1、第一节第一节 同种异体器官移植排斥的机制同种异体器官移植排斥的机制第二节第二节 移植排斥的类型移植排斥的类型第三节第三节 移植排斥反应的防治原则移植排斥反应的防治原则第四节第四节 器官移植相关的免疫学问题器官移植相关的免疫学问题第第2121章章 移植免疫移植免疫移植移植(transplantation)指应用异体指应用异体(或自体或自体)正常正常细胞、组织、细胞、组织、器官置换器官置换病变的或功能缺损的病变的或功能缺损的细胞、组织、器官，以维持和细胞、组织、器官，以维持和重建机体生理功能。数十年来，有赖于组织配型技术、器官重建机体生理功能。数十年来，有赖于组织配型技术、器官保存技术和外科手术方
2、法的不断改进，以及高效免疫抑制剂保存技术和外科手术方法的不断改进，以及高效免疫抑制剂陆续问世，移植术已成为治疗多种终末期疾病的有效手段。陆续问世，移植术已成为治疗多种终末期疾病的有效手段。移植的类型移植的类型精选pptGAO FENGGUANG3第一节 同种异体器官移植排斥的机制 介导同种移植排斥反应的抗原介导同种移植排斥反应的抗原 T细胞识别同种抗原的机制细胞识别同种抗原的机制 移植排斥反应的效应机制移植排斥反应的效应机制精选pptGAO FENGGUANG5一、介导同种移植排斥反应的抗原一、介导同种移植排斥反应的抗原MHC抗原抗原 供受者间供受者间HLA型别差异是发生急性移植排斥反应型别差
3、异是发生急性移植排斥反应的主要原因；的主要原因；次要组织相容性抗原次要组织相容性抗原(minor histocompatibility antigen,mH)HLA完全相同的供受者间移植所发生的排斥反应主要由完全相同的供受者间移植所发生的排斥反应主要由mH抗原所致；抗原所致；人类人类ABO血型抗原血型抗原 主要分布于红细胞表面，也表达于肝肾主要分布于红细胞表面，也表达于肝肾等组织细胞和血管内皮细胞表面，导致超急性排斥反应；等组织细胞和血管内皮细胞表面，导致超急性排斥反应；组织特异性抗原组织特异性抗原 特异性表达于某一器官、组织或细胞表面特异性表达于某一器官、组织或细胞表面的抗原，如血管内皮细胞
4、抗原和皮肤抗原等。的抗原，如血管内皮细胞抗原和皮肤抗原等。精选pptGAO FENGGUANG6二、二、T T细胞识别同种抗原的机制细胞识别同种抗原的机制受者受者T细胞细胞Th,TcTh排斥反应强度排斥反应强度非常强烈非常强烈较弱较弱排斥反应类型排斥反应类型急性排斥反应早期急性排斥反应早期急性排斥反应中晚期、慢性排斥急性排斥反应中晚期、慢性排斥精选pptGAO FENGGUANG7精选pptGAO FENGGUANG8T T细胞是介导移植排斥反应的关键细胞细胞是介导移植排斥反应的关键细胞精选pptGAO FENGGUANG9参与移植排斥反应的非特异性效应机制参与移植排斥反应的非特异性效应机制外
5、科手术所致的机械性损伤；外科手术所致的机械性损伤；移植物被摘取并植入受者体内的过程中经历缺血和移植物被摘取并植入受者体内的过程中经历缺血和缺氧，可致组织损伤；缺氧，可致组织损伤；移植物植入并恢复血液循环经历缺血移植物植入并恢复血液循环经历缺血-再灌注，通过再灌注，通过产生大量氧自由基而损伤组织细胞。产生大量氧自由基而损伤组织细胞。上述作用的综合效应是诱导细胞应激，继发炎性上述作用的综合效应是诱导细胞应激，继发炎性“瀑布式瀑布式”反应，导致移植物组织细胞发生炎症、反应，导致移植物组织细胞发生炎症、损伤和死亡。损伤和死亡。第二节 移植排斥反应的类型Host versus graft reactio
