1、遗传病的治疗遗传病的治疗Treatment of Genetic DiseaseTreatment of Genetic Disease1 医学遗传学的发展使临床诊断和临床检测技术迅速医学遗传学的发展使临床诊断和临床检测技术迅速提高，人们对人类遗传病的研究已经取得了许多重要成提高，人们对人类遗传病的研究已经取得了许多重要成果。遗传病的治疗有了突破性的进展，已从传统的手术果。遗传病的治疗有了突破性的进展，已从传统的手术治疗，饮食疗法，药物疗法等跨入了基因治疗，为遗传治疗，饮食疗法，药物疗法等跨入了基因治疗，为遗传病根治开辟了广阔的前景。病根治开辟了广阔的前景。2单基因病单基因病特别是先天性代谢病
2、的治疗按特别是先天性代谢病的治疗按禁其所忌禁其所忌，去其去其 所余所余和和补其所缺补其所缺的原则进行，即主要采用内科疗法；的原则进行，即主要采用内科疗法；多基因病多基因病利用药物治疗或外科手术治疗；利用药物治疗或外科手术治疗；n在多基因病的治疗中既要考虑遗传条件，也要考虑到环境条件；而在目在多基因病的治疗中既要考虑遗传条件，也要考虑到环境条件；而在目前状态下，环境条件的改善是多基因遗传病治疗中更为重要的一部分。前状态下，环境条件的改善是多基因遗传病治疗中更为重要的一部分。染色体病染色体病则目前无法根治，改善症状也很困难。只有少数则目前无法根治，改善症状也很困难。只有少数 性染色体病，可改善患者
3、的第二特征。性染色体病，可改善患者的第二特征。遗传病常规治疗的原则遗传病常规治疗的原则3遗传病常规治疗的疗效评估遗传病常规治疗的疗效评估需要有一个谨慎而长期的评价需要有一个谨慎而长期的评价n一些遗传病的短期治疗是有效的，长期治疗则会产生一一些遗传病的短期治疗是有效的，长期治疗则会产生一些不良反应。些不良反应。例如例如：珠蛋白生成障碍性贫血患者经输血治疗后会使患者：珠蛋白生成障碍性贫血患者经输血治疗后会使患者铁过量；铁过量；例如例如：用凝血因子治疗血友病时，患者会因此产生针对：用凝血因子治疗血友病时，患者会因此产生针对输入的凝血因子的抗体。输入的凝血因子的抗体。4第二节第二节 传统的遗传病的治疗
4、方法传统的遗传病的治疗方法5如果遗传病发展到各种临床症状都已显现，尤其是如果遗传病发展到各种临床症状都已显现，尤其是器官组织已出现损伤，应用外科手术对病损器官进行切器官组织已出现损伤，应用外科手术对病损器官进行切除、修补或替换，可以有效改善某些遗传病的症状，减除、修补或替换，可以有效改善某些遗传病的症状，减轻病痛。轻病痛。一、手术治疗一、手术治疗6v 矫正畸形矫正畸形手术矫正是手术治疗遗传病的主要手段，手术矫正是手术治疗遗传病的主要手段，包括对受损器官的修补和切除。包括对受损器官的修补和切除。O 手术修补手术修补z 唇裂、腭裂唇裂、腭裂z 先天性心脏畸形先天性心脏畸形z 两性畸形两性畸形7单侧
5、或双侧发病。可分完全性或不完全性。完全性的唇裂通常伴有腭裂。从遗传角度来看，唇裂伴有腭裂者与单纯腭裂是不同的两种疾病。先天性唇裂8O手术切除手术切除z遗传性球形红细胞增多症遗传性球形红细胞增多症v 矫正畸形矫正畸形手术矫正是手术治疗遗传病的主要手段，手术矫正是手术治疗遗传病的主要手段，包括对受损器官的修补和切除。包括对受损器官的修补和切除。O 手术修补手术修补9遗传性球形红细胞增多症 红细胞呈球形，网织红细胞增多。贫血、黄疸、脾肿大。10v器官和组织移植器官和组织移植O肾移植肾移植z家族性多囊肾家族性多囊肾z遗传性肾炎遗传性肾炎11双侧肾肿大，腹部严重水肿和腹胀。先天性肾病12 双肾显著增大、
