1、药物性肝病药物性肝病复旦大学附属中山医院消化科复旦大学附属中山医院消化科1一片思诺思导致一片思诺思导致ALTALT升高超过升高超过1000U1000U一起由一起由“乌发丸乌发丸”引发的医疗纠纷引发的医疗纠纷“龙胆泄肝丸龙胆泄肝丸”中毒事件引发的思考中毒事件引发的思考2药物性肝病的定义和背景药物性肝病的定义和背景s 药物性肝损害：药物性肝损害：(Drug-induced liver injury，DILI)或或称药物性肝病，称药物性肝病，是是指由于药物或及其代谢产物引起指由于药物或及其代谢产物引起的肝脏损害。的肝脏损害。s 药物性肝损害是医源性疾病的最重要类型，药物性肝损害是医源性疾病的最重要类
2、型，指在治疗指在治疗过程中，应用治疗剂量的药物引起的肝脏损害过程中，应用治疗剂量的药物引起的肝脏损害s 本病发病率逐渐增高，占所有黄疸住院病人的本病发病率逐渐增高，占所有黄疸住院病人的2，占，占暴发性肝功能衰竭中的暴发性肝功能衰竭中的1020。3药物性肝病背景药物性肝病背景s 药物性肝病易感性：可以在以往没有肝病史的健康者，药物性肝病易感性：可以在以往没有肝病史的健康者，更容易发生在原来就有严重肝病的病人。更容易发生在原来就有严重肝病的病人。s 药物性肝病表现：与人类所有的自然发生的肝脏疾病药物性肝病表现：与人类所有的自然发生的肝脏疾病相似。一种药物可以引起不同表现，几种药物也可以相似。一种药
3、物可以引起不同表现，几种药物也可以引起相同表现引起相同表现4药物性肝病流行病学药物性肝病流行病学s 8 80000种以上的药物种以上的药物和化学毒素可引起明确的药物性肝病化学毒素可引起明确的药物性肝病s 草药同样可以导致严重的药物性肝病。（草药同样可以导致严重的药物性肝病。（4040）s 药物引起的肝病或肝毒性占各种肝病的药物引起的肝病或肝毒性占各种肝病的10%。s 相当一部分临床无症状，只有肝生化异常，相当一部分临床无症状，只有肝生化异常，被忽略被忽略；s 亚临床型的药物性肝损伤的发生率远比有症状的药物亚临床型的药物性肝损伤的发生率远比有症状的药物性肝病更多见性肝病更多见5s 国外报导药源性
4、肝损害的发生率占所有药物反应病例国外报导药源性肝损害的发生率占所有药物反应病例的的1015%，仅次于皮肤粘膜损害和药物热，仅次于皮肤粘膜损害和药物热15%85%药源性肝损流行病学流行病学6流行病学流行病学s 一般人群中一般人群中10、老年人群中、老年人群中3040的肝炎为药物性肝损害的肝炎为药物性肝损害其它肝炎其它肝炎90药物性肝损害药物性肝损害10药物性肝损害所占比例（一般人群）药物性肝损害所占比例（一般人群）其它肝炎其它肝炎6070药物性肝损害药物性肝损害3040药物性肝损害所占比例（药物性肝损害所占比例（50岁以上人群）岁以上人群）7s 美国美国1525的暴发性肝功能衰竭由药物不良反应引
5、的暴发性肝功能衰竭由药物不良反应引起，病死率高达起，病死率高达50流行病学流行病学50%死亡死亡药物性药物性15-25s 因黄疸住院的病人中有因黄疸住院的病人中有25是由于药物引起的是由于药物引起的.近年来随着各种新药的广泛应用以及多种药物的联合近年来随着各种新药的广泛应用以及多种药物的联合应用增多，药物性肝病的发病率逐年增高。应用增多，药物性肝病的发病率逐年增高。8上海中山医院2000年2005年ADILD调查 急性药物性肝病构成比呈逐年上升趋势急性药物性肝病构成比呈逐年上升趋势 住院诊断住院诊断200020002001200120022002200320032004200420052005
