1、脑出血的防治挑战与策略张苏明 出血性卒中的一级预防出血性卒中的一级预防 对各种证据充分的可干预危险因素进行干预是一级预防的核心问题，但相对于缺血性卒中，出血性卒中危险因素的研究相对滞后。一级预防的长期依从性都相对较低，因此有必要建立一种预防性卫生服务体系。提高医务工作者和公众的认知和觉悟。年龄、性别、种族和家族史等不可干预危险因素，应同样引起我们的重视STICHSTICH实验：外科治疗在改善症状、清除血肿上或有效实验：外科治疗在改善症状、清除血肿上或有效但对预后并无更好影响但对预后并无更好影响 脱水脱水降颅压降颅压支持治疗支持治疗去骨瓣减压术去骨瓣减压术开颅血肿清除术开颅血肿清除术定向血肿抽吸
2、术定向血肿抽吸术内科内科外科外科脑出血治疗方法研究脑出血治疗方法研究 对亚组的分析显示某些特定病人可能从手术获益对亚组的分析显示某些特定病人可能从手术获益 提示进一步进行更多更精确设计的随机临床研究的必要提示进一步进行更多更精确设计的随机临床研究的必要 突出了根据患者具体情况，实施个体化治疗方案的重要性突出了根据患者具体情况，实施个体化治疗方案的重要性一、入一、入院前及急诊处理院前及急诊处理 快速诊断 及时评估1.建立建立ICH诊疗的绿色通道诊疗的绿色通道2.早期进行神经影像学检查，为评估提供证据早期进行神经影像学检查，为评估提供证据3.建立建立ICH诊治流程，以提供标准化整体治疗诊治流程，以
3、提供标准化整体治疗4.最新研究发现血肿的扩大往往先于急诊科的最新研究发现血肿的扩大往往先于急诊科的治疗，进而提示了院前干预的重要性。治疗，进而提示了院前干预的重要性。1.发现影响病情持续进展的因素发现影响病情持续进展的因素2.发现可预测较差长期预后的证据发现可预测较差长期预后的证据一项最新研究认为：在症状开始后的4.5小时内用血清GFAP水平区分脑出血和脑梗死结果是准确的。有望成为一种全新的入院前检测手段，为疑似卒中病人的快速分类诊治带来便利。影像学及病因学诊断1.神经影像学证据是必须的神经影像学证据是必须的2.MRI和和CT血管造影、静脉造影血管造影、静脉造影3.导管血管造影导管血管造影近来
4、有研究表明近来有研究表明CT 脑血管造影脑血管造影“斑点征斑点征”评分是评分是有力的血肿扩大预测因素，是住院死亡率的独立有力的血肿扩大预测因素，是住院死亡率的独立预测因素，也是预测因素，也是判断长期判断长期预后的指标。预后的指标。研究证实：临床医生的决策与研究证实：临床医生的决策与ICH患者的预后直接相关。患者的预后直接相关。二、止血药物治疗二、止血药物治疗 识别潜在的凝血异常并尽快予以纠正非常重要。1.联合凝血酶原复合物（联合凝血酶原复合物（PCCs）2.重组凝血因子重组凝血因子a（Fa）3.维生素维生素K4.新鲜冰冻血浆新鲜冰冻血浆5.血小板血小板现有止血治疗目标和结局改善证据缺乏现有止血
5、治疗目标和结局改善证据缺乏1.早期联合应用早期联合应用PCCs和重组和重组Fa有望成为新的治疗选择有望成为新的治疗选择2.抗凝药相关的抗凝药相关的脑出血应脑出血应以最快速度以最快速度纠正纠正INR值值3.但不推荐用重组的但不推荐用重组的Fa纠正华法令导致的凝血异常纠正华法令导致的凝血异常4.维生素维生素K仅能作为辅助治疗仅能作为辅助治疗5.不推荐早期应用新鲜冰冻血浆不推荐早期应用新鲜冰冻血浆6.输注血小板的效果和安全性尚未可知输注血小板的效果和安全性尚未可知7.同时，同时，ICH患者血栓形成风险在升高患者血栓形成风险在升高有血栓形成高危因素的脑出血患者，重新使用抗凝药有血栓形成高危因素的脑出血
