1、检验科张云MDS诊断思路骨髓增生异常综合征定义 骨髓增生异常综合征（MDS）是一组克隆性造血干细胞疾病，特征是一系或多系血细胞减少、一系或多系髓细胞发育异常、无效造血和发生急性髓系白血病的危险增高。MDS是一种信息不完全确定的“灰区病，即信息部分确定，部分不确定。临床主要是以发育异常的血细胞形态学、细胞遗传学、部分病例原始细胞增多或减少的存在为主要特征。MDS的病因（仍未完全明了）与MDS发生的因素有 1、遗传因素（30-70%）：MDS的细胞遗传学 研究证明，多数患者伴有染色体异常，主 要有t（15；17），t（8；21），inv（16）为常见。2、电离因素：电离辐射已被证实为发病因 素，电
2、离辐射能直接使DNA链断裂，进而 引起染色体异位和缺失。如恶性肿瘤 的放 疗、职业暴露等。3、药物因素：如化疗药物、某些抗生素等，引起三系细胞病态造血，并引起第5号和7 号染色体缺失或异位。4、化学因素：笨、农药、染发剂等，主要是 基因突变 5、食品因素：有少数报道饮食与MDS相关，主要 是高蛋白饮食，能产生酚，引起恶性肿瘤。总之，可引起染色体的异常或基因重排，或只引起基 因表达的改变均可导致MDS。MDS的发病机理 MDS是造血调整紊乱和造血干细胞异常，是本组疾病的特异性生物学特征。MDS发病具有阶段特性，可能与不同原癌基因和抑癌基因的变化有关。原癌基因活化包括基因过量表达、扩张、重排、易位
3、、点突变等，抑癌基因变化包括等位基因丢失、缺失、重排、突变、表达下降等。包括造血微环境异常、造血干细胞异常2008年MDS的WHO分型（2009又做部分修改）WHO类型 外周血 骨髓 难治性血细胞减少伴1系发育异常(RCUD）1系或两系减少原始细胞1%1系发育异常，10%原始细胞5%环形铁幼粒细胞15%难治性贫血（RA）原始细胞5%难治性中性粒细胞减少 （RN）环形铁幼粒细胞15%难治性血小板减少（RT）RARS 贫血原始细胞1%原始细胞15%难治性血细胞减少伴多系发育异常（RCMD）血细胞减少原始细胞1%无Auer小体单核细胞绝对值1109/L 2-3系发育异常，达10%以上；原始细胞5%无
4、Auer小体环形铁幼粒细胞15%RAEB-1血细胞减少原始细胞5%无Auer小体单核细胞绝对值1109/L 1系多多系发育异常，原始细胞5%9%无Auer小体RAEB-2 血细胞减少原始细胞5-19%或幼稚粒细胞出现Auer小体单核细胞绝对值1109/L 1系多多系发育异常，原始细胞10%19%或幼稚粒细胞出现Auer小体 MDS-U 血细胞减少原始细胞1%1系或多系发育异常，但不足10%；原始细胞5%孤立5q-的MDS 贫血血小板正常或增高原始细胞1%少分叶巨核细胞正常或增多原始细胞5%孤立5q-幼稚粒细胞无Auer小体 儿童骨髓增生异常综合征 儿童难治性全血细胞减少关于2008WHO造血与
5、淋巴组织肿瘤分类 2008WHO造血与淋巴组织肿瘤分类标准，主要是解决了MDS的分型问题，但没有明确的诊断标准。2008WHO关于MDS分型原则新分型修订原则 1、髓细胞系：包括粒细胞系（中性粒细胞、嗜酸性粒细 胞、嗜碱性粒细胞）红细胞系、巨核细胞系、肥大细 胞系、单核-巨噬细胞系在内的所有血细胞。2、外周血片、骨髓涂片，原始细胞20%时，应考虑AML 3、用瑞氏-吉姆萨染色标本，血涂片分类计数200个白细 胞，骨髓分类计数500个有核细胞 髓细胞系肿瘤修正WHO分类使用准则1、标本制作要求 （1）PB和BM标本应于治疗前采集 （2）标本染色应用国际血液学标准化委员会(ISCH)对 血细胞的染
6、色方法规定的罗氏(Romanowsky）染色 (由噻嗪类染料和伊红组成)为标准染色法，目前 已用的商品有Wright、Giemsa及Jenner氏染粉 等各种派生法（瑞氏吉姆萨染色为最好）（3）做细胞遗传学分析的标本，如有指征应做流式细 胞分析2、原始细胞的判定 （1）PB和BM涂片的原始细胞百分率，应在光镜下 认定计数。外周血200个，骨髓500个细胞 （2）原始细胞指原粒、原单、幼单，原巨不包括 （3）除纯红白血病（M6)外，原始红细胞不做原始 细胞计数 （4）流式细胞仪分析不能替代光镜细胞计数 3、原始细胞系列的判定 （1）流式细胞学可以决定细胞系列，并决 定肿瘤细胞群的变异抗原 （2）
