1、肿瘤相关性贫血临床实践指南解读（优选）肿瘤相关性贫血临床实践指南解读 1.前言 2.肿瘤相关性贫血概述 3.肿瘤相关性贫血的治疗 4.中国EPO治疗肿瘤相关性贫血临床实践指南前言是指外周血中单位容积内红细胞数是指外周血中单位容积内红细胞数减少或血红蛋白浓度减低减少或血红蛋白浓度减低,致使机体不致使机体不能对周围组织细胞充分供氧的疾病。能对周围组织细胞充分供氧的疾病。(cancer related(cancer related anemiaanemia，CRA)CRA)主要是指肿瘤患者在其疾主要是指肿瘤患者在其疾病的发展过程中以及治疗过程中发生的病的发展过程中以及治疗过程中发生的贫血。贫血。2.
2、1肿瘤相关性贫血的分级和分类肿瘤相关性贫血的分级和分类 2.2肿瘤相关性贫血的流行病学情况肿瘤相关性贫血的流行病学情况 2.3肿瘤相关性贫血的临床表现肿瘤相关性贫血的临床表现 2.肿瘤相关性贫血概述2.1肿瘤相关性贫血的分级和分类肿瘤相关性贫血的分级和分类v2.1.1按照贫血严重程度分级按照贫血严重程度分级 v2.1.2按照肿瘤相关性贫血的形成原因进行分按照肿瘤相关性贫血的形成原因进行分类类 v2.1.3按照红细胞形态学分类按照红细胞形态学分类 12肿瘤相关性贫血（非化疗相关）肿瘤相关性贫血（非化疗相关）化疗导致的肿瘤相关性贫血化疗导致的肿瘤相关性贫血 NCI（g/dl）0 正常正常1 轻度轻
3、度2 中度中度3 重度重度 4 危及生命危及生命1110 118.0 9.96.5 7.96.5WHO（g/dl）9.510.98.0 9.46.5 7.911119.1 116.1 9.03.1 6.03中国中国（g/dl）分级分级2.1肿瘤相关性贫血的分级和分类肿瘤相关性贫血的分级和分类v2.1.1按照贫血严重程度分级按照贫血严重程度分级 v2.1.2按照肿瘤相关性贫血的形成原因进行分按照肿瘤相关性贫血的形成原因进行分类类 v2.1.3按照红细胞形态学分类按照红细胞形态学分类 12肿瘤相关性贫血（非化疗相关）肿瘤相关性贫血（非化疗相关）化疗导致的肿瘤相关性贫血化疗导致的肿瘤相关性贫血 肿瘤
4、相关性贫血（化疗相关）肿瘤相关性贫血（化疗相关）肿瘤细胞肿瘤细胞红系细胞凋亡红系细胞凋亡 肾脏损害肾脏损害 放化疗影响内源性内源性EPO减减少而引起贫血少而引起贫血 我是2012新增内容！返回肿瘤放化疗引起骨髓抑制肿瘤放化疗引起骨髓抑制及肾毒性造成及肾毒性造成红细胞系损伤红细胞系损伤肿瘤相关性炎症和铁调素 肿瘤相关性炎症会加大释放炎性细胞因子（如肿瘤相关性炎症会加大释放炎性细胞因子（如TNF、IL-1、IFN-r），上述因子不仅能够抑制），上述因子不仅能够抑制EPO的生成，的生成，而且能够抑制储存铁的释放和红系祖细胞的增殖，特而且能够抑制储存铁的释放和红系祖细胞的增殖，特别是炎症细胞因子导致了
5、铁调素的升高。铁调素是一别是炎症细胞因子导致了铁调素的升高。铁调素是一种阻碍铁（在网状内皮系统内与巨噬细胞结合）释放种阻碍铁（在网状内皮系统内与巨噬细胞结合）释放至其转运子至其转运子-转铁蛋白的分子，最终结果就是对造血系转铁蛋白的分子，最终结果就是对造血系统贫血反应迟钝。统贫血反应迟钝。动物实验证实动物实验证实,短期内给予大量铁调素短期内给予大量铁调素,能迅能迅速降低血清铁浓度速降低血清铁浓度,长期小剂量补充铁调素长期小剂量补充铁调素能够降低血清铁能够降低血清铁,加重肿瘤相关性贫血加重肿瘤相关性贫血返回贫血贫血细胞因子细胞因子(TNF,IL-1a a/b b,IFN-g g)减少减少 减少减少
6、 抑制抑制EPOEPO生成生成 铁利用铁利用 BFU-E（红系爆式集落形成单位）（红系爆式集落形成单位）CFU-E（红系集落形成单位）（红系集落形成单位）TNF吞噬红细胞作用吞噬红细胞作用异常红细胞生成异常红细胞生成 非化疗导致的肿瘤相关性贫血非化疗导致的肿瘤相关性贫血 返回与营养相关的发病机制与营养相关的发病机制贫血贫血返回2.1肿瘤相关性贫血的分级和分类肿瘤相关性贫血的分级和分类v2.1.1按照贫血严重程度分级按照贫血严重程度分级 v2.1.2按照肿瘤相关性贫血的形成原因进行分按照肿瘤相关性贫血的形成原因进行分类类 v2.1.3按照红细胞形态学分类按照红细胞形态学分类 12肿瘤相关性贫血（
