1、第九章 风湿性疾病 概述第一节 类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis，RA)黄山职业技术学院内科教研室1、掌握RA的临床表现、实验室检查、诊断、治疗原则2、熟悉RA的病理改变、鉴别诊断3、了解RA的病因、发病机制讲授目的和要求讲授主要内容：概述概述病因、发病机制病因、发病机制病理病理临床表现临床表现实验室和其他检查实验室和其他检查诊断要点诊断要点鉴别诊断鉴别诊断治疗要点治疗要点预后预后概概 述述q风湿：风湿：是指关节及其周围组织不明原因的慢性疼痛是指关节及其周围组织不明原因的慢性疼痛 q风湿性疾病：风湿性疾病：曾称胶原性疾病和结缔组织疾病，曾称胶原性疾病和结缔组织疾病，是是一
2、组累及多系统、多脏器的非器官特异性自身免疫性一组累及多系统、多脏器的非器官特异性自身免疫性疾病疾病，主要累及骨、关节、周围软组织、内脏血管和，主要累及骨、关节、周围软组织、内脏血管和结缔组织结缔组织 ，表现为关节肿胀、疼痛、活动受限和不同，表现为关节肿胀、疼痛、活动受限和不同程度的皮肤、内脏功能损害，呈发作与缓解交替的慢程度的皮肤、内脏功能损害，呈发作与缓解交替的慢性过程性过程q周围软组织：周围软组织：包括肌腱、韧带、滑囊、筋膜等包括肌腱、韧带、滑囊、筋膜等 病因和发病机制病因和发病机制 病因、发病机制不甚清楚，已经知道的有病因、发病机制不甚清楚，已经知道的有q感染性：感染性：如淋球菌感染的关
3、节炎、结核性关节炎、莱姆病如淋球菌感染的关节炎、结核性关节炎、莱姆病关节炎等关节炎等q自身免疫性：自身免疫性：如如SLESLE、类风湿关节炎、硬皮病等、类风湿关节炎、硬皮病等q内分泌及代谢性：内分泌及代谢性：如肢端肥大、甲状腺功能亢进、痛风等如肢端肥大、甲状腺功能亢进、痛风等q退行性：退行性：如骨性关节炎如骨性关节炎q神经功能性：神经功能性：如精神神经风湿症、纤维肌痛症如精神神经风湿症、纤维肌痛症q遗传性：遗传性：如粘多糖病如粘多糖病q肿瘤性：肿瘤性：如多发性骨髓瘤如多发性骨髓瘤q其他：其他：如血友病、淀粉样病变等如血友病、淀粉样病变等 分类及主要疾病分类及主要疾病 分分 类类 病病 名名1
4、1弥漫性结缔组织病弥漫性结缔组织病 类风湿关节炎、类风湿关节炎、SLESLE、硬皮病、皮肌炎、血管炎病等、硬皮病、皮肌炎、血管炎病等2 2脊柱关节病脊柱关节病 强直性脊柱炎、银屑病关节炎、未分化脊柱关节病等强直性脊柱炎、银屑病关节炎、未分化脊柱关节病等3 3退行性变退行性变 骨关节炎骨关节炎(原发性，继发性原发性，继发性)4 4代谢和内分泌风湿病代谢和内分泌风湿病 痛风、假性痛风、马方综合征、免疫缺陷病等痛风、假性痛风、马方综合征、免疫缺陷病等5 5和感染相关的风湿病和感染相关的风湿病 反应性关节炎、风湿热等反应性关节炎、风湿热等6 6肿瘤相关的风湿病肿瘤相关的风湿病 原发性原发性(滑膜瘤、滑
5、膜肉瘤等滑膜瘤、滑膜肉瘤等)、继发性、继发性(多发性骨髓瘤等多发性骨髓瘤等)7 7神经血管疾病神经血管疾病 神经性关节病、压迫性神经病变、雷诺病等神经性关节病、压迫性神经病变、雷诺病等8 8骨与软骨病变骨与软骨病变 骨质疏松、骨软化、肥大性骨关节病、弥漫性原发性骨肥厚骨质疏松、骨软化、肥大性骨关节病、弥漫性原发性骨肥厚9 9非关节性风湿病非关节性风湿病 关节周围病变、椎间盘病变、特发性腰痛等关节周围病变、椎间盘病变、特发性腰痛等1010其他其他 周期性风湿病、间歇性关节积液、药物相关的风湿综合征等周期性风湿病、间歇性关节积液、药物相关的风湿综合征等基本特点基本特点q1.是自身免疫性疾病是自身免