6、患者，重新使用抗凝药的时间的时间AHA推荐为脑出血后推荐为脑出血后7-10天，天，ESO推荐为推荐为脑出血后脑出血后10-14天。天。三、脑保护及其他药物治疗三、脑保护及其他药物治疗 药物治疗最根本的问题是缺乏行之有效、特异药物治疗最根本的问题是缺乏行之有效、特异性的靶向治疗，因为具体靶点尚不明确。性的靶向治疗，因为具体靶点尚不明确。1.对对ICH损伤的病理生理机制认识不够损伤的病理生理机制认识不够再强的观察数据，再强的观察数据，最最先进的影像学先进的影像学分析分析都未能鉴定都未能鉴定出脑出血出脑出血时时缺血半暗带缺血半暗带的存在的存在。血肿扩大与血肿周围水肿之间的关系，二者与继发血肿扩大与血
7、肿周围水肿之间的关系，二者与继发神经血管单元损伤及预后之间的机制尚不明确。神经血管单元损伤及预后之间的机制尚不明确。如同面对一个如同面对一个“黑箱黑箱”，我们手段有限，知之甚少。，我们手段有限，知之甚少。脑出血后抗癫痫治疗能否获益尚存在争议。现有止血治疗目标和结局改善证据缺乏虽有建议中青年ICH患者血肿较大不适宜保守治疗者行手术治疗，但推荐意见尚不确定。对各种证据充分的可干预危险因素进行干预是一级预防的核心问题，但相对于缺血性卒中，出血性卒中危险因素的研究相对滞后。进一步的三期临床试验如果能确定更好的临床收益将会改变现有的治疗程序，毕竟目前大部分患者都没有进行微创治疗。抗凝药相关的脑出血应以最
8、快速度纠正INR值STICH实验：外科治疗在改善症状、清除血肿上或有效有血栓形成高危因素的脑出血患者，重新使用抗凝药的时间AHA推荐为脑出血后7-10天，ESO推荐为脑出血后10-14天。近来有研究表明CT 脑血管造影“斑点征”评分是有力的血肿扩大预测因素，是住院死亡率的独立预测因素，也是判断长期预后的指标。早期联合应用PCCs和重组Fa有望成为新的治疗选择神经影像学证据是必须的脑室出血伴脑积水患者，出现进行性加重的意思水平下降可行侧脑室外引流术。四、监测护理与并发症管理两项大规模有效性研究INTERACT2和ATACH2正在进行中。有血栓形成高危因素的脑出血患者，重新使用抗凝药的时间AHA推
9、荐为脑出血后7-10天，ESO推荐为脑出血后10-14天。之前的建议均借鉴于颅脑损伤指南。高血压是目前已知的预防ICH复发最重要的可干预因素。如同面对一个“黑箱”，我们手段有限，知之甚少。2.目前脑保护及其他药物治疗的研究进展有目前脑保护及其他药物治疗的研究进展有（1）铁离子螯合剂去除血肿导致的铁沉积，从而减少损伤，）铁离子螯合剂去除血肿导致的铁沉积，从而减少损伤，去铁胺去铁胺疗效评价疗效评价的临床试验正在进行中。的临床试验正在进行中。（2）利用缺氧诱导因子和脯氨酸羟化酶通路作为干预靶点）利用缺氧诱导因子和脯氨酸羟化酶通路作为干预靶点（3）血肿清除中小胶质细胞和巨噬细胞的作用）血肿清除中小胶质
10、细胞和巨噬细胞的作用（4）自吞噬机制可能应用于防止）自吞噬机制可能应用于防止ICH相关细胞的损伤中相关细胞的损伤中缺血性卒中缺血性卒中脑保护脑保护的的STAIR（Elements of the Stroke Therapy Academic Industry Roundtable）标准对于出）标准对于出血性卒中也同样重要。血性卒中也同样重要。脑出血较缺血性卒中关于神经保护药的研发可能更有成果，脑出血较缺血性卒中关于神经保护药的研发可能更有成果，因为因为ICH的的临床转归并非复杂多变的，生物学上的反应更临床转归并非复杂多变的，生物学上的反应更容易检测，治疗窗也更宽。容易检测，治疗窗也更宽。四、监