7、非化疗相关）肿瘤相关性贫血（非化疗相关）化疗导致的肿瘤相关性贫血化疗导致的肿瘤相关性贫血 从形态学角度从形态学角度 小细胞贫血小细胞贫血正常细胞贫血正常细胞贫血大细胞贫血大细胞贫血小细胞性贫血小细胞性贫血缺铁缺铁 炎性炎性反应反应小细胞性贫血的红细胞体积小小细胞性贫血的红细胞体积小,红细胞平均体积红细胞平均体积(MCV)80fl 吸收不足吸收不足 失血性铁丢失过多失血性铁丢失过多 其他的肿瘤相关性因素其他的肿瘤相关性因素 肿瘤坏死因子、白介素、干扰素肿瘤坏死因子、白介素、干扰素肾脏细胞受到破坏肾脏细胞受到破坏钝化了氧分压感受器进而使肾脏释放钝化了氧分压感受器进而使肾脏释放EPO不足不足所有研究
8、都将Hb值作为疗效评价的主要指标，还有7项研究同时考察了Hct，并有9项研究考察了输血需求。2按照肿瘤相关性贫血的形成原因进行分类随访期间收集了抗肿瘤治疗情况、纠正贫血治疗方式,在这些资料的基础上进行数据统计分析。肿瘤坏死因子、白介素、干扰素EPO是临床上最常用也是研究最多的ESA类药物优点如前。对生存影响的42个研究（n=8167）的结果显示HR=1.36000IU，H，每周1次。重组人红细胞生成刺激素和癌症患者的死亡率一项随机试验的荟萃分析肿瘤相关性贫血(cancer related anemia，CRA)主要是指肿瘤患者在其疾病的发展过程中以及治疗过程中发生的贫血。3 EPO治疗与输血治
9、疗对肿瘤病人的风险与效益关系肿瘤相关性贫血的治疗06，95%CI1.2肿瘤相关性贫血的流行病学情况每23周重复给药1次目前多个研究证明，肿瘤相关性贫血和乏力是影响肿瘤患者生活质量（QoL）下降的一个重要因素。最大剂量每次滴注250mg1按照贫血严重程度分级应用EPO治疗肿瘤贫血时，一般Hb上升至12g/dL时可以停药，要注意高Hb出现，对于有高血栓形成的高危人群，见指南5，应采用低分子肝素治疗，每日20004000IU，可每日1次，也可1日2次。2肿瘤相关性贫血的流行病学情况5%接受口服铁剂治疗)。正常细胞性贫血正常细胞性贫血大红细胞性贫血大红细胞性贫血 代谢所必需的成份 2.1肿瘤相关性贫血
10、的分级和分类肿瘤相关性贫血的分级和分类 2.2肿瘤相关性贫血的流行病学情况肿瘤相关性贫血的流行病学情况 2.3肿瘤相关性贫血的临床表现肿瘤相关性贫血的临床表现 2.肿瘤相关性贫血概述欧洲癌症贫血调查 The European Cancer Anaemia Survey(ECAS)v欧洲癌症贫血调查组欧洲癌症贫血调查组(ECAS)2004(ECAS)2004年对年对2424个欧洲国个欧洲国家的家的1536715367例肿瘤患者进行例肿瘤患者进行的前瞻性流行病学研究，随的前瞻性流行病学研究，随访访6 6个月，对包括肿瘤类型、个月，对包括肿瘤类型、体能状态、体能状态、HbHb水平、肿瘤治水平、肿瘤治
11、疗方案和贫血的治疗方案进疗方案和贫血的治疗方案进行了分析。初诊时贫血发生行了分析。初诊时贫血发生率为率为39.3%39.3%，治疗后发生贫，治疗后发生贫血发生率为血发生率为67%67%，而晚期肿，而晚期肿瘤可达到瘤可达到86%86%。患者接受贫。患者接受贫血治疗时血治疗时HbHb平均为平均为9.7 g/dL9.7 g/dL。调查结果显示调查结果显示,肿瘤患者的贫血患病率为肿瘤患者的贫血患病率为53.7%(Hb10g/dL,15.2%),53.7%(Hb10g/dL,15.2%),其中其中38.9%38.9%的患者得的患者得到抗贫血的治疗到抗贫血的治疗(17.4%(17.4%接受接受EPOEPO
12、治疗治疗;14.9%;14.9%接接受输血治疗受输血治疗;6.5%;6.5%接受口服铁剂治疗接受口服铁剂治疗)。患者开。患者开始接受贫血治疗时的平均始接受贫血治疗时的平均HbHb为为9.7g/dL9.7g/dL。回顾分析了自回顾分析了自19951995年至年至20062006年在国内年在国内1515家医院确家医院确诊的肿瘤患者的贫血情况。诊的肿瘤患者的贫血情况。基线期收集了人口学资料、基线期收集了人口学资料、疾病状态、既往抗肿瘤治疾病状态、既往抗肿瘤治疗措施、疗措施、1个月内纠正贫个月内纠正贫血的治疗方式等资料。随血的治疗方式等资料。随访期间收集了抗肿瘤治疗访期间收集了抗肿瘤治疗情况、纠正贫血