6、增长、肾组织呈小囊状，外形似一串葡萄状。肝囊肿。婴儿型多囊肾13v器官和组织移植器官和组织移植O肾移植肾移植O骨髓移植骨髓移植z重型地中海贫血重型地中海贫血z严重联合免疫缺陷病严重联合免疫缺陷病14v器官和组织移植器官和组织移植O肾移植肾移植O骨髓移植骨髓移植O胰岛细胞移植胰岛细胞移植z胰岛素依赖性糖尿病胰岛素依赖性糖尿病15v器官和组织移植器官和组织移植O肾移植肾移植O骨髓移植骨髓移植O胰岛细胞移植胰岛细胞移植O角膜移植角膜移植z遗传性角膜萎缩症遗传性角膜萎缩症16二、药物治疗二、药物治疗（一）去其所余（一）去其所余 对于一些因酶促反应障碍，导致体内贮积过多的代谢产对于一些因酶促反应障碍，导
7、致体内贮积过多的代谢产物，可使用各种理化方法将过多的毒物排除或抑制其生成，物，可使用各种理化方法将过多的毒物排除或抑制其生成，使患者的症状得到明显的改善。使患者的症状得到明显的改善。17 应用螯合剂应用螯合剂例如：例如：肝豆状核变性，应用青霉胺与铜离子能形成螯合物的原理，给患肝豆状核变性，应用青霉胺与铜离子能形成螯合物的原理，给患者服用青霉胺，可除去患者体内细胞中堆积的铜离子。者服用青霉胺，可除去患者体内细胞中堆积的铜离子。应用促排泄剂应用促排泄剂例如：例如：对于家族性高胆固醇血症患者可口服消胆胺治疗。消胆胺可结合对于家族性高胆固醇血症患者可口服消胆胺治疗。消胆胺可结合肠道中的胆酸排出体外，并
8、促使胆固醇更多地转化为胆酸排出体外，降肠道中的胆酸排出体外，并促使胆固醇更多地转化为胆酸排出体外，降低患者血中胆固醇水平。低患者血中胆固醇水平。利用代谢抑制剂利用代谢抑制剂例如：例如：用别嘌呤醇抑制黄嘌呤氧化酶，可减少体内尿酸的形成，可用于用别嘌呤醇抑制黄嘌呤氧化酶，可减少体内尿酸的形成，可用于治疗原发性痛风和自毁容貌综合症。治疗原发性痛风和自毁容貌综合症。18（二）补其所缺（二）补其所缺例如：例如：如乳酸尿症患者，机体内缺乏尿苷，引起贫血及体格和如乳酸尿症患者，机体内缺乏尿苷，引起贫血及体格和智能发育障碍，给予尿苷治疗，症状即可得到缓解。智能发育障碍，给予尿苷治疗，症状即可得到缓解。例如：例
9、如：对于某些因对于某些因X染色体畸变所引起的女性疾病，可以补充染色体畸变所引起的女性疾病，可以补充雌激素，使患者的第二性征得到发育，也可以改善患者的体雌激素，使患者的第二性征得到发育，也可以改善患者的体格发育。格发育。例如：例如：糖尿病患者注射胰岛素等均可使症状得到明显的改善。糖尿病患者注射胰岛素等均可使症状得到明显的改善。19原则：禁其所忌原则：禁其所忌针对因代谢过程紊乱而造成的底物或前体物质堆针对因代谢过程紊乱而造成的底物或前体物质堆积的情况，制定特殊的食谱或配以药物，控制底物或积的情况，制定特殊的食谱或配以药物，控制底物或前体物质的摄入量，降低代谢物的堆积。前体物质的摄入量，降低代谢物的