11、测护理与并发症管理四、监测护理与并发症管理 血压1.研究表明收缩压高于研究表明收缩压高于140-150mmHg者预后较差，者预后较差，但也有证据表明收缩压低于但也有证据表明收缩压低于120mmHg也与较差临也与较差临床预后相关。死亡率与血压关系呈床预后相关。死亡率与血压关系呈“U”型分布。型分布。2.虽然目前多数证据支持降压治疗，但降压目标、虽然目前多数证据支持降压治疗，但降压目标、疗程及是否早期降压均未可知。疗程及是否早期降压均未可知。目前认为目前认为脑出血后收缩压在脑出血后收缩压在150-220mmHg，快速，快速降至降至140mmHg可能可能至少至少是安全的。是安全的。两项大规模有两项大
12、规模有效性研究效性研究INTERACT2和和ATACH2正在进行中。正在进行中。血糖1.高血糖提示更高的死亡率和更差的临床预后。高血糖提示更高的死亡率和更差的临床预后。2.过于严格的控制血糖可能造成全身或脑组织低血过于严格的控制血糖可能造成全身或脑组织低血糖从而增加死亡风险。糖从而增加死亡风险。3.尽管降糖目标、疗程以及时机尚未可知，但一般尽管降糖目标、疗程以及时机尚未可知，但一般认为脑出血后应维持血糖在正常水平。认为脑出血后应维持血糖在正常水平。4.脑出血后血糖水平高于脑出血后血糖水平高于140mg/dl(7.8mmol/L)应应给予胰岛素治疗。给予胰岛素治疗。体温管理1.有证据表明发热与不
13、良预后相关。有证据表明发热与不良预后相关。2.研究发现诱导性低体温可以减小血肿周围水肿。研究发现诱导性低体温可以减小血肿周围水肿。3.但但目前目前尚尚无无可靠可靠临床随机实验证实降温治疗可以改临床随机实验证实降温治疗可以改善临床预后善临床预后。4.脑出血后脑出血后体温高于体温高于38.3应给予降温处理，若应给予降温处理，若发现发现感染应感染应使用使用合适的抗生素治疗合适的抗生素治疗并积极降温并积极降温。其他并发症的防治脑出血后脑出血后1-4天给予小剂量低分子量肝素或普通肝天给予小剂量低分子量肝素或普通肝素可以预防深静脉血栓形成，并且素可以预防深静脉血栓形成，并且可能可能是安全的是安全的。脑出血
14、后抗癫痫治疗能否获益脑出血后抗癫痫治疗能否获益尚尚存在争议。存在争议。不推荐使用不推荐使用药物药物预防性抗癫痫治疗。预防性抗癫痫治疗。脑出血患者出现贫血，输入红细胞可以增加脑出血患者出现贫血，输入红细胞可以增加30天天存活率。存活率。能否改善长期预后尚不明确。能否改善长期预后尚不明确。颅内压监测1.只有很少的研究关注只有很少的研究关注ICH患者颅内压升高的情况患者颅内压升高的情况和颅内压的管理。和颅内压的管理。2.是否及如何监测和控制颅内压证据不足。是否及如何监测和控制颅内压证据不足。3.之前的建议均借鉴于颅脑损伤指南。之前的建议均借鉴于颅脑损伤指南。4.根本问题在于缺乏有效且经济的监测方法。
15、根本问题在于缺乏有效且经济的监测方法。侵入性监测方法侵入性监测方法优点：优点：准确准确缺点：缺点：有感染风险有感染风险昂贵昂贵颅内压监测方法颅内压监测方法非侵入性监测方法非侵入性监测方法优点：优点：无创无创缺点：缺点：准确性欠佳准确性欠佳急需开发能够无创、直接、实时动态并精确监测的方急需开发能够无创、直接、实时动态并精确监测的方法，制备具有合适性价比又利于床边操作的设备。法，制备具有合适性价比又利于床边操作的设备。三、脑保护及其他药物治疗再强的观察数据，最先进的影像学分析都未能鉴定出脑出血时缺血半暗带的存在。四、监测护理与并发症管理只有很少的研究关注ICH患者颅内压升高的情况和颅内压的管理。总
16、的来说，进行积极和综合的医学干预，对脑出血的预后十分重要。建立ICH诊治流程，以提供标准化整体治疗识别潜在的凝血异常并尽快予以纠正非常重要。突出了根据患者具体情况，实施个体化治疗方案的重要性提高医务工作者和公众的认知和觉悟。之前的建议均借鉴于颅脑损伤指南。STICH试验、SICHPA试验急需开发能够无创、直接、实时动态并精确监测的方法，制备具有合适性价比又利于床边操作的设备。建立ICH诊治流程，以提供标准化整体治疗早期联合应用PCCs和重组Fa有望成为新的治疗选择四、监测护理与并发症管理早期进行神经影像学检查，为评估提供证据近来有研究表明CT 脑血管造影“斑点征”评分是有力的血肿扩大预测因素，
