。各项差距都具有明显的统计学意义，提示在传统化疗的基础上，加用分子靶向药物可以延长病人的生存时间，说明针对血管新生治疗可使晚期大肠癌病人从中获得生存受益。
28、另一个大样本的临床试验为ECOG3200试验，为Bevacizumab联合FOLFOX4二线治疗晚期大肠癌，中期分析时，纳入757例复治晚期大肠癌病人，均使用过以氟尿嘧啶或依立替康为基础的化疗，但是目前研究结果仍未发表，等待这个试验结果，有助于我们深入理解抗VEGF治疗在复治病人中的意义。2.2.针对针对EGFREGFR的靶向治疗的靶向治疗 约60%75%大肠癌表达EGFR，针对EGFR靶向治疗，可以阻断信号传导通路的活化，从而达到治疗目的。这个方面的治疗策略包括针对EGFR的胞外单抗和阻断胞内酪氨酸激酶抑制剂，前者有cetuximab(IMC-225，西妥昔单抗)、ABX-EGF，后者包括Z
29、D1839(iressa)。Cetuximab(IMC-C225Cetuximab(IMC-C225)Cetuximab是FDA批准的第一个用于治疗晚期大肠癌患者的单抗药物，属于人鼠嵌合型IgG1单抗，竞争性与肿瘤细胞表面的EGFR结合，抑制EGF的结合和受体磷酸化，诱导受体内化以及降解。期临床研究表明在57例EGFR表达阳性的难治性晚期大肠癌病人中，cetuximab单药可达到9%部分缓解，中位生存期为6.4月，治疗的副反应主要是3/4 度痤疮样皮疹，以及虚弱、无力等症候群。BONDBOND研究研究为cetuximab单药或者联合依立替康治疗EGFR阳性、依立替康耐药的晚期大肠癌的对照研究。
30、该研究共纳入577例病人，其中EGFR阳性者474，随机化病人329，以2：1方式配对，进入cetuximab联合依立替康组为218例，进入cetuximab单药组为111例，单药组治疗失败后继续予以西妥昔单抗联合依立替康治疗。试验结果为联合组有效率为22.9%，单药组有效率为10.8%，疾病进展的中位时间，联合组为4.1月，而单药组仅1.5月，两个研究终点的差别均有显著性统计学意义，中位生存期联合组8.6月，单药组6.9月，但差别无统计学意义。Bond 研究中，对依立替康耐药的病人，联合依立替康和西妥昔单抗，得到近23%的有效率，给我们提供了一个治疗新思路，在细胞毒药物耐药的患者中，联合靶向
31、治疗药物，能够逆转药物耐受，这点和靶向治疗的生物学原理相关，靶向药物不仅阻断生长信号，对其他生物学过程亦有影响，如促进细胞对化疗药物产生凋亡，因此这些影响可能改变肿瘤细胞对药物的敏感性。FOLFOX4已被批准作为晚期大肠癌一线治疗方案，在2004年ASCO 年会上报道了cetuximab联合FOLFOX4一线治疗的研究，在43位EGFR表达阳性的初治病人中，cetuximab第一周400mg/m2，后每周一次为250mg/m2，联合FOLFOX4，在20例可评价疗效病人，14例(70%)病人PR,5例SD，初步结果表明cetuximab和FOLFOX4联合治疗作为晚期大肠癌病人的一线治疗安全有
32、效，和FOLFOX4相比，联合治疗效果似乎较为优越，但目前入组病人少，进一步结果有待于更多病人入组后验证。ABX-EGFABX-EGF ABX-EGF为人IgG2型单抗，对EGFR有高度亲和力，能阻断EGFR配体EGF和TGF-之结合。期临床研究已经纳入148例，对氟尿嘧啶和奥沙利铂或依立替康治疗失败以及EGFR高表达的晚期病人，ABX-EGF 2.5mg/kg，每周一次，中期分析结果表明有15例PR，有54例SD，超过90%的病人发生的不良反应为皮疹，但3度病人只有3.4%，其它不良反应包括虚弱和贫血，因此在标准一线治疗失败的病人中，ABX-EGF治疗耐受性良好，对晚期大肠癌病人有明显抗瘤活
33、性。ZD1839ZD1839 ZD1839联合FOLFOX4治疗转移性大肠癌已得到初步结果，首个周期采用FOLFOX4，第二周期起加用ZD1839，在49例可评价疗效的病人中，初治组21例PR(78%)，复治组8例PR，而复治病人大部分曾应用依立替康和氟尿嘧啶。治疗毒性主要为中性粒细胞减少、腹泻、恶心和呕吐等。晚期大肠癌中ZD1839联合FOLFOX4似乎优于FOLFOX4，但此结论亦待纳入更多病人证实。3.3.COX-2COX-2抑制剂抑制剂 Blanke 等进行的一项研究为celecoxib联合IFL方案一线治疗晚期大肠癌，celecoxib在化疗前2周开始服用至整个治疗周期，至疾病进展治