6、疫性疾病q2.病理表现以习惯和结缔组织慢性炎性改变病理表现以习惯和结缔组织慢性炎性改变为基础。为基础。q3.病变累及多个器官和系统，呈现发作与缓病变累及多个器官和系统，呈现发作与缓解交替出现的慢性过程解交替出现的慢性过程q4.同一疾病的临床表现和预后个体差异大同一疾病的临床表现和预后个体差异大q5.多有生化改变或免疫学异常多有生化改变或免疫学异常q6.不同个体对治疗的反应差异大，激素治疗不同个体对治疗的反应差异大，激素治疗有一定的反应，早期诊断，合理治疗才有良有一定的反应，早期诊断，合理治疗才有良好预后。好预后。第一节第一节 类风湿性关节炎类风湿性关节炎概概 述述q定义：定义：类风湿关节炎（类
7、风湿关节炎（RARA）是一种以多发性、对）是一种以多发性、对称性关节炎为主要临床表现的异质性、系统性、称性关节炎为主要临床表现的异质性、系统性、自身免疫性疾病自身免疫性疾病 。q发病情况：发病情况：世界类风湿关节炎患病率为世界类风湿关节炎患病率为0.50.51 1,我国患病率较低，约为我国患病率较低，约为0.320.320.360.36。本。本病好发于病好发于35355050岁年龄，女性多见，男女之比为岁年龄，女性多见，男女之比为1 1：3 3 临床特点：临床特点：1.反复发作的对称性、多发性小关节炎，以手腕足等反复发作的对称性、多发性小关节炎，以手腕足等关节最常受累；关节最常受累；2.早期表
8、现红肿热痛和功能障碍，晚期关节可出现不早期表现红肿热痛和功能障碍，晚期关节可出现不同程度的强硬和畸形，并有骨和骨骼肌萎缩。导致患同程度的强硬和畸形，并有骨和骨骼肌萎缩。导致患者致残或丧失劳动力。者致残或丧失劳动力。病理特点：病理特点：关节滑膜的慢性炎症、增生形成血管翳，关节滑膜的慢性炎症、增生形成血管翳，侵犯关节软骨、骨和肌腱等，导致侵犯关节软骨、骨和肌腱等，导致关节破坏，最终关关节破坏，最终关节畸形和功能丧失。节畸形和功能丧失。尚不完全清楚（一）环境因素：感染因子n改变滑膜细胞或淋巴细胞基因表达n活化B细胞、T细胞和巨噬细胞，释放细胞因子n分子模拟(molecular mimicry)（二）
9、遗传倾向 n流行病学调查显示有一定的遗传倾向。n易感基因：HLA-DR、HLA-DQ以及HLA以外的某些基因被证明与RA的发病、发展有关，即RA是一个多基因的疾病。（三）免疫功能紊乱一、病 因和发病机制机体免疫功能异常RA的主要发病机制。抗原（Ag）进入人体 Th细胞活化 分泌细胞因子等 B细胞活化 浆细胞 分泌RF和其他抗体，形成免疫复合物 关节炎等炎症病变抗原（Ag）滑膜的巨噬细胞活化，Th细胞浸润 IL-2、IFN-、TNF-、IL-1、IL-6、IL-8增多 滑膜炎滑膜细胞出现不正常凋亡过程发病机制RA的基本病理改变是滑膜炎（synovitis）急性期滑膜炎：渗出性和细胞浸润慢性期滑膜
10、炎：滑膜细胞增生，间质层大量炎症细胞浸润，微血管新生，血管翳(pannus)形成 软骨和骨破坏关节外病变的病理改变血管炎（vasculitis）内膜增生导致管腔狭窄或堵塞 类风湿结节 是血管炎的一种表现，常见于关节伸侧受压部位的皮下组织病 理n黄箭示已切除被滑膜吃掉的关节软骨；蓝箭示保留的关节软骨。80%患者3550岁发病，女:男=3:1起病缓慢、隐匿，少数急剧 呈慢性病程、反复发作一般症状有低热、乏力、全身不适、食欲减退、体重下降等关节炎特点：主要累及小关节，尤其是手的对称性多关节炎(关节肿痛、僵硬、活动受限)二、临床表现 持续时间较长，（至少1小时以上）见于95%以上的患者，是病情活动指标