13、治疗方式情况、纠正贫血治疗方式,在这些资料的基础上进行在这些资料的基础上进行数据统计分析数据统计分析。调查初步结果显示调查初步结果显示,贫血患者比例为贫血患者比例为37.3%,37.3%,其中轻度贫血为其中轻度贫血为21.3%,21.3%,平均平均HbHb为为11g/dL,11g/dL,中度贫血中度贫血9.3%,9.3%,平均平均Hb 9g/dL,Hb 9g/dL,重重度贫血度贫血6.6%,6.6%,平均平均Hb6g/LHb6g/L。2.1肿瘤相关性贫血的分级和分类肿瘤相关性贫血的分级和分类 2.2肿瘤相关性贫血的流行病学情况肿瘤相关性贫血的流行病学情况 2.3肿瘤相关性贫血的临床表现肿瘤相关
14、性贫血的临床表现 2.肿瘤相关性贫血概述2.3肿瘤相关性贫血的临床表现肿瘤相关性贫血的临床表现v肿瘤相关性贫血的患病率为肿瘤相关性贫血的患病率为1040，并且肿瘤，并且肿瘤相关性贫血与其他类型的贫血是有区别的。首先，相关性贫血与其他类型的贫血是有区别的。首先，任何程度的贫血，肿瘤相关性贫血患者较缺铁性贫任何程度的贫血，肿瘤相关性贫血患者较缺铁性贫血患者的血患者的EPO水平低。其次，肿瘤患者水平低。其次，肿瘤患者Hb和和EPO之间的反馈调节减弱，在接受化疗的患者中这种关之间的反馈调节减弱，在接受化疗的患者中这种关系更明显。再次，肿瘤患者可能更容易出现贫血症系更明显。再次，肿瘤患者可能更容易出现贫
15、血症状，伴随状，伴随Hb浓度降低，在较高浓度降低，在较高Hb值时就会表现出值时就会表现出症状，而非肿瘤患者在低症状，而非肿瘤患者在低Hb值才表现出症状。值才表现出症状。v2.3.1 肿瘤相关性贫血与病人生活质量的关系肿瘤相关性贫血与病人生活质量的关系v2.3.2 肿瘤相关性贫血与乏氧和抗肿瘤治疗的关系肿瘤相关性贫血与乏氧和抗肿瘤治疗的关系 肿瘤相关性贫血与缺铁性贫血内源性EPO水平的差异 2.3.1 肿瘤相关性贫血与病人生活质量的关系肿瘤相关性贫血与病人生活质量的关系v肿瘤相关性贫血与病人生活质量的关系密切。目前多个研究证明，肿瘤相关性贫血和乏力是影响肿瘤患者生活质量（QoL）下降的一个重要因
16、素。另一方面，多个临床研究也发现对于已经出现贫血的患者，经过治疗贫血改善后病人的生活质量也随之改善。Effects of epoetin alfa on hematologic parameters and quality of life in cancer patients receiving nonplatinum chemotherapy:Results of a randomized,double-blind,placebo-controlled trial。Littlewood TJ,Bajetta E,Nortier JW,et al.线性模拟自我评价量表LASA贫血生命质量测定量
17、表FACT-An 健康调查问卷简化版SF-36）v采用EPO治疗贫血病人组用LASA量表(体力状况，P0.01；日常生活能力，P0.01；总体QoL，P0.01)和FACTAn量表(P0.01)评估时，相对于对照组QoL分数明显提高。SF36量表评价结果也有类似的提高。肿瘤相关性乏力和贫血普遍存在，而且乏力和贫血是相关的，并严重影响QoL，这就是为什么乏力和贫血治疗已成为癌症治疗的重要组成部分。测定体力状况、日常活动能力和总体QoL 乏力相关性贫血 生活质量中的脑力与体力因素 2.3.2 肿瘤相关性贫血与乏氧和抗肿瘤治疗的关系肿瘤相关性贫血与乏氧和抗肿瘤治疗的关系 氧分压与肿瘤细胞 v缺氧不仅
18、产生影响肿瘤播散的蛋白质组学改变，导致肿瘤恶性进展，还影响多种抗肿瘤治疗的效果，从而影响肿瘤患者的预后，缺氧诱导蛋白质组和基因组的改变，有可能对放射抗拒有明显的影响，肿瘤氧分压低于2530 mmHg时，放射敏感性明显下降。乏氧也可以导致肿瘤细胞对化疗药物耐药。调查初步结果显示,贫血患者比例为37.欧洲癌症贫血调查组(ECAS)2004年对24个欧洲国家的15367例肿瘤患者进行的前瞻性流行病学研究，随访6个月，对包括肿瘤类型、体能状态、Hb水平、肿瘤治疗方案和贫血的治疗方案进行了分析。欧洲癌症贫血调查组(ECAS)2004年对24个欧洲国家的15367例肿瘤患者进行的前瞻性流行病学研究，随访6