6、急性药物性肝病急性药物性肝病/急性肝损伤急性肝损伤（%）7.1%7.1%10.2%10.2%15.8%15.8%22.1%22.1%23.9%23.9%24.0%24.0%9药物性肝病流行病学药物性肝病流行病学s 每种药物造成药物性肝损害的概率为每种药物造成药物性肝损害的概率为1/11/1万万1010万万；s 引起肝脏损害的药物最常见的有：引起肝脏损害的药物最常见的有：抗生素（包括抗真抗生素（包括抗真菌药）、降血糖类药菌药）、降血糖类药、抗甲亢药、镇静、抗甲亢药、镇静、抗惊厥药，抗惊厥药，非甾体类抗炎药非甾体类抗炎药(NSAID)、抗结核类抗结核类、抗肿瘤药、抗肿瘤药10几种药物引起肝病的发生
7、率发生率发生率（1/100,0001/100,000例病人例病人)异烟肼、氯丙嗪、丹曲林异烟肼、氯丙嗪、丹曲林200-2000200-2000雌激素雌激素10-2510-25酮康唑酮康唑5-505-50双氯芬酸、舒林酸、苯妥英钠、氯双氯芬酸、舒林酸、苯妥英钠、氯氟西林氟西林1-101-10阿莫西林阿莫西林/克拉维酸、呋喃妥因、特克拉维酸、呋喃妥因、特比萘酚、双氯西林比萘酚、双氯西林0.5-30.5-3米诺环素米诺环素0.1-10.1-1姚光弼姚光弼,主编主编.临床肝脏病学临床肝脏病学.上海科学技术出版社上海科学技术出版社,2004.3,P514药药 物物11中山医院急性药物性肝损临床调查中山医
8、院急性药物性肝损临床调查药物分类药物分类例数例数发生率（）发生率（）中草药中草药353523.323.3抗肿瘤药抗肿瘤药232315.315.3激素类药激素类药212114.014.0心血管药心血管药151510.010.0解热镇痛药解热镇痛药13138.78.7抗生素抗生素12128.08.0抗结核药抗结核药9 96.06.0免疫抑制剂免疫抑制剂7 74.74.7抗真菌药抗真菌药5 53.33.3镇静及抗精神病药镇静及抗精神病药5 53.33.3其他其他5 53.33.3总计总计15015010010012一、肝脏的药物代谢 肝脏通过两相酶系对药物或化学物质进行肝脏通过两相酶系对药物或化学物
9、质进行“处理处理”。不是不是“灭活灭活”或或“解毒解毒”而是而是“处理处理”？药物肝脏代谢过程药物肝脏代谢过程 I 相反应相反应(代谢代谢)：氧化、还原、水解（非极性：氧化、还原、水解（非极性极性）极性）II相反应（生物转化）：结合（与供体）相反应（生物转化）：结合（与供体）水溶性水溶性 III相反应：分泌（分子量相反应：分泌（分子量200）胆汁胆汁 病因与发病机制病因与发病机制13高水溶性代谢物高水溶性代谢物第一相反应第一相反应（氧化、还（氧化、还原）原）第二相反应第二相反应（结合）（结合）脂溶性药物脂溶性药物水溶性代谢产物水溶性代谢产物P450P450细胞色素氧化酶细胞色素氧化酶葡萄糖醛酶
10、葡萄糖醛酶谷胱甘肽（谷胱甘肽（GSHGSH）肝脏的药物代谢非免疫机制非免疫机制药物药物安全代谢途径安全代谢途径排除排除活性代谢产物活性代谢产物免疫机制免疫机制坏死坏死/凋亡凋亡适应适应第第1 1、2 2和和3 3相相P450P450谷胱甘肽谷胱甘肽-S-S-转移酶转移酶,环氧化酶环氧化酶药物的肝毒性机制药物的肝毒性机制活性代谢产物的核心作用活性代谢产物的核心作用排泄排泄14*CYP450CYP450是参与药物代谢和产生毒性代谢产物的主要酶类是参与药物代谢和产生毒性代谢产物的主要酶类*与药物代谢关系比较密切的是与药物代谢关系比较密切的是3 3组：组：P450/P450/CYP1A,CYP2C,C
11、YP2D,CYP2E CYP1A,CYP2C,CYP2D,CYP2E 和和 CYP3ACYP3A*CYP450CYP450具有遗传多态性具有遗传多态性.*多态性是一种单基因性状，多态性是一种单基因性状，CYP450CYP450酶特异性基因发生改变（点突变、缺失酶特异性基因发生改变（点突变、缺失、插入），与药物代谢酶活性密切相关、插入），与药物代谢酶活性密切相关 由于遗传多态性，药物代谢表型不同由于遗传多态性，药物代谢表型不同 EMEM：强：强(正常正常)代谢型（代谢型（extensive)extensive)PM PM：弱：弱(慢慢)代谢型代谢型(poor metabolizer)(poor