10、堆积。三、饮食疗法三、饮食疗法20n产前饮食治疗产前饮食治疗例如：例如：对患有半乳糖血症风险的胎儿，在孕妇的饮食中限对患有半乳糖血症风险的胎儿，在孕妇的饮食中限制乳糖和半乳糖的摄入量而代以其他的水解蛋白，胎儿出制乳糖和半乳糖的摄入量而代以其他的水解蛋白，胎儿出生后禁用人乳和牛乳喂养，患儿会得到正常发育。生后禁用人乳和牛乳喂养，患儿会得到正常发育。n现症患者饮食治疗现症患者饮食治疗例如：例如：低苯丙氨酸饮食法治疗苯丙酮尿症患儿。低苯丙氨酸饮食法治疗苯丙酮尿症患儿。21苯丙酮尿症型：智力低下，60%患儿有脑电图异常。头发细黄，皮肤色浅和虹膜淡黄色，惊厥，尿有“发霉”臭 味 或鼠尿味。2223第三节
11、第三节 基因治疗（基因治疗（gene therapy）运用运用DNA重组技术设法修复患者细胞中有重组技术设法修复患者细胞中有缺陷的基因，使细胞恢复正常功能而达到治疗缺陷的基因，使细胞恢复正常功能而达到治疗遗传病的目的。遗传病的目的。24252627282930临床基因转移途径：临床基因转移途径：n直接体内途径（直接体内途径（in vivo）n间接体内途径（间接体内途径（ex vivo）31转基因治疗的技术考虑转基因治疗的技术考虑靶细胞的选择靶细胞的选择目的基因的转移方法目的基因的转移方法32靶细胞的选择靶细胞的选择v 易于取材易于取材v 便于体外培养便于体外培养v 便于进行遗传技术操作便于进行
12、遗传技术操作v 安全回输安全回输J 外周血外周血T淋巴细胞淋巴细胞J 皮肤成纤维细胞皮肤成纤维细胞寿命长具有分裂能力的细胞寿命长具有分裂能力的细胞33四、基因治疗的临床应用四、基因治疗的临床应用目前临床试用的基因治疗遗传性疾病目前临床试用的基因治疗遗传性疾病疾 病 传递的基因或产物 靶细胞或组织 载 体-抗胰蛋白酶缺乏症 -抗胰蛋白酶 呼吸道 脂质体慢性肉芽肿 P47PHoX 骨髓细胞 逆转录病毒囊性纤维化 囊性纤维化跨膜调节蛋白 呼吸道 腺病毒/脂质体 腺伴随病毒家族性高胆固醇血症 低密度脂蛋白受体 肝细胞 逆转录病毒范可尼综合征 互补组C基因 造血祖细胞 逆转录病毒高雪病 葡糖脑苷脂酶 周
13、围血细胞 逆转录病毒 或造血干细胞享特综合征 艾杜糖醛酸-2-硫酸 淋巴细胞 逆转录病毒腺苷脱氨酶缺乏 腺苷脱氨酶 淋巴细胞 逆转录病毒引起的免疫缺陷病343536vADA:1%25%Ashanti de SilvaAshanti was the first patient to be treated with gene therapy.vInjections repeated 7 times in first 10.5 months37383919911991年复旦大学首次进行乙型血友病的基因治疗年复旦大学首次进行乙型血友病的基因治疗，利用逆转录病毒转移，利用逆转录病毒转移因子的因子的cDN
14、AcDNA到体外培养的到体外培养的患者皮肤成纤维细胞中，再回植入患者皮下。患者皮肤成纤维细胞中，再回植入患者皮下。40 1.导入基因的持续表达导入基因的持续表达（六）、基因治疗中存在的问题及（六）、基因治疗中存在的问题及2.导入基因的高效表达导入基因的高效表达 4142 1.导入基因的持续表达导入基因的持续表达（六）、基因治疗中存在的问题及（六）、基因治疗中存在的问题及2.导入基因的高效表达导入基因的高效表达3.安全性问题安全性问题 Gelsinger Gelsinger事件事件43 19991999年年9 9月，一位月，一位1818岁美国青年岁美国青年Jesse GelsingerJesse