11、之一。多在早晨起床时。即晨僵。对称性、持续性、最常累及腕关节、掌指关节、近端指间关节 3.因关节腔内积液、关节周围软组织炎症或滑膜肥厚引起，常见部位为腕，掌指关节、近端指间关节（梭形肿胀），膝关节等。晚期，如关节强直、尺侧偏斜、屈曲畸形等，（天鹅颈、纽扣花样）梭形肿胀梭形肿胀天鹅颈样畸形尺侧偏斜尺侧偏斜峰谷畸形按影响生活的程度：关节功能状态分级（美国风湿病学会）级：能照常进行日常生活和各项工作级：可进行一般的日常活动和某种职业工作，但参与其他项目活动受限级：可进行一般的日常活动，但参与某种职业 工作或其他项目活动受限级：日常生活的自理和参与工作的能力均受限n颈椎受累 颈痛、活动受限，脊髓受压n
12、肩、髋关节受累 局部疼痛和活动受限，很难发现肿胀n颞颌关节受累 讲话或咀嚼时疼痛加重，甚至张口受限6.特殊关节表现 多位于关节隆突及受压部位的皮下，大小不一，数毫米至数厘米。质硬，无压痛，提示RA病情活动。可出现在任何系统。指（趾）、眼、内脏血管，甲床点状线状出血，皮肤瘀斑。肺间质病变 30%肺类风湿结节样改变，液化形成空洞 胸膜炎：单侧或双侧胸腔积液。少数出现慢性纤维性肺泡炎。（二）关节外表现类 风 湿 皮 下 结 节 心包炎是最常见的心脏受累表现。超声可见小量心包积液。脊髓受压：由颈椎骨突关节的类风湿病变引起 腕管综合征：正中神经在腕关节处受压引起 多发性神经炎：小血管炎的缺血性病变引起
13、贫血、白细胞减少、血小板增多或减少。有时出现Felty综合征：关节炎，脾大，中性粒细胞减少，甚至贫血、血小板减少。上腹不适，胃痛、恶心、黑便等，应注意抗风湿药物的损伤。本病的血管炎很少累及肾。偶有临床报道。抗风湿药物可能引起肾损害nFetly综合征（Fetly syndrome）RA伴有脾大、中性粒细胞减少等n干燥综合征（Sjgrens syndrome,SS）约30%40%RA患者有继发性SS，表现为干燥性角结膜炎和口干燥征 轻至中度贫血。活动期可有血小板增高 或减少，wbc正常 观察疾病活动性和严重性的指标 观察疾病活动性和严重性的指标 活动期血沉增快、C反应蛋白升高，缓解后下降 有IgM
14、、1gG和IgA型 临床IgM型RF多见，见于约70的患者，其滴度与RA的活动性和严重性呈比例 RF也见于其他疾病，如其他结缔组织病、肺结核和恶性肿瘤等 5的正常人出现低滴度的RF 抗角蛋白抗体(anti-keratin antibodies,AKA)抗核周因子(anti-perinuclear factors,APF)抗体抗聚角蛋白微丝蛋白抗体(anti-filaggrin antibody,AFA)抗环瓜氨酸肽抗体-CCP(anti-cyclic citrullinated peptide antibody,anti-CCP)上述各抗体对RA的敏感性较RF低，但特异性90，较RF高，有助于
15、RA的早期诊断2.抗角蛋白抗体谱 名称 阳性率（%）特异性（%）RF 6070 86 AKA 4473 90 APF 4866 92 AFA 4769 93 anti-CCP 4782 96RA相关的自身抗体抗角蛋白抗体(AKA)抗核周因子(APF)抗体抗聚角蛋白微丝蛋白抗体(AFA)抗环瓜氨酸肽抗体(anti-CCP)循环免疫复合物(immunocomplex,CIC)70患者血清中出现各种类型的免疫复合物，尤其是活动期和RF阳性的RA患者补体(complement,C3、C4)急性期和活动期，患者血清补体升高；伴有血管炎者可出现低补体血症 正常膝关节腔滑液不超过3.5ml；关节有炎症时滑液