12、metabolizer)IM IM：中间代谢型：中间代谢型(intermediate)(intermediate)UM UM：超快代谢型：超快代谢型(ultra rapid)(ultra rapid)通常通常PMPM者常规药量可出现不良反应，与者常规药量可出现不良反应，与EMEM比较比较,AUC,AUC可提高可提高1010100100倍。倍。1 1相药酶相药酶细胞色素细胞色素P450(CYP450)P450(CYP450)15*CYP450CYP450本身的活性可以被诱导或抑制。本身的活性可以被诱导或抑制。*通过增强通过增强P450P450酶系统，导致毒性代谢产物增加。酶系统，导致毒性代谢产物
13、增加。（乙醇、异烟肼能诱导（乙醇、异烟肼能诱导P450-E1P450-E1酶，该酶能代谢乙酰氨基酚成为毒性代谢产酶，该酶能代谢乙酰氨基酚成为毒性代谢产物，因此同时应用可增加对乙酰氨基酚的毒性）物，因此同时应用可增加对乙酰氨基酚的毒性）（奥美拉唑诱导（奥美拉唑诱导P450-I A P450-I A 酶酶,在前致癌物生物转化中可能增加危险性）在前致癌物生物转化中可能增加危险性）*二种药物竞争一种酶结合位点，导致亲和力低的药物代谢速度减慢，作用时二种药物竞争一种酶结合位点，导致亲和力低的药物代谢速度减慢，作用时间延长。间延长。（红霉素、酮康唑能竞争性结合（红霉素、酮康唑能竞争性结合P450-AP45
14、0-A酶位点，同时应用时环孢素的血药酶位点，同时应用时环孢素的血药浓度水平将上升）浓度水平将上升）1 1相药酶相药酶细胞色素细胞色素P450(CYP450)P450(CYP450)16*2 2相药酶的主要作用为结合反应，相药酶的主要作用为结合反应，为为1 1相代谢产物提供葡萄糖相代谢产物提供葡萄糖醛酸、甲基、乙酰基、硫酸、谷胱甘肽和谷氨酰胺等基团醛酸、甲基、乙酰基、硫酸、谷胱甘肽和谷氨酰胺等基团*参与参与2 2相反应的酶主要有相反应的酶主要有：谷胱甘肽：谷胱甘肽S S转移酶、葡萄糖醛酸转移酶、葡萄糖醛酸 转移酶、环氧化物水解酶等转移酶、环氧化物水解酶等*2 2相反应与相反应与1 1相药物代谢是
15、一个连续的过程相药物代谢是一个连续的过程*酶多态性酶多态性：UGTUGT（尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶）为葡萄糖醛酸结合的催化酶。（尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶）为葡萄糖醛酸结合的催化酶。GilbertGilbert，Crigler-NajjarCrigler-Najjar综合征，均是综合征，均是UGTIAIUGTIAI基因异常、结合障碍而形基因异常、结合障碍而形成黄疸。成黄疸。NATNAT（N-N-乙酰基转移酶）乙酰基转移酶）NAT2NAT2活性低下，异烟肼肝损发生率高，有重活性低下，异烟肼肝损发生率高，有重症化倾向症化倾向。2 2相药酶相药酶结合反应酶结合反应酶17s 中毒性：中毒性：可预
16、测，可预测，直接，间接直接，间接，剂量依赖，可复制剂量依赖，可复制s 特异体质性：特异体质性：不可预测性，不可预测性，非剂量依赖，不可复制非剂量依赖，不可复制 分为：分为：过敏性过敏性(免疫特异质免疫特异质):):可伴过敏症状可伴过敏症状 代谢性代谢性(代谢特异质代谢特异质):):与药酶遗传多态性相关与药酶遗传多态性相关 18直接毒性作用直接毒性作用*不再使用了的不再使用了的“毒药毒药”，如：锑剂，如：锑剂*还必须使用的还必须使用的“毒药毒药”，如：各种肿瘤化疗药物，如：各种肿瘤化疗药物*被挖掘的新的被挖掘的新的“毒药毒药”，如：三氧化二砷（砒霜），如：三氧化二砷（砒霜）、斑蝥斑蝥无论是无论是