6、n,HVGRGraft versus host reaction,GVHR一、宿主抗移植物反应类型一、宿主抗移植物反应类型发生发生时间时间反应机制反应机制病理表现病理表现超急超急性排性排斥反斥反应应血管血管接通接通后数后数分钟分钟至至24h见于反复输血、多次妊娠、长期血液见于反复输血、多次妊娠、长期血液透析或再次移植的个体，受者体内预透析或再次移植的个体，受者体内预先存在抗供者组织抗原的抗体，包括先存在抗供者组织抗原的抗体，包括ABO、血小板、血小板、HLA、血管内皮细胞、血管内皮细胞抗原；供体器官灌流不畅或缺血时间抗原；供体器官灌流不畅或缺血时间过长过长毛细血管和小血管内皮细毛细血管和小血管
7、内皮细胞损伤、血栓使移植器官胞损伤、血栓使移植器官发生不可逆性缺血、变性发生不可逆性缺血、变性和坏死和坏死急性急性排斥排斥反应反应移植移植后后1个个月内月内Th1细胞介导迟发型超敏反应，细胞介导迟发型超敏反应，CTL、mf f、NK直接杀伤直接杀伤移植器官疼痛或功能障碍，移植器官疼痛或功能障碍，移植组织出现大量移植组织出现大量mf f和淋和淋巴细胞浸润巴细胞浸润慢性慢性排斥排斥反应反应移植移植后数后数周、周、数月数月甚至甚至数年数年Th1细胞通过间接识别途径识别血管细胞通过间接识别途径识别血管内皮细胞并介导迟发型超敏反应，内皮细胞并介导迟发型超敏反应，Th2细胞辅助细胞辅助B细胞产生抗体；急性
8、细胞产生抗体；急性排斥反复发作，引起移植物血管内皮排斥反复发作，引起移植物血管内皮细胞持续性轻微损伤，并不断分泌多细胞持续性轻微损伤，并不断分泌多种生长因子；供者年龄过小或过大、种生长因子；供者年龄过小或过大、三高及巨细胞病毒感染等因素三高及巨细胞病毒感染等因素血管平滑肌细胞增生，动血管平滑肌细胞增生，动脉硬化、血管壁炎性细胞脉硬化、血管壁炎性细胞浸润，导致移植器官正常浸润，导致移植器官正常结构逐渐消失结构逐渐消失精选pptGAO FENGGUANG12l机制机制：受者体内存有抗供者移植物的于预存抗体，与抗：受者体内存有抗供者移植物的于预存抗体，与抗原结合，激活补体和凝血系统原结合，激活补体和
9、凝血系统,导致血管内凝血。导致血管内凝血。l预存抗体来自：预存抗体来自：l1 1）供受者之间供受者之间ABO ABO 血型不合；血型不合；l2 2）受者反复多次输血、妊娠或既往增作过某种移植受者反复多次输血、妊娠或既往增作过某种移植。l处理处理：重新移植：重新移植l预防预防：ABOABO血型配型、细胞毒实验血型配型、细胞毒实验精选pptGAO FENGGUANG13l体液性排斥体液性排斥：抗体激活补体，并有：抗体激活补体，并有CD4+T 细胞参与，导致急性血管炎细胞参与，导致急性血管炎l细胞性排斥细胞性排斥 CD8+CTL细胞的细胞毒作细胞的细胞毒作用、用、CD4+T和巨噬细胞的作用，导致急和
10、巨噬细胞的作用，导致急性间质炎。性间质炎。l处理：处理：使用免疫抑制剂使用免疫抑制剂精选pptGAO FENGGUANG14l急性排斥细胞坏死的延续急性排斥细胞坏死的延续l炎性细胞相关的慢性炎症炎性细胞相关的慢性炎症l抗体和细胞介导的内皮损伤，管壁增厚抗体和细胞介导的内皮损伤，管壁增厚和间质纤维化和间质纤维化二、移植物抗宿主反应二、移植物抗宿主反应常见于骨髓、胸腺、脾脏移植以及新常见于骨髓、胸腺、脾脏移植以及新生儿接受大量输血时。是由移植物中抗原生儿接受大量输血时。是由移植物中抗原特异性淋巴细胞识别宿主组织抗原所致的特异性淋巴细胞识别宿主组织抗原所致的排斥反应，发生后难以逆转，不仅移植失排斥反
11、应，发生后难以逆转，不仅移植失败，还可能危及生命。败，还可能危及生命。GVHR的发生与下列因素有关：供受的发生与下列因素有关：供受者间者间HLA型别不符；移植物中含有足够型别不符；移植物中含有足够数量的免疫细胞，尤其是成熟的数量的免疫细胞，尤其是成熟的T细胞；细胞；移植受者处于免疫无能或免疫功能极度低移植受者处于免疫无能或免疫功能极度低下的状态。下的状态。急性急性GVHR主要引起皮肤、肝脏和胃主要引起皮肤、肝脏和胃肠道等多器官上皮细胞坏死，临床表现为肠道等多器官上皮细胞坏死，临床表现为皮疹、黄疸和腹泻等，易继发感染而死亡。皮疹、黄疸和腹泻等，易继发感染而死亡。慢性慢性GVHR可引起皮肤病、血小