16、增多 正常滑液中WBC 200106/L，粘度高；关节炎滑液WBC(200075000)106/L，中性粒细胞占优势，粘度差6.类风湿结节的活检 呈血管炎改变5.关节滑液检查-关节滑液(synovial fluid)关节X线检查 关节病变的分期 手指、腕关节摄片 I 期 关节端的骨质疏松；II期 关节间隙因软骨的破坏而变得狭窄；期 关节面出现虫凿样破坏性改变；期 关节半脱位和关节破坏后的纤维性和骨性强直CT：可以显示在X线片上尚看不出的骨破坏MRI：可以显示关节软组织早期病变ECT：可显示全身骨骼及关节情况 ECT是由电子计算机断层(CT)与核医学示踪原理相结合的高科技技术，单光子发射型计算机
17、断层仪。7.影像学检查关节影像X线ECTn 美国风湿病学会于1987年修订的RA分类标准n 一些早期或不典型的患者，需结合RA临床特点，结合抗角蛋白抗体谱等辅助检查进行综合分析四、诊断标准 晨僵持续1小时(每天)，病程至少6周；有3个或3个以上的关节肿，至少6周；腕、掌指、近端指关节肿，至少6周；对称性关节肿，至少6周；有皮下结节；手X线片改变(至少有骨质疏松和关节间隙的狭窄)；血清RF含量升高 满足4条或4条以上并排除其他关节炎即可诊断为RA强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)主要侵犯脊柱但周围关节也可受累。强直性脊柱炎的特点：男性多见；主要侵犯骶髂关节及脊柱；
18、与遗传基因HLA-B27有关；90%95%的患者RF为阴性。银屑病关节炎(psoriatic arthritis，PA)皮肤银屑病后若干年30%50%患者表现为对称性多关节炎。不同点是本病累及远端指关节更明显，且表现为该关节的附着端炎症和手指炎。同时可有骶髂关节炎和脊柱炎，血清RF为阴性。n骨关节炎(osteoarthritis，OA)为退行性关节病，本病特点：发病年龄多在50岁以上；累及膝、髋等大的负重关节；关节疼痛活动后加重，经休息后明显减轻；血沉正常，RF阴性；X线显示关节边缘呈唇样增生或骨疣形成，关节周围骨钙沉积。痛风(gout)n结缔组织病所致的关节炎,如SS、系统性红斑狼疮（SLE
19、）n其他病因的关节炎:风湿性关节炎，反应性关节炎等原则与目的 减轻关节肿痛和关节外的症状 控制关节炎的发展，防止和减轻关节的破坏，保持受累关节的功能 促进已破坏的关节骨的修复措施：一般性治疗、药物治疗、外科手术治疗等，其中以药物治疗最为重要早期诊断、早期治疗是RA治疗的关键休息与营养（增加蛋白质、维生素饮食）急性期关节制动恢复期关节功能锻炼心理康复治疗 1.非甾体抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)n 作用机制：通过抑制环氧酶(COX)的作用，减少前列腺素合成，产生抗炎止痛作用。COX有两种同功酶(COX-1，COX-2)n 不能更改
20、病程和预防关节破坏 n 不良反应：胃肠道反应、水肿、血压升高、血细胞减少、凝血障碍、肝肾损害等n 注意事项：剂量个体化，只有在一种NSAIDs足量使用12周后无效才更改为另一种，不宜同时服用两种NSAIDs。老年人宜选择半衰期短的NSAIDs，有溃疡病史选择COX-2抑制剂，减少胃肠道反应：n尼美舒利片0.1qd、美洛昔康15mg qn、塞来昔布 0.2qd。n DMARDs具有改善和延缓病情进展作用，较NSAIDs发挥作用慢，临床症状的明显改善大约需1-6个月，故又称慢作用药n RA一经诊断即开始DMARDs治疗。n首选甲氨蝶呤（MTX），并将其作为联合治疗的基本药物。如患者对MTX不能耐受
21、，可改来氟米特或其他DMARDs2.改变病情抗风湿药(disease modifying antirheumatic drugs，DMARDs)药物药物起效时起效时间间(个月个月)常用剂常用剂量量(mgmg)给药给药途径途径 毒性反应毒性反应甲氨蝶呤甲氨蝶呤 1 1-2 2 7.57.5 1515 每周每周 口服口服 肌注肌注 静注静注 胃肠道症状、口腔炎、皮疹、胃肠道症状、口腔炎、皮疹、脱发，偶有骨髓抑制、肝脏毒脱发，偶有骨髓抑制、肝脏毒性，肺间质变（罕见但严重，性，肺间质变（罕见但严重，可能危及生命）可能危及生命）柳氮磺吡柳氮磺吡啶啶1 1-2 2 10001000 2323 次次/日日