17、FDAFDA还是还是SFDASFDA，都慎重地批准，都慎重地批准“毒药毒药”上市上市19药物药物大分子蛋白、核酸等大分子蛋白、核酸等共价结合共价结合肝细胞肝细胞P450亲电子基团亲电子基团自由基自由基氧自由基（氧自由基（O2）膜破坏膜破坏 释出溶酶体酶释出溶酶体酶损害肝细胞结损害肝细胞结构和功能构和功能Ca+自稳机制自稳机制膜泵系统膜泵系统线粒体线粒体细胞骨架破坏细胞骨架破坏细胞死亡细胞死亡诱导脂质诱导脂质过氧化过氧化直接毒性作用直接毒性作用20 可预测性可预测性 剂量依赖性剂量依赖性 首次应用肝毒性物质和发生肝损伤之间的间隔常首次应用肝毒性物质和发生肝损伤之间的间隔常 是固定和短暂的是固定和
18、短暂的 暴露人群中肝损伤发病率高暴露人群中肝损伤发病率高 在实验动物模型上可复制在实验动物模型上可复制 代表药物：对乙酰氨基酚代表药物：对乙酰氨基酚(扑热息痛扑热息痛)、四氯化碳、氯仿、四氯化碳、氯仿、2-2-硝基丙烷、三氯乙烷硝基丙烷、三氯乙烷直接毒性作用特点直接毒性作用特点21“间接间接”毒性作用毒性作用*药物经过药物经过1 1相药酶催化后变为有毒或毒性增加的活性产物相药酶催化后变为有毒或毒性增加的活性产物*具有解毒作用的具有解毒作用的1 1相酶先天或后天缺乏相酶先天或后天缺乏*2相酶减少或缺乏，毒性代谢产物堆积相酶减少或缺乏，毒性代谢产物堆积*1 1相酶被诱导或抑制，低毒或无毒的药物变得
19、有毒相酶被诱导或抑制，低毒或无毒的药物变得有毒,或者相反或者相反 通过增强通过增强P450P450酶系统，导致毒性代谢产物增加。（乙醇、异烟肼能诱导酶系统，导致毒性代谢产物增加。（乙醇、异烟肼能诱导P450-E1P450-E1酶，该酶能代谢乙酰氨基酚成为毒性代谢产物，因此同时应用酶，该酶能代谢乙酰氨基酚成为毒性代谢产物，因此同时应用可增加对乙酰氨基酚的毒性）可增加对乙酰氨基酚的毒性）二种药物竞争一种酶结合位点，导致亲和力低的药物代谢速度减慢，作二种药物竞争一种酶结合位点，导致亲和力低的药物代谢速度减慢，作用时间延长。（红霉素、酮康唑能竞争性结合用时间延长。（红霉素、酮康唑能竞争性结合P450-
20、AP450-A酶位点，同时应酶位点，同时应用时环孢素的血药浓度水平将上升）用时环孢素的血药浓度水平将上升）22特异体质性药物性肝损特征特异体质性药物性肝损特征 过敏性（免疫性）代谢性发生机制发病时间过敏反应(发疹、发热等)刺激试验新抗原形成免疫反应性1 5周有迅速(1 2天)代谢酶等的遗传多态性 肝毒性代谢产物增加 多变（1周 1年）无 缓(数天 数周)23特点：特点：1.1.不可预测性；不可预测性；2.2.仅发生在某些人或人群（过敏体质），或有家族集聚现象；仅发生在某些人或人群（过敏体质），或有家族集聚现象；3.3.与用药剂量和疗程无关；与用药剂量和疗程无关；4.4.再次给药，潜伏期缩短，疾
21、病严重度加重再次给药，潜伏期缩短，疾病严重度加重 5.5.在实验动物模型上常无法复制；在实验动物模型上常无法复制；6.6.具有免疫异常的指征；具有免疫异常的指征；7.7.可有可有肝外肝外组织器官损害的表现组织器官损害的表现。免疫免疫“毒性毒性”作用作用免疫特异质免疫特异质24依据依据：1 1.使用过某种药物后，出现发热、关节痛、皮疹等使用过某种药物后，出现发热、关节痛、皮疹等 “肝外表现肝外表现”；2.2.血液学检查发现嗜酸性细胞增多、循环免疫复合血液学检查发现嗜酸性细胞增多、循环免疫复合 物阳性、非器官特异性的自身抗体阳性，可能有物阳性、非器官特异性的自身抗体阳性，可能有 药物相关的自身抗体