7、细胞化学染色有助于检测非特殊类型 AML分型 4、遗传学特点的判定（1）初诊时尽量做细胞遗传学检测（2）通过临床、实验室检查结果，有选择性 的做FISH、PCR和突变的检测 2008 WHO分型修订有以下重要改变：1、提出无显著形态学病态造血的难治性血细胞 减少症者，伴有MDS特异相关细胞遗传学异常 时，拟诊为MDS 2、提出了单系病态造血的难治性血细胞减少症 （RCUD），包括难治性贫血（单一红系病态造血）、难治性中性粒细胞减少(单一粒系病态造血)、难治性 血小板减少（单一巨核系病态造血），原始细胞 PB1%，BM5%。3、难治性血细胞减少伴多系病态造血（RCMD）中环 状铁粒幼细胞是否15
8、%不用于RCMD分型，原来的 RCMD-RS不再单独列出，归入RCMD中。4、PB中原始细胞亦存在一定预后作用，在BM原始细 胞5%，而PB中原始细胞达2%-4%，分型为RAEB-1.5、儿童患者存在2系或2系以上病态造血，原始细胞 PB2%和BM5%，诊断为儿童难治性血细胞减少 （RCC）。原始细胞PB 2-19%和/或BM 5-19%的儿童 MDS患者分型同成人标准。MDS诊断标准 由于MDS极大的异质性，MDS的诊断没有“金标准”。国际上先后出现FAB标准、WHO标准、英国血液学会指南和美国国立综合癌症网络（NCCN）指南等。2006年底，NCCN（美国国立综合癌症网络）、MDS国际工作
9、组IWG）、欧洲白血病网（ELN）等代表专家在维也纳提出了MDS诊断标准的建议，即维也纳标准。FAB标准、WHO标准更侧重于MDS的分型，它们并没有完全解决MDS的诊断问题。维也纳标准着重于MDS的诊断，其中关于MDS分型采用的是WHO标准。维也纳诊断标准一、必要标 准1 持续（6月）一系或多系血细胞减少：红细胞（Hb110g/L）；中性粒细胞（ANC1.5109/L）；巨核 细胞（BPC15%2 原始细胞：骨髓涂片中达519%3 典型染色体异常（常规核型分析或FISH）三、辅助标准（用于符合必要标准，但未达到确定标准，但临床呈典 型MDS表现者，如输血依赖的大细胞贫血）1 流式细胞术显示骨髓
10、细胞表型异常，提示红细胞系或/和髓系存在单克隆细胞群2 单克隆细胞群存在明确的分子学标志：基因芯片谱型或点突变（如RAS突变）3 骨髓或/和循环中祖细胞的CFU集落（集簇）形成显 著和持久减少 根据WHO分型判断预后MDS亚型 中位生存时间 AML转化率RA 66个月 6%RARS 72个月 1-2%RCMD 33个月 11%RAEB-1 18个月 25%RAEB-2 10个月 33%MDS-U 未知 未知 单纯5q-MDS 良好 少见 MDS诊断思路 MDS的诊断是一个困难而复杂的诊断，主要是确定骨髓病态造血是由一种克隆性疾病所致，还是某些其他因素的结果。病态造血本身并不是克隆性疾病肯定的证
11、据。在某些情况下，不能仅仅依靠细胞学来做诊断，一定要结合临床（症状、体征、病史等）、遗传学、分子生物学以及组织病理学等，必要时可做试验性治疗。如MDS-RA、MegA 当前，MDS的形态学诊断是根据一系或多系血细胞减少，再结合一系或多系病态造血而做出诊断，与骨髓相似，外周血也能检出病态造血，有时被忽视。外周血在诊断中非常重要。一般认为，MDS的外周血中，单核细胞增多，但当单核细胞1109/L时，且结合WBC及骨髓象，要注意C CM MM ML L。MDS诊断时必须思考的几个问题1、贫血为主，可有出血或发热2、外周血一系或多系血细胞减少 （多数为2系或多系）3、骨髓增生活跃，少数减低4、1系或多
12、系病态造血5、多发生在中老年人，儿童要注意6、MDS诊断为排除性，应排除其他引起病态造 血的疾病，如M6、MegA、药物引起等7、必要时作治疗性诊断外周血细胞减少是指（WHO）：Hb 100g/L 中性粒细胞绝对值 1.8109/L 血小板100109/L 但如果有明确定的MDS形态学证据或遗传学证据，即使数据值大于上述数据，也应考虑MDS 关于病态造血（即细胞发育异常）1、单纯一系病态造血的MDS （1）难治性贫血（MDS-RA）主要是单纯红系受累，外周血原始细胞 1%，骨髓原始细胞5%，环铁 5颗粒，环核1/3(教科书5版)WHO：铁颗粒 5颗粒，环核1/3 以前：铁颗粒 6颗粒，环核1/