19、个月，对包括肿瘤类型、体能状态、Hb水平、肿瘤治疗方案和贫血的治疗方案进行了分析。1肿瘤相关性贫血的分级和分类*化疗前血小板计数升高1 EPO治疗放疗导致贫血的ENHANCE研究再次，肿瘤患者可能更容易出现贫血症状，伴随Hb浓度降低，在较高Hb值时就会表现出症状，而非肿瘤患者在低Hb值才表现出症状。2 指南2肿瘤相关性贫血（非化疗相关）的治疗36000IU，H，每周1次。但医学界对此荟萃分析的临床试验纳入标准存在着很大的质疑。3 重组人红细胞生成刺激素和癌症患者的死亡率一项随机试验的荟萃分析肿瘤相关性贫血与病人生活质量的关系密切。每周重复给药1次，共8次化疗药物(特别是烷化剂和拓朴异构酶抑制剂
20、)和电离辐射与tMDS、治疗相关性急性髓细胞性白血病(therapyrelated acute myeloid leukemia,tAML)的发病密切相关,化疗较放疗具有更高的危险性。调查结果显示,肿瘤患者的贫血患病率为53.化疗药物(特别是烷化剂和拓朴异构酶抑制剂)和电离辐射与tMDS、治疗相关性急性髓细胞性白血病(therapyrelated acute myeloid leukemia,tAML)的发病密切相关,化疗较放疗具有更高的危险性。最大剂量每次滴注300400mg因此,对放、化疗后发生的贫血尚须考虑tMDS贫血的可能。3%，治疗后发生贫血发生率为67%，而晚期肿瘤可达到86%。线
21、性模拟自我评价量表LASA缺点是服用后仅有10左右被人体吸收，同时胃肠道刺激症状比较严重。1.前言 2.肿瘤相关性贫血概述 3.肿瘤相关性贫血的治疗 4.中国EPO治疗肿瘤相关性贫血临床实践指南3.1输血治疗输血治疗 3.2 EPO 治疗治疗 3.3 EPO治疗与输血治疗对肿瘤病人的风险治疗与输血治疗对肿瘤病人的风险与效益关系与效益关系 3.4 国内国内肿瘤相关性贫血的治疗现状肿瘤相关性贫血的治疗现状 3.肿瘤相关性贫血的治疗返回3.1输血治疗输血治疗v在肿瘤相关性贫血的病人血红蛋白水平明显下降至7g/dL 或8g/dL之前，原则上不应考虑输血治疗。而当Hb7g/dL或临床急需纠正缺氧状态时，
22、或对EPO治疗无效的慢性症状性贫血以及在没有时间和机会接受EPO治疗的严重贫血可考虑输血治疗。优点缺点起效快过敏的危险性可用于EPO无效的病人感染的危险性免疫抑制血容量增大铁负荷过重v输注全血或红细胞主要优点是可以迅速升高血红蛋白水平、可用于输注全血或红细胞主要优点是可以迅速升高血红蛋白水平、可用于EPO治疗无效的病人以及较治疗无效的病人以及较EPO治疗成本低。治疗成本低。v缺点缺点1.反复多次输血时更易引起过敏性反应、急性溶血反应、同种异体反复多次输血时更易引起过敏性反应、急性溶血反应、同种异体免疫反应、血量超常和非心源性肺水肿。免疫反应、血量超常和非心源性肺水肿。2.输血存在感染的风险。输
23、血存在感染的风险。3.尽尽管输血后血红蛋白水平迅速升高，但恶性肿瘤的持续存在或具有细胞毒管输血后血红蛋白水平迅速升高，但恶性肿瘤的持续存在或具有细胞毒性的化疗药物引起患者的红细胞生成性反应依然钝化，血红蛋白很快降性的化疗药物引起患者的红细胞生成性反应依然钝化，血红蛋白很快降至输血前水平，治疗过程中血红蛋白的波动较大，维持时间短至输血前水平，治疗过程中血红蛋白的波动较大，维持时间短。v综上，在肿瘤相关性贫血的患者的血红蛋白水平明显下降至综上，在肿瘤相关性贫血的患者的血红蛋白水平明显下降至7或或8g/dl之之前，原则上不应考虑输血治疗。而当前，原则上不应考虑输血治疗。而当Hb7g/dl或临床急需纠
24、正缺氧状态或临床急需纠正缺氧状态时，或对时，或对EPO治疗无效的慢性症状性贫血以及在没有时间和机会接受治疗无效的慢性症状性贫血以及在没有时间和机会接受EPO治疗的严重贫血患者可考虑输血治疗。治疗的严重贫血患者可考虑输血治疗。3.1输血治疗输血治疗 3.2 EPO 治疗治疗 3.3 EPO治疗与输血治疗对肿瘤病人的风险治疗与输血治疗对肿瘤病人的风险与效益关系与效益关系 3.4 国内国内肿瘤相关性贫血的治疗现状肿瘤相关性贫血的治疗现状 3.肿瘤相关性贫血的治疗3.2 EPO 治疗治疗v从90年代开始，促红细胞生成素类药物（ESA）治疗成为治疗肿瘤相关性贫血的重要方法。EPO是临床上最常用也是研究最