22、，或致敏药物相关的自身抗体，或致敏T T淋巴细胞；淋巴细胞；3.3.肝组织学检查表现为嗜酸性细胞浸润、肉芽肿形肝组织学检查表现为嗜酸性细胞浸润、肉芽肿形 成等。成等。免疫免疫“毒性毒性”作用作用25免疫免疫“毒性毒性”作用作用典型药物性肝炎典型药物性肝炎氟烷肝炎氟烷肝炎 ：1.1.可为轻度肝损，也可为暴发性肝炎；可为轻度肝损，也可为暴发性肝炎；2.2.肝损出现在多次用药之后，首次接触极少发生肝炎。一般肝损出现在多次用药之后，首次接触极少发生肝炎。一般 在用药后的在用药后的2828天内出现肝损，天内出现肝损，3.3.女性和过度肥胖者易发；女性和过度肥胖者易发；4.4.患者体内器官非特异性抗体阳性
23、、外周血嗜酸性细胞增高、患者体内器官非特异性抗体阳性、外周血嗜酸性细胞增高、肝脏嗜酸性细胞浸润、循环免疫复合物阳性、抗体可与多种肝脏嗜酸性细胞浸润、循环免疫复合物阳性、抗体可与多种 肝脏蛋白抗原结合，包括细胞色素肝脏蛋白抗原结合，包括细胞色素P450 2E1P450 2E1、GRP94GRP94等等 5.5.在动物模型，发现了氟烷肝炎家兔的血清中存在一种特异性在动物模型，发现了氟烷肝炎家兔的血清中存在一种特异性 抗体，与氟烷修饰的肝细胞决定基结合抗体，与氟烷修饰的肝细胞决定基结合26免疫介导的药物性肝损害免疫介导的药物性肝损害抗抗P450相关的药物性肝炎及其代谢酶和相关抗体相关的药物性肝炎及其
24、代谢酶和相关抗体药物药物表现疾病表现疾病自身抗体自身抗体替尼酸替尼酸肝炎肝炎抗抗LKM2,CYP-2C9双肼酞嗪双肼酞嗪肝炎肝炎抗抗LM,CYP-1A2氟烷氟烷肝炎肝炎抗抗CYP-2E1抗惊厥药抗惊厥药肝炎肝炎抗抗CYP-3A乙醇乙醇肝炎，肝硬化肝炎，肝硬化抗抗CYP-2E1，ADH27 药物代谢酶遗传多态性造成代谢能力低下，药物代谢酶遗传多态性造成代谢能力低下，使药物原型和中间代谢产物蓄积而发病。使药物原型和中间代谢产物蓄积而发病。特征为：特征为：（1 1）多数给药时间较长出现）多数给药时间较长出现,不伴过敏症状不伴过敏症状 （2 2）多与药物代谢酶遗传多态性相关。）多与药物代谢酶遗传多态性
25、相关。代谢特异质代谢特异质28两种药物性肝损伤的特征比较两种药物性肝损伤的特征比较特征特征中毒性肝损伤中毒性肝损伤体质特异性肝损伤体质特异性肝损伤发生率发生率高高低低可预知性可预知性是是否否剂量依赖性剂量依赖性是是否否动物的重现性动物的重现性是是否否宿主依赖性宿主依赖性否否是是形态学表现形态学表现多为坏死多为坏死代谢或免疫异常代谢或免疫异常举例举例对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚异烟肼异烟肼氟烷氟烷苯妥英苯妥英磺胺类磺胺类丙戊酸丙戊酸29药物性肝病的易患因素药物性肝病的易患因素因素因素影响影响举例举例年龄年龄6060岁易患，病情重岁易患，病情重儿童少见儿童少见异烟肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮、丙异烟肼
26、、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮、丙戊酸、水杨酸类戊酸、水杨酸类性别性别女性多见女性多见男性少见男性少见氟烷、双氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬氟烷、双氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬阿莫西林阿莫西林/克拉维酸、对乙酰氨基酚、硫唑克拉维酸、对乙酰氨基酚、硫唑嘌呤嘌呤剂量剂量血浓度与剂量有关血浓度与剂量有关部分与剂量有关部分与剂量有关总剂量、疗程增加肝总剂量、疗程增加肝脏纤维化脏纤维化某些草药某些草药抗癌药、哌克昔林、他克林、氧青霉素、抗癌药、哌克昔林、他克林、氧青霉素、甲氨喋呤、维生素甲氨喋呤、维生素A A遗传遗传家族史家族史与与HLAHLA明显有关明显有关线粒体缺陷、家族史线粒体缺陷、家族史氟烷、苯妥英钠、磺