13、2 巨幼样变早幼红细胞 大红细胞可编辑 小巨核细胞3、难治性贫血伴原始细胞过多（RAEB）（1）RAEB-1：单系或多系发育异常，外周血 细胞减少，原始细胞5%，无Auer小体。骨髓原始细胞5-9%如外周血原始细胞2-4%，骨髓5%也应划 入此型（2）RAEB-2：外周血细胞减少，原始细胞5-19%，Auer小体有或无，骨髓单系或多系 发育异常，原始细胞10-19%，有或无Auer 小体 如外周血原始细胞5%，Auer小体有骨 髓原始细胞10%，有Auer小体，应划入此 型 Auer小体没有真正的定义，但目前认为出 现Auer小体应归类于AML或MDS。MDS-RAEB1 MDS-RAEB2关
14、于MDS-U 外周血：血细胞减少，原始细胞1%骨髓：1系或多系发育异常，但不足10%；原始细胞5%HypoMDS与AA、HypoAML、MegA关系 1、MDS是骨髓异常克隆增值的疾病，但还有 分化能力，还可以分化各系各期的细胞；2、AML克隆由于成熟受阻，原始细胞增多，分化能力下降。3、AA实际工作中，确实发现少数病例，多年 的AA，骨髓增生逐渐活跃，并出现病态细 胞。4、MegA：系叶酸、维生素B12缺乏引起。MDS与AA：有两种说法:（1）AA与MDS既可以相互重叠（都是造血干 细胞疾病），各自又有自身特征，MDS 无标志性遗传学异常。（2）AA与MDS是两种不同的疾病。WHO认为第一种
15、说法。HypoMDS 与AA鉴别诊断 MDS AA病因 损伤造血干细胞分化 损伤造血干细胞增生无效造血 有 无全血细胞 多数减少 几乎全部红细胞形态 大红细胞 较大红细胞幼红细胞 可有 偶见病态红细胞 多见 少见病态粒细胞 易见 无原始细胞 可有 无非造血细胞团 无 有染色体 可异常 正常 MDS与MegAMegA是DNA合成障碍所致，外周血全血细胞减少，但骨髓中出现早、中、晚巨幼红细胞，核浆发育不平衡，也可以出现大单圆核、多圆核巨核细胞，但MDS可出现小巨核细胞的病态巨核细胞。必要时可做治疗性诊断，即先给与叶酸、B12治疗。案例 1邱某，男，59岁，山东省费县。发热10天，38度，肝脾未及，
16、淋巴结不大，无其他阳性体征。费县人民医院：2014.6.8血常规WBC1.23109/L，Hb104g/L，血小板53109/L，中性粒细胞绝对值 0.23109/L2014年6月10日山东省立医院WBC 0.55109/L，Hb 98g/L，血小板 69109/L，中性粒细胞绝对值 0.36109/L肝功、血脂、血糖等正常2014年6月11日入院入院诊断：粒细胞缺乏症，肺部感染邱远平，47,XY,+8 分析 1、中老年人 2、全血细胞减少 3、临床无引起全血细胞减少的病因 4、北京协和医院：骨髓：粒细胞减少症 骨髓活检：骨髓增生减低，未见明显异常 5、山东省立医院细胞室：骨髓增生减低，原始细
17、胞6%（用增白药 后），并见少数双核、核畸形幼红细胞。病态不明显 10%免疫分型：原始细胞6%髓系表达 6、山东省立医院染色体分析：+8 7、基因：未见异常 根据骨髓细胞学、染色体分析及结合临床，临床最终诊断为 M MD DS S（低低增增生生型）型）特殊病例分析 案例2 王某，女，69岁，山东曲阜人 主诉,口苦，纳差5月 查体：发育正常，精神可，全身无黄染、皮疹及皮下出血，全身浅表淋巴结未及肿大。肝、脾不大。细胞学分析 骨髓：1、增生明显活跃，2、粒系增生明显活跃，原始粒细胞7%，3、嗜酸性粒细胞22%，主要是中幼以下嗜酸性粒细胞，形态未见 异常，4、嗜碱性粒细胞23%，主要是中幼粒以下细胞
18、，形态未见异常。5、红系增生减低，可见少数双核幼红细胞，成熟红细胞大小不等。6、巨核细胞125个，可见小圆巨核细胞，大血小板易见。外周血：原始粒细胞5%，中晚幼粒细胞增多，嗜酸性粒细胞20%，嗜碱性粒细胞24%，NAP11%，积分22分。王伯荣 46,XX,-5,del(6)(q23),-12,+17,+mar18 分析 1、老年人，病程长 2、WBC 明显增高 3、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞增高 4、骨髓原始细胞7%、外周血原始细胞5%5、可见部分红系、巨核病态。10%6、肝脾不大 7、NAP降低 8、染色体异常 9、基因未见异常 临床诊断：MDS/MPN 给予化疗，好转出院 谢谢谢谢大大家家 2 20 01 16.6.0 01.1.可编辑