25、多的ESA类药物优点如前。目前认为，EPO和输血均为治疗肿瘤患者贫血的主要手段，但是EPO治疗的主要目标是减少输血。很多询证医学资料提示，EPO治疗贫血能改善生活质量，使输血需求下降。2005年，Bohlius等报道了一项Meta分析，回顾了从1985年至2001年进行的用与不用EPO（或DarbEPO）对比的27个随机对照临床研究，病例总数3287例。结果显示，EPO的使用明显减少了输血需求（HR=0.67，95%CI0.620.73），提示EPO的使用使输血需求明显下降。2006年，他们又更新了EPO治疗肿瘤相关性贫血的Meta分析结果，回顾了从1985年至2005年进行的用与不用EPO（
26、或DarbEPO）对比的57个随机对照临床研究，病例总数达到9353例（包括原先3287例）。其中，对42个研究（n=6510）的结果显示，EPO的使用明显减少了输血需求（HR=0.64)；对Hb12g/dL的患者，22个研究（n=4307）的结果显示，Hb改善明显（HR=3.43）；对生存影响的42个研究（n=8167）的结果显示HR=1.08。提示EPO明显减少输血的需求，对生存无影响。优点缺点治疗符合正常生理大约2/3病人有效生活质量明显改善用药24周起效可用于门诊病人在有些地区，可能成本比输血高耐受性好副作用3.1输血治疗输血治疗 3.2 EPO 治疗治疗 3.3 EPO治疗与输血治疗
27、对肿瘤病人的风险治疗与输血治疗对肿瘤病人的风险与效益关系与效益关系 3.4 国内国内肿瘤相关性贫血的治疗现状肿瘤相关性贫血的治疗现状 3.肿瘤相关性贫血的治疗3.3 EPO治疗与输血治疗对肿瘤病人的风治疗与输血治疗对肿瘤病人的风险与效益关系险与效益关系v3.3.1 EPO治疗对病人生存期的影响治疗对病人生存期的影响 v 3.3.1.1 EPO治疗放疗导致贫血的治疗放疗导致贫血的ENHANCE研究研究 v 3.3.1.2 EPO预防化疗导致贫血的预防化疗导致贫血的BEST研究研究 v 3.3.1.3 重组人红细胞生成刺激素和癌症重组人红细胞生成刺激素和癌症患者的死亡率一项随机试验的荟萃分析患者的
28、死亡率一项随机试验的荟萃分析 v 3.3.1.4 达依泊汀达依泊汀治疗化疗导致的贫血患治疗化疗导致的贫血患者的随机、双盲、安慰剂对照试验的单个患者的随机、双盲、安慰剂对照试验的单个患者层面数据汇总分析者层面数据汇总分析 v3.3.2 输血与病毒感染问题输血与病毒感染问题 重组人红细胞生成刺激素和癌症患者的死亡率一项随机试验的荟萃分析 此荟萃分析发表于2009年5月的Lancet杂志上。在纳入的53项试验中，总计13 933例癌症患者的数据进行了分析。分析结果显示1530例患者在活动期研究阶段死亡，总计死亡4993例。红细胞生成刺激类药物增加了活动期研究阶段的死亡率汇总风险比(cHR)1.17，
29、95%CI1.061.30和恶化总生存率（HR1.06，95%CI1.001.12），各试验之间很少有异质性（活动期研究阶段的死亡率I2=0，P=0.87；总生存率I2=7.1%，P=0.33）。再将10 441例化疗患者纳入了其中38项试验中。活动期研究阶段死亡率的cHR为1.10（95%CI0.981.24），总生存率的cHR为1.04（95%CI0.971.11）。几乎没有证据表明，给予不同抗癌治疗的患者在各试验之间存在差异（相互作用P值为0.42）。但医学界对此荟萃分析的临床试验纳入标准存在着很大的质疑。其中，只有53的试验有安慰剂对照；只有30的试验有随机抽样步骤；只有70的试验是已
30、经完成的。在纳入的全部试验中，有4的试验提前终止，有26的试验尚未完成。由于以上的临床试验纳入偏差，将会直接导致整个荟萃分析的结果出现问题。达依泊汀治疗化疗导致的贫血患者的随机、双盲、安慰剂对照试验的单个患者层面数据汇总分析其他的肿瘤相关性因素缺氧不仅产生影响肿瘤播散的蛋白质组学改变，导致肿瘤恶性进展，还影响多种抗肿瘤治疗的效果，从而影响肿瘤患者的预后，缺氧诱导蛋白质组和基因组的改变，有可能对放射抗拒有明显的影响，肿瘤氧分压低于2530 mmHg时，放射敏感性明显下降。中国EPO治疗肿瘤相关性贫血临床实践指南患者接受贫血治疗时Hb平均为9.3%，治疗后发生贫血发生率为67%，而晚期肿瘤可达到8