17、是住院死亡率的独立预测因素，也是判断长期预后的指标。发现可预测较差长期预后的证据大量出血患者虽疗效不确定，但仍不应该放弃治疗。不推荐使用药物预防性抗癫痫治疗。五、手术及微创治疗五、手术及微创治疗 手术指征 手术时机虽有建议中青年虽有建议中青年ICH患者血肿较大不适宜保守治患者血肿较大不适宜保守治疗者行手术治疗，但推荐意见尚不确定。疗者行手术治疗，但推荐意见尚不确定。脑叶出血超过30ML，血肿距离皮层1cm可考虑行手术治疗。脑室出血伴脑积水患者，出现进行性加重的意思水平下降可行侧脑室外引流术。发病后发病后1-4天内手术的各相关研究并未显示天内手术的各相关研究并未显示改善临床预后，早期手术时机尚未
18、达成共识。改善临床预后，早期手术时机尚未达成共识。术式选择1.侧脑室导管引流：主要针对脑室内出血侧脑室导管引流：主要针对脑室内出血难点：如何保持导管畅通并持续缓慢清除出血难点：如何保持导管畅通并持续缓慢清除出血合并使用溶栓药物的有效性未见研究确认。合并使用溶栓药物的有效性未见研究确认。2.开颅直接清除血肿：与出血部位深度有关开颅直接清除血肿：与出血部位深度有关浅表浅表ICH：手术的优势还需要更多的临床研究来进一步：手术的优势还需要更多的临床研究来进一步证实证实血肿据皮质表面超过血肿据皮质表面超过1cm的的ICH：STICH显示内科治疗显示内科治疗预后更好预后更好丘脑和脑桥血肿：不建议手术清除丘
19、脑和脑桥血肿：不建议手术清除3.微创手术治疗：微创手术治疗：（1）国际上褒贬不一）国际上褒贬不一 STICH试验、试验、SICHPA试验试验（2）国内现状：）国内现状：徒手盲穿、循证医学证据稍显不足徒手盲穿、循证医学证据稍显不足开发立体定位导航系统十分必要开发立体定位导航系统十分必要最新公布的MISTIE二期试验结果显示：MIS表现了与内科治疗一样安全且不需要开颅，可能使脑出血患者获利因为其具有效的血肿清除同时具小的组织损伤。进一步的三期临床试验如果能确定更好的临床收益将会改变现有的治疗程序，毕竟目前大部分患者都没有进行微创治疗。六、预后复发控制六、预后复发控制 预后预测 预防复发十分必要但可
20、靠性存疑十分必要但可靠性存疑1.高血压是目前已知的预防高血压是目前已知的预防ICH复发最重复发最重要的可干预因素。要的可干预因素。2.口服抗凝药的口服抗凝药的ICH患者需要重新权衡风患者需要重新权衡风险收益比。险收益比。3.有有ICH病史又需应用大剂量阿托伐他汀病史又需应用大剂量阿托伐他汀的患者也需更多证据来权衡风险收益比。的患者也需更多证据来权衡风险收益比。展展 望望 总的来说，进行积极和综合的医学干预，对脑出血的预后十分重要。最新研究表明：少量脑出血患者通过有效最新研究表明：少量脑出血患者通过有效的医学干预可以获得很好的长期生存。的医学干预可以获得很好的长期生存。大量出血患者虽疗效不确定，
21、但仍不应该大量出血患者虽疗效不确定，但仍不应该放弃治疗。放弃治疗。高血压是目前已知的预防ICH复发最重要的可干预因素。尽管降糖目标、疗程以及时机尚未可知，但一般认为脑出血后应维持血糖在正常水平。徒手盲穿、循证医学证据稍显不足神经影像学证据是必须的脑出血较缺血性卒中关于神经保护药的研发可能更有成果，因为ICH的临床转归并非复杂多变的，生物学上的反应更容易检测，治疗窗也更宽。输注血小板的效果和安全性尚未可知最新研究表明：少量脑出血患者通过有效的医学干预可以获得很好的长期生存。研究证实：临床医生的决策与ICH患者的预后直接相关。输注血小板的效果和安全性尚未可知有证据表明发热与不良预后相关。目前脑保护