27、胺类氟烷、苯妥英钠、磺胺类阿莫西林阿莫西林/克拉维酸克拉维酸丙戊酸丙戊酸其他药物反其他药物反应应交叉过敏反应交叉过敏反应异氟烷、氟烷、恩氟烷、红霉素、布洛芬异氟烷、氟烷、恩氟烷、红霉素、布洛芬合并用药合并用药异烟肼、磺胺异烟肼、磺胺对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚30药物性肝病的易患因素药物性肝病的易患因素因素因素影响影响举例举例酗酒酗酒肝毒性阈值降低，肝毒性阈值降低，发生率增加，预后发生率增加，预后差差对乙酰氨基酚、异烟肼、甲氨喋呤对乙酰氨基酚、异烟肼、甲氨喋呤肥胖肥胖增加发生率增加发生率氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤饥饿饥饿增加发生率增加发生率对乙酰氨基酚对乙
28、酰氨基酚肝脏病肝脏病增加肝损伤增加肝损伤海恩酮、培美林、抗结核药、布洛芬海恩酮、培美林、抗结核药、布洛芬糖尿病糖尿病增加肝纤维化增加肝纤维化甲氨喋呤甲氨喋呤HIV/HIV/艾滋艾滋病病过敏反应增加过敏反应增加磺胺药磺胺药肾功能减肾功能减退退增加肝毒性、纤维增加肝毒性、纤维化化四环素、甲氨喋呤四环素、甲氨喋呤肝移植肝移植增加血管毒性增加血管毒性硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、白消安硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、白消安31(一)药物性肝损害的诊断标准 19891989年国际医学科学组织理事会（年国际医学科学组织理事会（Council for Council for International Organizations
29、 of Medical Scrences,CIOMS)International Organizations of Medical Scrences,CIOMS)关于肝损的诊断标准关于肝损的诊断标准CIOMSCIOMS肝损标准：肝损标准：1 1、血清、血清ALTALT或或DBil 2 ULNDBil 2 ULN；2 2、血清、血清ASTAST、ALPALP、TBiLULNTBiLULN且其中任一项且其中任一项2ULN 2ULN CIOMSCIOMS肝损分型肝损分型 肝细胞损伤型：仅肝细胞损伤型：仅ALT ALT 2 ULN 2 ULN 或或ALTALT比比/ALP/ALP比比 5 5 胆汁淤积
30、型：仅胆汁淤积型：仅ALP 2 ULN ALP 2 ULN 或或ALTALT比比/ALP/ALP比比 2 2 混合型：混合型：ALT 2 ULN ALT 2 ULN 且且 2 2 ALTALT比比/ALP/ALP比比 56%6%或或WBCWBC增高增高4.4.淋巴细胞转化实验，巨噬细胞移动抑制实验阳性淋巴细胞转化实验，巨噬细胞移动抑制实验阳性5.5.病毒性肝炎血清学标志物阴性，并病毒性肝炎血清学标志物阴性，并排除其他原因或疾病所致排除其他原因或疾病所致的肝功能异常的肝功能异常 6.6.偶然再次给药，又出现肝损害偶然再次给药，又出现肝损害7.7.有肝内胆汁淤积或肝实质细胞损害的实验室和病理征象有