22、口服口服 皮疹，偶有骨髓抑制、胃肠道皮疹，偶有骨髓抑制、胃肠道不耐受。不耐受。对磺胺过敏者不宜服用对磺胺过敏者不宜服用 来氟米特来氟米特 1 1-2 2 10201020 1 1 次次/日日 口服口服 腹泻、瘙痒、可逆性转氨酶升腹泻、瘙痒、可逆性转氨酶升高，脱发、皮疹高，脱发、皮疹 氯喹氯喹2 2-4 4 250250 1 1 次次/日日 口服口服 头晕、头痛、皮疹、头晕、头痛、皮疹、视网膜毒视网膜毒性、性、心肌心肌损害，禁用于窦房结损害，禁用于窦房结功能不全，传导阻滞者功能不全，传导阻滞者 常用于常用于RARA的的DMARDsDMARDs 常用于常用于 RARA 的的 DMARDsDMARD
23、s 药物药物 起效起效时间时间(个月个月)常用剂量常用剂量(mgmg)给药给药 途径途径 毒性反应毒性反应 羟氯喹羟氯喹 2 2-4 4 200 200 1 12 2 次次/日日 口服口服 偶有皮疹、腹泻，罕有视网偶有皮疹、腹泻，罕有视网膜毒性，禁用于窦房结功能膜毒性，禁用于窦房结功能不全，传导阻滞者不全，传导阻滞者 金诺芬金诺芬 4 4-6 6 3 3 1 12 2 次次/日日 口服口服 可有口腔炎、皮疹、骨髓抑可有口腔炎、皮疹、骨髓抑制、血小板减少、蛋白尿，制、血小板减少、蛋白尿，但发生率低，腹泻常见。但发生率低，腹泻常见。硫唑嘌呤硫唑嘌呤 2 2-3 3 5050150150 1 1 次
24、次/日日 口服口服 骨髓抑制、偶有肝毒性、早骨髓抑制、偶有肝毒性、早期流感样症状（如发热、胃期流感样症状（如发热、胃肠道症状、肝功能异常）肠道症状、肝功能异常）青霉胺青霉胺 3 3-6 6 250250750750 1 1 次次/日日 口口服服 皮疹、口腔炎、味觉障碍、皮疹、口腔炎、味觉障碍、蛋白尿、骨髓抑制、偶有严蛋白尿、骨髓抑制、偶有严重自身免疫病重自身免疫病 环孢素 50mg tid 肝毒性 n 强大的抗炎作用，可迅速缓解关节炎症状，改善关节功能。在DMARDs起效前发挥“桥梁”作用n 适用于有关节外症状者或关节炎明显或急性发作者n GC治疗RA的原则：不需用大剂量时则用小剂量；能短期使
25、用者，不长期使用（泼尼松 10mg qd）n 不良反应：向心性肥胖，痤疮，并发或加重感染，高血压，高血糖，精神症状等3.糖皮质激素(glucocorticoid,GC)（1）、雷公藤制剂雷公藤多甙 10mg20mg,tid,饭后服 不良反应：性腺抑制、胃肠道反应、骨髓抑制、可逆性肝酶升高（2）、白勺总甙 白勺总甙 600mg，bid-tid 不良反应：大便次数增多，轻度纳差等。（3）.青藤碱 80mg qd副作用：皮肤瘙痒、白细胞减少。4.植物药 1、生物制剂，如抗肿瘤坏死因子-（TNF-）（1）infliximab 是TNF-的单克隆抗体 （2）etanercept 是重组的人可溶性TNF-受体融合蛋白益赛普 25mg 皮下biw 2、自体外周血干细胞移植（三）其他治疗（四）外科疗法n 滑膜切除术n 关节成形术n人工关节置换术n 关节融合术n 其他软组织手术 多数RA患者病程迁延，头23年的致残率较高 持续高滴度RF阳性、ESR增快、关节外表现者提示预后差 影响预后的因素疾病的自然病程规律治疗的早晚和治疗方案的合理性常见死亡原因 内脏血管炎、感染、淀粉样变性等1、RA有哪些临床表现？2、如何诊断类风湿关节炎？3、试述RA的治疗。复习思考题