15、 Gelsinger因一种在医学上因一种在医学上称为鸟氨酸转氨甲酰酶不足症的称为鸟氨酸转氨甲酰酶不足症的罕见遗传性疾病而在美国宾夕法罕见遗传性疾病而在美国宾夕法尼亚州大学人类基因治疗中心接尼亚州大学人类基因治疗中心接受基因治疗时不幸死亡，受基因治疗时不幸死亡，是美国首位明确由基因治疗导致丧生的患者。4445 1.导入基因的持续表达导入基因的持续表达（六）、基因治疗中存在的问题及（六）、基因治疗中存在的问题及2.2.导入基因的高效表达导入基因的高效表达3.3.安全性问题安全性问题 Gelsinger Gelsinger事件事件4.4.基因基因46 4748 遗传咨询的临床基础遗传咨询的临床基础一
16、、一些常见的遗传咨询问题一、一些常见的遗传咨询问题（一）遗传咨询的种类及内容 婚前咨询婚前咨询本人或对方家属中的某种遗传病对婚姻的影响及后代健康本人或对方家属中的某种遗传病对婚姻的影响及后代健康估测；估测；男、女双方有一定的亲属关系，能否结婚，如果结婚对后男、女双方有一定的亲属关系，能否结婚，如果结婚对后代的影响有多大；代的影响有多大；双方中有一方患某种疾病，能否结婚，若结婚后是否传给双方中有一方患某种疾病，能否结婚，若结婚后是否传给后代。后代。49产前咨询产前咨询双方中一方或家属为遗传病患者，生育子女是否会得病，双方中一方或家属为遗传病患者，生育子女是否会得病，得病机会大小；得病机会大小；曾
17、生育过遗传病患儿，再妊娠是否会生育同样患儿；曾生育过遗传病患儿，再妊娠是否会生育同样患儿；双方之一有致畸因素接触史，会不会影响胎儿健康。双方之一有致畸因素接触史，会不会影响胎儿健康。50一般咨询一般咨询本人有遗传病家族史，这种病是否会累及本人或子女；本人有遗传病家族史，这种病是否会累及本人或子女；习惯性流产是否有遗传方面原因，多年不孕的原因及生习惯性流产是否有遗传方面原因，多年不孕的原因及生育指导；育指导；有致畸因素接触史，是否会影响后代；有致畸因素接触史，是否会影响后代；某些畸形是否与遗传有关；某些畸形是否与遗传有关；已诊断的遗传病能否治疗等等。已诊断的遗传病能否治疗等等。51（二）遗传咨询
18、门诊和咨询医师（二）遗传咨询门诊和咨询医师（三）有一定条件的实验室和辅助检查手段（三）有一定条件的实验室和辅助检查手段（四）有各种辅助性工作基础（四）有各种辅助性工作基础52二、遗传咨询的主要步骤二、遗传咨询的主要步骤n准确诊断准确诊断n确定遗传方式确定遗传方式n对再发风险的估计对再发风险的估计n提出对策和措施提出对策和措施n随访和扩大咨询随访和扩大咨询53(一)遗传携带者的检出遗传携带者（genetic carrier）是指表型正常，但带有致病遗传物质的个体。一般包括：隐生遗传杂合子；显性遗传病的未显者；表型尚正常的迟发外显者；染色体平衡易位的个体。三、遗传病的群体筛查三、遗传病的群体筛查5
19、4携带者的检出方法有以下几种：1、核型检查：某些先天性愚型儿的出生与其父母有染色体异常有关及时检查出染色体异常的携带者，可建议其不生育，或在妊娠时进行产前诊断，预防患儿出生。552、酶活性检查：酶的活性的变化可使代谢过程发生紊乱，一 些先天性代谢病携带者外观正常，或无临床 发现，但其有关酶的活性多数为正常人的 50%左右。如能测得其量值，则对诊断处置 颇有意义。3、耐量试验：一些先天性代谢病携带者的有关酶的活性 异常 ，通过给予一定量的代谢负荷来观 察其活性程度，用血液中相应变化来测量。如苯丙酮尿症携带者，可用苯丙氨酸耐量试验来检查其 对该物质的代谢状况，借以诊断。这很象用葡萄糖耐量试验 来诊