31、肝内胆汁淤积或肝实质细胞损害的实验室和病理征象具备第具备第1 1项，后项，后6 6 项中任项中任2 2项，可诊断项，可诊断DILIDILI一旦拟诊为药物性肝病，停药后，血清一旦拟诊为药物性肝病，停药后，血清ALTALT应于应于2323周后开始逐步下降，并于周后开始逐步下降，并于3030天内不再上升，其他血清肝功能指标亦应有所改善天内不再上升，其他血清肝功能指标亦应有所改善53药物性肝病的治疗药物性肝病的治疗(1)处理原则处理原则s 立即停用有关或可疑药物是最关键的步骤。立即停用有关或可疑药物是最关键的步骤。s 不能停药者：改用其他药物取代，减少药物剂量，改不能停药者：改用其他药物取代，减少药物
32、剂量，改变药物的用法。变药物的用法。s 保护肝脏功能，减少肝脏负担，预防并发症的发生以保护肝脏功能，减少肝脏负担，预防并发症的发生以及对症处理。及对症处理。s 应用相应的解毒药物，应用相应的解毒药物，s 不同药物引起的肝脏损害有时需特别处理。不同药物引起的肝脏损害有时需特别处理。54药物性肝病的治疗药物性肝病的治疗(2)处理原则处理原则（一）内在毒性（一）内在毒性 迅速促进药物排泄和代谢迅速促进药物排泄和代谢,保护肝机能。保护肝机能。大量服用可洗胃，血透或血浆置换大量服用可洗胃，血透或血浆置换 (二）过敏特异性二）过敏特异性 多见，以抗生素为多多见，以抗生素为多 最初可有瘙痒和皮疹，嗜酸细胞最
33、初可有瘙痒和皮疹，嗜酸细胞6%6%症状重者甚用皮质激素，黄疸患者可用症状重者甚用皮质激素，黄疸患者可用UDCAUDCA(三）代谢特异性三）代谢特异性 治疗困难，多数治疗困难，多数2 2月以上，甚至超过月以上，甚至超过1 1年；除肝炎、淤胆外尚可致癌年；除肝炎、淤胆外尚可致癌(口口服避孕药服避孕药)、脂肪肝和肝窦阻塞综合征（前称静脉闭塞性疾病）、脂肪肝和肝窦阻塞综合征（前称静脉闭塞性疾病）(抗癌药抗癌药)（四）肝功衰竭治疗（四）肝功衰竭治疗 去除毒性物质、支持疗法、人工肝支持、肝细胞移植、肝移植和活体部去除毒性物质、支持疗法、人工肝支持、肝细胞移植、肝移植和活体部分肝移植分肝移植55保肝药物保肝
34、药物(1)s 思美泰思美泰(SMAe)：S腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸补充内源性腺苷蛋氨酸的不足，通过甲基化提供甲补充内源性腺苷蛋氨酸的不足，通过甲基化提供甲基，增加肝细胞膜的流动性，增加胆盐摄取和分泌。基，增加肝细胞膜的流动性，增加胆盐摄取和分泌。其转巯基作用，可合成谷胱甘肽，提高解毒作用。其转巯基作用，可合成谷胱甘肽，提高解毒作用。用法用量：用法用量：5001000mg/d56保肝药物保肝药物(2)s N-N-乙酰半胱氨酸（急性重症）乙酰半胱氨酸（急性重症）急性对乙酰氨基酚中毒急性对乙酰氨基酚中毒10h10h给药最大保护作用；给药最大保护作用；口服先用口服先用140mg/kg140mg/kg负荷量
35、，后每负荷量，后每4 4小时用小时用70mg/kg70mg/kg，连续，连续7272小时小时口服应稀释成口服应稀释成5%5%溶液溶液静脉先用静脉先用150mg/kg150mg/kg负荷量（静滴负荷量（静滴1h1h），后），后4 4小时用小时用50mg/kg50mg/kg，后，后1616小时小时100mg/kg100mg/kg57保肝药物保肝药物(2)s 阿波莫斯阿波莫斯(雅博司雅博司)：成份：成份：L-L-鸟氨酸，鸟氨酸，L L天门冬氨酸天门冬氨酸作用：直接参与肝细胞的代谢，激活肝脏解毒功能作用：直接参与肝细胞的代谢，激活肝脏解毒功能的两个关键酶，协助清除对人体有害的自由基，降的两个关键酶，协
36、助清除对人体有害的自由基，降低血氨，促进肝细胞再生和修复低血氨，促进肝细胞再生和修复用法用量：用法用量：101040ml40ml加入补液中静滴，视病情增加加入补液中静滴，视病情增加用量用量58保肝药物保肝药物(3)s 易善复：易善复：成份：必须磷脂，多种维生素成份：必须磷脂，多种维生素B、E等等作用：保护肝窦内皮和肝细胞膜，降低肝细胞脂肪作用：保护肝窦内皮和肝细胞膜，降低肝细胞脂肪浸润，促进肝细胞再生。对酒精性脂肪肝有效，能浸润，促进肝细胞再生。对酒精性脂肪肝有效，能预防抗结核药物引起的肝损害预防抗结核药物引起的肝损害用法用量：用法用量：4-6粒粒/天天59保肝药物保肝药物(4)s 优思弗优思