31、6%。很多询证医学资料提示，EPO治疗贫血能改善生活质量，使输血需求下降。尽管输血后血红蛋白水平迅速升高，但恶性肿瘤的持续存在或具有细胞毒性的化疗药物引起患者的红细胞生成性反应依然钝化，血红蛋白很快降至输血前水平，治疗过程中血红蛋白的波动较大，维持时间短。温福刚等曾报告一项前瞻性对照研究，43例晚期肺癌患者随机分为单纯化疗组和化疗同时加EPO（10 000IU）组，EPO每周3次，连用48周。动物实验和临床观察表明，大剂量放疗组的tMDS/tAML发病率低于小剂量放疗组，可能大剂量放疗对骨髓细胞致死的同时也杀死了可能有恶变的细胞，而小剂量放疗却可能产生更多的带有损伤和突变的细胞。在肿瘤相关性贫
32、血的病人血红蛋白水平明显下降至7g/dL 或8g/dL之前，原则上不应考虑输血治疗。基线期收集了人口学资料、疾病状态、既往抗肿瘤治疗措施、1个月内纠正贫血的治疗方式等资料。应用EPO治疗肿瘤贫血时，一般Hb上升至12g/dL时可以停药，要注意高Hb出现，对于有高血栓形成的高危人群，见指南5，应采用低分子肝素治疗，每日20004000IU，可每日1次，也可1日2次。但医学界对此荟萃分析的临床试验纳入标准存在着很大的质疑。3 重组人红细胞生成刺激素和癌症患者的死亡率一项随机试验的荟萃分析提示EPO明显减少输血的需求，对生存无影响。提示EPO明显减少输血的需求，对生存无影响。结果联合EPO组治疗后K
33、PS评分和QoL明显改善（P0.重组人促红素注射液治疗肿瘤相关性贫血的剂量研究3.3 EPO治疗与输血治疗对肿瘤病人的风险与效益关系治疗与输血治疗对肿瘤病人的风险与效益关系v3.3.1 EPO治疗对病人生存期的影响治疗对病人生存期的影响 v 3.3.1.1 EPO治疗放疗导致贫血的治疗放疗导致贫血的ENHANCE研究研究 v 3.3.1.2 EPO预防化疗导致贫血的预防化疗导致贫血的BEST研究研究 v 3.3.1.3 重组人红细胞生成刺激素和癌症重组人红细胞生成刺激素和癌症患者的死亡率一项随机试验的荟萃分析患者的死亡率一项随机试验的荟萃分析 v 3.3.1.4 达依泊汀达依泊汀治疗化疗导致的
34、贫血患治疗化疗导致的贫血患者的随机、双盲、安慰剂对照试验的单个患者的随机、双盲、安慰剂对照试验的单个患者层面数据汇总分析者层面数据汇总分析 v3.3.2 输血与病毒感染问题输血与病毒感染问题 3.3.2 输血与病毒感染问题输血与病毒感染问题v2007年美国食品药品监督管理局的肿瘤药物顾问委员会（年美国食品药品监督管理局的肿瘤药物顾问委员会（ODAC）为）为EPO在临床上的应用而专门举行的会议中指出，近在临床上的应用而专门举行的会议中指出，近20年来，由于对于血液检验年来，由于对于血液检验技术的改善，美国因输血导致的病毒感染（主要为艾滋病病毒感染）明显技术的改善，美国因输血导致的病毒感染（主要为
35、艾滋病病毒感染）明显下降，相比之下，过分地应用下降，相比之下，过分地应用EPO来预防贫血的出现可能导致病人的生存来预防贫血的出现可能导致病人的生存期缩短。因此，美国期缩短。因此，美国ODAC指出，指出，EPO应主要用于减少肿瘤化疗引起的贫应主要用于减少肿瘤化疗引起的贫血，并严格控制血，并严格控制EPO的预防性使用。的预防性使用。v而目前中国的情况则有所不同，输血导致病毒感染，主要是病毒性肝炎，而目前中国的情况则有所不同，输血导致病毒感染，主要是病毒性肝炎，尤其是丙型肝炎病毒，这一情况应该值得关注。丙型病毒性肝炎最常见的尤其是丙型肝炎病毒，这一情况应该值得关注。丙型病毒性肝炎最常见的传播途径是输
36、血、血浆或血制品等，传播途径是输血、血浆或血制品等，80%90%的输血后肝炎为丙型肝炎。的输血后肝炎为丙型肝炎。接受过输血、血液透析、器官移植、非一次性注射器和未经严格消毒的五接受过输血、血液透析、器官移植、非一次性注射器和未经严格消毒的五官科器械、各种内镜等都是丙型肝炎高危人群。在官科器械、各种内镜等都是丙型肝炎高危人群。在2007年中国病毒性肝炎年中国病毒性肝炎防治基金会主办的防治基金会主办的“中国丙型病毒性肝炎防治论坛中国丙型病毒性肝炎防治论坛”上提到，据上提到，据1992年我国年我国病毒性肝炎血清流行病学调查表明，我国一般人群抗病毒性肝炎血清流行病学调查表明，我国一般人群抗HCV阳性率