20、断糖尿病一样。564、还可以做其他一些生物化学检查来协助诊断。如肝豆核变性携带者，血浆铜蓝蛋白下降，肝酮上升。血友病A携带者的抗血友病球蛋白减少。抗维生素D性佝偻病携带者血磷下降等。中国有三个遗传病检测中心，分别在北京、上海和长沙，它们能对几十种遗传病作出产前诊断，提供酶缺陷、染色体、基因等疾病的产前诊断依据。57 如能及时检出显性遗传病的携带者，预先控 制发病的诱因，可防止该病的发作。及时检出人群中的致病基因携带者，并在检 出后进行积极的婚姻指导和生育指导，对预 防遗传病具有重要意义。遗传病携带者检出的意义58(二)新生儿筛查新生儿筛查（neonatal screening）是出生后预防和治
21、疗某些遗传病的有效方法。新生儿疾病筛查是防治某些先天性代谢及内分泌疾病造成的儿童智力低下最有效的办法，可以检查出30多种遗传疾病。其中苯丙酮尿症、甲状腺功能减低症和听力障碍等就是最常见的出生缺陷。59 苯丙酮尿症发生率全国为万分之一。患儿若能在出生1个月内服用一种低或无苯丙氨酸的特殊奶粉，一般不会出现智力损害。但如未经处理，95的患儿智力会呈重度或极重度损害。其筛查如同通过手指验血一样，在新生儿足跟取血测苯丙氨酸浓度便知是否患有苯丙酮尿症。60先天性甲状腺功能减低症（俗称“呆小病”）发生率为万分之五,是患儿在胎儿时期甲状腺不发育或发育不良，影响甲状腺激素的合成和分泌，从而影响患儿身高和智力发育
22、。由于患儿在新生儿期没有特异性的临床表现，家长往往拒绝作新生儿疾病筛查。而一旦患儿出现眼距宽、塌鼻梁、躯干长、四肢短等临床症状后，即使再经治疗，智力低下也已无法挽回。其筛查也是在新生儿足跟取血，作甲状腺功能检查。此症患儿如及时服用甲状腺激素，就不会影响其生长发育。61先天性听力障碍在新生儿中，双侧听力障碍发生率在万分之十万分之三十，其中重度至极重度听力障碍发生率约为万分之十。先天性听力障碍新生儿出生后没有明显异常表现，只有通过听力筛查才能早期诊断，在语言发育的敏感期，即出生后12个月以内实现早期干预，便能实现先天性听力障碍儿童聋而不哑，否则患儿将失去学习语言的最佳时期。62 四、症状出现前预防
23、有些遗传病常需在一定条件下才发病，例如家族性结肠息肉，大多数红细胞G6PD缺乏症。对诸如此类的遗传病，若能在其典型症状出现之前尽早诊断，及时采取预防措施，则常可使患者终生保持表型正常。1.群体普查2.出生前预防 63对发病率高、危害性大的遗传病进行群体普查（population screening）是症状出现前预防的重要手段。例如广东省蚕豆病研究协作组曾在兴宁县2个乡普查38000余人，查出G6PD缺乏者2000余人，于是把蚕豆病预防对象集中在这小部分人，收到了良好的效果。出生前预防是症状出现前预防的新进展，例如有人给临产前的孕妇服小量苯巴比妥以防新生儿高胆红素血症；给妊娠后期的母亲服维生素B2，防止隐性遗传型癫痫；对有半乳糖血症患儿的孕妇禁食含有乳糖的食品，11例患儿中10例未出现半乳糖血症症状。64EndEnd65