37、弗成份：亲水性熊去氧胆酸成份：亲水性熊去氧胆酸作用：促进内源性胆汁酸分泌，减少重吸收；拮抗作用：促进内源性胆汁酸分泌，减少重吸收；拮抗疏水性胆汁酸细胞毒作用，保护肝细胞膜；溶解胆疏水性胆汁酸细胞毒作用，保护肝细胞膜；溶解胆固醇结晶；具有免疫调节作用。固醇结晶；具有免疫调节作用。用法用量：用法用量：250mg-750mg/d250mg-750mg/d60保肝药物保肝药物(5)s 糖皮质激素治疗：糖皮质激素治疗：药物介导免疫反应引起的肝损害药物介导免疫反应引起的肝损害氢化可的松冲击治疗或强的松口服氢化可的松冲击治疗或强的松口服胆汁淤积型病例效果更好胆汁淤积型病例效果更好61保肝药物保肝药物(6)s
38、 苯巴比妥：苯巴比妥：诱导肝代谢酶诱导肝代谢酶CYT-P450与与Na-K-ATP酶，促进酶，促进胆汁排泄，减轻肝内胆汁淤积胆汁排泄，减轻肝内胆汁淤积62结语结语(1)s 病例病例1 1：-详细询问病史详细询问病史(减肥茶减肥茶)女性，女性，2525岁，文员，平时体健，参加健身活动；岁，文员，平时体健，参加健身活动；因恶性、乏力、肝功能异常因恶性、乏力、肝功能异常(ALT 800IU/L)(ALT 800IU/L)以急性以急性肝炎收入肝炎病房；肝炎收入肝炎病房；病毒性肝炎指标均正常；病毒性肝炎指标均正常；否认其它疾病史及服药史。否认其它疾病史及服药史。63结语结语(2)s 病例病例2 2：考虑
39、基础疾病：考虑基础疾病男性，男性，5050岁，上感后皮肤、巩膜黄染进行性加深；岁，上感后皮肤、巩膜黄染进行性加深；肝功能肝功能(ALT 100IU(ALT 100IU、TB 240mmol/L)TB 240mmol/L)乙型肝炎：乙型肝炎：HBsAg(+)HBsAg(+)，HBcAb(+)HBcAb(+)，HBeAg(+)HBeAg(+)疑为重症肝炎疑为重症肝炎结果：一周前有感冒服药史，停药对症处理一周恢结果：一周前有感冒服药史，停药对症处理一周恢复。复。64结语结语(3)s 例例3 3：考虑多种因素：考虑多种因素女性，女性，6565岁，岁，胆囊手术后浅昏迷胆囊手术后浅昏迷血氨增高；肝功能血氨
40、增高；肝功能 ALT 75IU/LALT 75IU/L，TB 18 mmol/LTB 18 mmol/L肝病基础肝病基础 HBsAg(+)HBsAg(+)肠道清除，手术创伤肠道清除，手术创伤，麻醉药物麻醉药物65结语结语(4)s 例例4 4：治疗病人：治疗病人-而不是单纯疾病而不是单纯疾病男性，男性，5050岁，警察；岁，警察；上腹不适，胃镜检查胃内多发息肉，上腹不适，胃镜检查胃内多发息肉，Hp(+)Hp(+)；息肉切除术，三联息肉切除术，三联HpHp根治术；根治术；随访处理中：门诊发现肝功能损害，黄疸住院随访处理中：门诊发现肝功能损害，黄疸住院661.1.中、草药没有毒性作用；中、草药没有毒性作用；2.2.有毒的药物才会损害肝脏；有毒的药物才会损害肝脏；3.3.药物的毒性作用与药物使用剂量和时间呈正比；药物的毒性作用与药物使用剂量和时间呈正比；4.4.药物都是在肝脏里代谢解毒的；药物都是在肝脏里代谢解毒的；5.5.药物可以损害肝脏，但并不严重；药物可以损害肝脏，但并不严重；6.6.药物的毒性作用是可以预测的；药物的毒性作用是可以预测的；7.7.药物性肝损害一定出现在用药后不久；药物性肝损害一定出现在用药后不久；对药物性肝损害认识上存在的误区对药物性肝损害认识上存在的误区67THANK YOU68