37、为阳性率为3.2，约有约有3800万人感染丙型肝炎病毒。从中国卫生部全国法定报告传染病疫情万人感染丙型肝炎病毒。从中国卫生部全国法定报告传染病疫情统计也显示，我国丙型肝炎新发病人数呈逐年上升趋势。统计也显示，我国丙型肝炎新发病人数呈逐年上升趋势。v因此专家组认为，在权衡肿瘤生长和输血导致病毒性肝炎风险方面，作为因此专家组认为，在权衡肿瘤生长和输血导致病毒性肝炎风险方面，作为治疗肿瘤相关性贫血的主要手段，在中国治疗肿瘤相关性贫血的主要手段，在中国EPO的使用推荐等级应比欧美国的使用推荐等级应比欧美国家要高。家要高。3.1输血治疗输血治疗 3.2 EPO 治疗治疗 3.3 EPO治疗与输血治疗对肿
38、瘤病人的风险治疗与输血治疗对肿瘤病人的风险与效益关系与效益关系 3.4 国内国内肿瘤相关性贫血的治疗现状肿瘤相关性贫血的治疗现状 3.肿瘤相关性贫血的治疗3.4 国内国内肿瘤相关性贫血的治疗现状肿瘤相关性贫血的治疗现状 v目前，中国肿瘤相关性贫血的治疗状况非常不乐观。根据中国贫血调查的报告结果显示（表），大部分病人未得到治疗，接受纠正贫血治疗的患者仅出现在Hb8g/dL的人群中。在2000多例患者中，贫血患者为757例，其中曾经因为肿瘤相关性贫血接受输注红细胞悬液的患者82例（10.83%），而能够查找到记录接受过EPO治疗的患者仅12例(1.59%)。表8 肿瘤相关性贫血的治疗情况 贫血程贫
39、血程度度EPO治疗治疗输血输血口服铁剂口服铁剂无治疗无治疗n百分比百分比（）（）n百分比百分比（）（）n百分比百分比（）（）n百分比百分比（）（）轻度贫轻度贫血血00000043457.33中度贫中度贫血血00000018924.97重度贫重度贫血血121.598210.8300405.28合计合计121.598210.830066387.58治疗情况3.4 国内国内肿瘤相关性贫血的治疗现状肿瘤相关性贫血的治疗现状v3.4.1 重组人促红素注射液治疗肿瘤治疗相关性贫血的期临床研究 v3.4.2 重组人促红素注射液治疗肿瘤相关性贫血的IV期临床研究v3.4.3 重组人促红素注射液治疗肿瘤相关性贫
40、血的剂量研究v3.4.4 生活质量研究 我是2012新增内容！我是2012新增内容！返回非随机研究 随机对照研究 单纯化疗组 肿瘤相关性贫血病人 给予EPO治疗比较治疗前、后Hb的变化情况，病人的Hb水平 化疗联合EPO组 联合组病人的Hb水平 重组人促红素注射液治疗肿瘤治疗相关性贫血的期临床研究给予EPO治疗不给予EPO治疗返回肿瘤相肿瘤相关贫血关贫血化疗肿瘤手术肿瘤相关的营养不良肿瘤本身消化系肿瘤妇科肿瘤血液系肿瘤泌尿系肿瘤v所有研究都将Hb值作为疗效评价的主要指标，还有7项研究同时考察了Hct，并有9项研究考察了输血需求。v生活质量评分在7项研究中作为疗效评价指标出现，是体现该范围学术和
41、国际接轨的一个变化。v铁剂协同EPO使用可以提高Hb反应率。返回重组人促红素注射液治疗肿瘤相关性贫血的剂量研究起始量150IU/kg，H，每周3次。如治疗4周后无效，可增加至300IU/kg，H，每周3次。40000IU，H，每周1次。36000IU，H，每周1次。在治疗8周内，EPO（36000IU）每周1次纠正贫血的总有效率与常规剂量（10000IU）每周3次的作用相当。返回生活质量研究v 有关EPO治疗肿瘤相关性贫血后对病人生活质量影响的问题，国内报道的临床研究不多。温福刚等曾报告一项前瞻性对照研究，43例晚期肺癌患者随机分为单纯化疗组和化疗同时加EPO（10 000IU）组，EPO每周
42、3次，连用48周。结果联合EPO组治疗后KPS评分和QoL明显改善（P0.05）。李睿等曾报告一项前瞻性非随机对照研究，121例肿瘤贫血患者使用EPO 治疗，以FACTAn评价贫血相关的生活质量，结果显示治疗后FACTAn评分较治疗前增高，线性回归分析显示EPO 治疗前后Hb变化与FACTAn改善显著相关。返回4.1 指南指南1 肿瘤相关性贫血诊断以及病情评估肿瘤相关性贫血诊断以及病情评估 4.2 指南2肿瘤相关性贫血（非化疗相关）的治疗 4.3 指南3肿瘤化疗相关性贫血治疗 4.4 指南指南4 肿瘤患者输血相关适应症肿瘤患者输血相关适应症4.5 指南5输血和EPO治疗所致血栓的预防应用应用E