34、疗结束，在18例可评价疗效的病人中，PR为5例(28%)，但有56%的病人SD，副反应主要为中性粒细胞减少、腹泻、恶心以及心血管毒性。2004年ASCO会议ndre等报道了celecoxib联合奥沙利铂治疗的OPTIMOX2研究，即celecoxib联合FOLFOX7一线治疗晚期大肠癌。先采用6周期FOLFOX7方案治疗，继停用，至疾病进展后再次采用FOLFOX7治疗，而在FOLFOX7治疗期间及无化疗间歇期，持续服用celecoxib。研究结果表明在有效率为39%，疾病稳定为44%，副反应主要为骨髓抑制、腹泻、恶心和呕吐等，神经毒性只有2%，因此该试验提示联合celecoxib治疗具有良好的
35、安全性，但是有效率较低。Celecoxib和卡培他滨联合治疗中，也观察到了这种现象，如卡培他滨所致手足综合征，在联合celecoxib后，发生率降低。四、其它常见四、其它常见肿瘤的靶向治肿瘤的靶向治疗疗 Rituximab（美罗华）是第一个治疗CD20+的B细胞性恶性淋巴瘤有效、安全的单克隆抗体。对化疗失败或复发患者，有效率达48%。它通过Fc段调动宿主免疫活性细胞，诱导抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(ADCC)和补体介导的细胞毒作用来杀伤肿瘤，其作用与细胞周期无关。体外研究中还显示有诱导凋亡的作用。Imatinib mesylate(Gleevec，格列卫)是一种与ATP相关的选择性bcrab
36、l 抑制剂,它能使慢性髓性白血病(CML)患者早期血液学和细胞遗传学都能得到完全缓解。2001 年,美国FDA 批准了Imatinib 用于治疗bcr/abl 基因错位的急性粒细胞性白血病,科学界和公众认为这种低毒性的靶向药物具有良好的应用前景。Nexavar(索拉非尼，多吉美)是第一个口服多激酶抑制剂，靶向作用于肿瘤细胞和肿瘤血管上的丝氨酸/苏氨酸及受体酪氨酸激酶。该药治疗晚期肾细胞癌疗效显著。期临床试验中期结果分析，与安慰组相比患者无进展生存期延长1倍，严重不良事件的发生率与安慰组相当。第三节第三节 肿瘤靶向治疗的问题肿瘤靶向治疗的问题 与展望与展望 肿瘤分子靶向治疗虽然取得了较好的疗效，
37、但面临更多的是挑战。正确和客观的认识分子靶向治疗的作用和地位，是临床肿瘤医生当前之要务。1.分子靶向治疗本身的问题 如何寻找新的特异性分子靶点并建立有效分子靶向药物筛选模型？如何提高现有分子靶向药物的特异性并挖掘已有的分子靶向药物的潜能？如何建立精确的分子靶向治疗方案和疗效评价标准并降低治疗费用？2.分子靶向治疗对肿瘤诊断提出新的要求 分子靶向治疗要求逐步建立相应的肿瘤分类学方法，即肿瘤的分子诊断学。肿瘤的诊断必将由现在的以病理学为主的形态学诊断，逐渐向形态学、免疫学、细胞遗传学和分子基因学的综合方向发展。3.分子靶向治疗还有待完善 单一靶向药物仅能阻止一小部分肿瘤细胞增殖，最有效的方法是同时
38、去除多种关键的异常基因。目前针对多基因突变开发不同的靶向药物是肿瘤治疗所面临的最大挑战。4.靶向治疗药物中的单克隆抗体的人源化问题 在临床治疗中使用鼠源性单抗的主要障碍之一是产生人抗鼠抗体（HAMA）反应，通过基因工程技术制备嵌合体的HAMA反应率较鼠源性单抗低，但完全的人源抗体才是单抗药物的发展目标。5.分子靶向治疗要注意与新理论、新技术的结合 在人类30000个左右的基因中有相当数量的基因与肿瘤的发生和防治密切相关，这些基因有可能极大地推动新分子靶标的发现，成为肿瘤分子靶向治疗发展的源泉。总之，尽管肿瘤分子靶向治疗的前景非常乐观，但并不十分成总之，尽管肿瘤分子靶向治疗的前景非常乐观，但并不十分成熟，只有与手术、放疗、化疗及生物治疗等其他手段结合，取长补短，熟，只有与手术、放疗、化疗及生物治疗等其他手段结合，取长补短，才能在未来的肿瘤治疗领域大放异彩！才能在未来的肿瘤治疗领域大放异彩！谢谢！谢谢！