22、及其他药物治疗的研究进展有识别潜在的凝血异常并尽快予以纠正非常重要。脑出血后体温高于38.抗凝药相关的脑出血应以最快速度纠正INR值不推荐使用药物预防性抗癫痫治疗。不推荐使用药物预防性抗癫痫治疗。四、监测护理与并发症管理STICH实验：外科治疗在改善症状、清除血肿上或有效如同面对一个“黑箱”，我们手段有限，知之甚少。急需开发能够无创、直接、实时动态并精确监测的方法，制备具有合适性价比又利于床边操作的设备。进一步的三期临床试验如果能确定更好的临床收益将会改变现有的治疗程序，毕竟目前大部分患者都没有进行微创治疗。近来有研究表明CT 脑血管造影“斑点征”评分是有力的血肿扩大预测因素，是住院死亡率的独
23、立预测因素，也是判断长期预后的指标。有证据表明发热与不良预后相关。（2）利用缺氧诱导因子和脯氨酸羟化酶通路作为干预靶点抗凝药相关的脑出血应以最快速度纠正INR值总的来说，进行积极和综合的医学干预，对脑出血的预后十分重要。脑出血后抗癫痫治疗能否获益尚存在争议。之前的建议均借鉴于颅脑损伤指南。早期联合应用PCCs和重组Fa有望成为新的治疗选择再强的观察数据，最先进的影像学分析都未能鉴定出脑出血时缺血半暗带的存在。四、监测护理与并发症管理提示进一步进行更多更精确设计的随机临床研究的必要进一步的三期临床试验如果能确定更好的临床收益将会改变现有的治疗程序，毕竟目前大部分患者都没有进行微创治疗。最新研究表
24、明：少量脑出血患者通过有效的医学干预可以获得很好的长期生存。脑出血较缺血性卒中关于神经保护药的研发可能更有成果，因为ICH的临床转归并非复杂多变的，生物学上的反应更容易检测，治疗窗也更宽。早期联合应用PCCs和重组Fa有望成为新的治疗选择有ICH病史又需应用大剂量阿托伐他汀的患者也需更多证据来权衡风险收益比。5小时内用血清GFAP水平区分脑出血和脑梗死结果是准确的。四、监测护理与并发症管理血肿据皮质表面超过1cm的ICH：STICH显示内科治疗预后更好抗凝药相关的脑出血应以最快速度纠正INR值最新研究表明：少量脑出血患者通过有效的医学干预可以获得很好的长期生存。脑叶出血超过30ML，血肿距离皮
25、层1cm可考虑行手术治疗。进一步的三期临床试验如果能确定更好的临床收益将会改变现有的治疗程序，毕竟目前大部分患者都没有进行微创治疗。一级预防的长期依从性都相对较低，因此有必要建立一种预防性卫生服务体系。近来有研究表明CT 脑血管造影“斑点征”评分是有力的血肿扩大预测因素，是住院死亡率的独立预测因素，也是判断长期预后的指标。现有止血治疗目标和结局改善证据缺乏STICH试验、SICHPA试验药物治疗最根本的问题是缺乏行之有效、特异性的靶向治疗，因为具体靶点尚不明确。脑出血较缺血性卒中关于神经保护药的研发可能更有成果，因为ICH的临床转归并非复杂多变的，生物学上的反应更容易检测，治疗窗也更宽。大量出
26、血患者虽疗效不确定，但仍不应该放弃治疗。出血性卒中的一级预防STICH试验、SICHPA试验输注血小板的效果和安全性尚未可知最新公布的MISTIE二期试验结果显示：MIS表现了与内科治疗一样安全且不需要开颅，可能使脑出血患者获利因为其具有效的血肿清除同时具小的组织损伤。输注血小板的效果和安全性尚未可知提示进一步进行更多更精确设计的随机临床研究的必要尽管降糖目标、疗程以及时机尚未可知，但一般认为脑出血后应维持血糖在正常水平。ICH诊治各方面的不确定性归根结底与不清楚血肿及血肿周围水肿组织的病理生理机制有关。大力发展新技术、新治疗方法，才能解决大力发展新技术、新治疗方法，才能解决脑出血诊治中的各项难题。脑出血诊治中的各项难题。