43、PO治疗肿瘤贫血时，治疗肿瘤贫血时，一般一般Hb上升至上升至12g/dL时可时可以停药，要注意高以停药，要注意高Hb出现，出现，对于有高血栓形成的高危人对于有高血栓形成的高危人群，见指南群，见指南5，应采用低分，应采用低分子肝素治疗，每日子肝素治疗，每日20004000IU，可每日，可每日1次，也可次，也可1日日2次。一般应用次。一般应用12周。周。如出现血栓，可应用如出现血栓，可应用tPA或或低分子肝素或安卓进行治低分子肝素或安卓进行治疗疗。也可应用沙利度胺和。也可应用沙利度胺和雷利度胺及靶向治疗药物。雷利度胺及靶向治疗药物。亦可以用阿司匹林亦可以用阿司匹林40-100mg/日口服，以此来预
44、日口服，以此来预防深静脉血栓。防深静脉血栓。血栓形成风险评估，以作相血栓形成风险评估，以作相应预防应预防*血栓栓塞史血栓栓塞史*遗传变异遗传变异*血液高凝状态血液高凝状态*化疗前血小板计数升高化疗前血小板计数升高*高血压高血压*类固醇类固醇*长期制动长期制动*近期手术近期手术*多发性骨髓瘤的某些治疗多发性骨髓瘤的某些治疗*激素类药物等。激素类药物等。4.6 指南6MDS相关贫血的治疗v治疗相关性骨髓异常增生综合征治疗相关性骨髓异常增生综合征(therapyrelated myelodysplastic syndrome,tMDS)。v化疗药物化疗药物(特别是烷化剂和拓朴异构酶特别是烷化剂和拓朴
45、异构酶抑制剂抑制剂)和电离辐射与和电离辐射与tMDS、治、治疗相关性急性髓细胞性白血病疗相关性急性髓细胞性白血病(therapyrelated acute myeloid leukemia,tAML)的发病密切相关的发病密切相关,化疗较放疗具有更高的危险性。发生化疗较放疗具有更高的危险性。发生tMDS的中位潜伏期为的中位潜伏期为612个月。因此个月。因此,对放、化疗后发生的贫血尚须考对放、化疗后发生的贫血尚须考虑虑tMDS贫血的可能。贫血的可能。v烷化剂中苯丁酸氮芥、马法兰致白血病作用最强，噻替哌次之，环磷酰烷化剂中苯丁酸氮芥、马法兰致白血病作用最强，噻替哌次之，环磷酰胺和胺和treosulf
46、an最弱。放疗的致白血病作用较化疗弱。动物实验和临床最弱。放疗的致白血病作用较化疗弱。动物实验和临床观察表明，大剂量放疗组的观察表明，大剂量放疗组的tMDS/tAML发病率低于小剂量放疗组，可能发病率低于小剂量放疗组，可能大剂量放疗对骨髓细胞致死的同时也杀死了可能有恶变的细胞，而小剂大剂量放疗对骨髓细胞致死的同时也杀死了可能有恶变的细胞，而小剂量放疗却可能产生更多的带有损伤和突变的细胞。量放疗却可能产生更多的带有损伤和突变的细胞。4.6 指南6MDS相关贫血的治疗4.7 指南指南7EPO使用方法和剂量使用方法和剂量 4.8 指南指南8接受接受EPO治疗患者功能性铁缺乏症的治治疗患者功能性铁缺乏
47、症的治疗判断以及选择疗判断以及选择4.9 指南指南9铁剂补充铁剂补充 右旋糖酐铁右旋糖酐铁 葡萄糖酸铁葡萄糖酸铁a蔗糖铁蔗糖铁试验剂量试验剂量需要需要医生决定医生决定医生决定医生决定25mg缓慢静脉推注后等待缓慢静脉推注后等待1h，再给予再给予主要剂量主要剂量25mg缓慢静脉推注或滴注缓慢静脉推注或滴注25mg缓慢静脉推注缓慢静脉推注用药剂量用药剂量5min给予给予100mg60min给予给予125mg60min给予给予200mg数小时内滴注总剂量数小时内滴注总剂量每周重复给药每周重复给药1次，共次，共8次次最大剂量每次滴注最大剂量每次滴注250mg每每23周重复给药周重复给药1次次最大剂量每
48、次滴注最大剂量每次滴注300400mg途径途径静脉滴注，不推荐肌肉注射静脉滴注，不推荐肌肉注射静脉滴注或推注静脉滴注或推注 静脉滴注或推注静脉滴注或推注 口服铁剂：口服铁剂的优点是使用方便。缺点口服铁剂：口服铁剂的优点是使用方便。缺点是服用后仅有是服用后仅有10左右被人体吸收，同时胃肠左右被人体吸收，同时胃肠道刺激症状比较严重。有部分患者对口服铁剂道刺激症状比较严重。有部分患者对口服铁剂过敏。口服铁剂包括硫酸亚铁、富马酸亚铁、过敏。口服铁剂包括硫酸亚铁、富马酸亚铁、葡萄糖酸亚铁、琥珀酸亚铁、乳酸亚铁，其中葡萄糖酸亚铁、琥珀酸亚铁、乳酸亚铁，其中硫酸亚铁和富马酸亚铁比较常用。硫酸亚铁和富马酸亚铁比较常用。