12、板减少、可引起皮肤病、血小板减少、一或多个器官纤维化和萎缩。一或多个器官纤维化和萎缩。精选pptGAO FENGGUANG16第三节第三节 移植排斥反应防治原则移植排斥反应防治原则精选pptGAO FENGGUANG17HLAHLA配型：配型：供者和受者均供者和受者均HLAHLA配型，以便选择最匹配的配型，以便选择最匹配的供受者。供受者。在在HLA-AHLA-A、B B、C C、DRDR、DQDQ、DPDP六个位点中六个位点中一般主要做一般主要做 DRDR、A A、B B，其中，其中IIII抗原比抗原比I I类类抗原更重要一些。抗原更重要一些。精选pptGAO FENGGUANG18国外统计：
13、国外统计：3 3位点位点6 6个抗原均匹配时，移植个抗原均匹配时，移植肾的肾的1010年存活率为年存活率为62%62%，5 5抗原为抗原为47%47%，4 4抗抗原为原为45%45%，3 3抗原为抗原为40%40%，无，无1 1匹配时为匹配时为33%33%，说明说明HLAHLA配型可减少移植物的同种异型抗原配型可减少移植物的同种异型抗原性，有助于提高移植物的长期存活率。性，有助于提高移植物的长期存活率。精选pptGAO FENGGUANG1930405060706抗原 5抗原 4抗原 3抗原 不匹配抗原匹配数HLA-A、B、DR抗原配型与移植肾十年存活率（%）存活率（加州大学资料）精选pptG
14、AO FENGGUANG2010090807060504030201001年 2年同卵双生子（N=12）HLA一致的同胞（N=765）尸体捐献者（N=3974）HLA不一致的同胞（N=951）移植物存活率移植物存活率%第四节第四节 器官移植相关的免疫学问题器官移植相关的免疫学问题一、诱导同种移植耐受一、诱导同种移植耐受封闭同种反应性封闭同种反应性TCR 人工合成供者人工合成供者MHC分子的模拟肽，或分离供分子的模拟肽，或分离供者的可溶型者的可溶型MHC分子给予受者；分子给予受者；阻断共刺激信号阻断共刺激信号 应用抗协同刺激分子和粘附分子抗体，能阻断受应用抗协同刺激分子和粘附分子抗体，能阻断受者
15、同种反应性者同种反应性T细胞的共刺激信号，诱导细胞的共刺激信号，诱导T细胞失能而建立耐受；细胞失能而建立耐受；供者特异性输血供者特异性输血 伴随使用免疫抑制剂，可诱导实验动物产生移植伴随使用免疫抑制剂，可诱导实验动物产生移植耐受，诱导同种反应性耐受，诱导同种反应性T细胞清除而建立耐受；细胞清除而建立耐受；过继性输注过继性输注Treg细胞细胞 同种抗原特异性同种抗原特异性CD4+CD25+Treg可抑制同种可抑制同种反应性反应性T细胞激活、增殖，并诱导其失能或凋亡；细胞激活、增殖，并诱导其失能或凋亡；过继性输注或诱导过继性输注或诱导imDC imDC表面共刺激分子和表面共刺激分子和MHCII表达
16、水平表达水平低，可使特异性低，可使特异性T细胞由于缺乏活化信号而失能或凋亡；细胞由于缺乏活化信号而失能或凋亡；定向调控定向调控Th细胞亚群分化细胞亚群分化 阻断阻断Th1细胞及其分泌细胞及其分泌CK的效应，或增的效应，或增强强Th2细胞及其分泌细胞及其分泌CK的效应；的效应；1.阻断效应细胞向移植物局部浸润阻断效应细胞向移植物局部浸润 阻断移植物局部产生的趋化因子阻断移植物局部产生的趋化因子精选pptGAO FENGGUANG22二、排斥反应的特殊情况二、排斥反应的特殊情况 免疫豁免区内不发生或仅发生轻微的移免疫豁免区内不发生或仅发生轻微的移植排斥反应，包括植排斥反应，包括淋巴细胞难以到达淋巴
17、细胞难以到达(角膜、眼前房、脑角膜、眼前房、脑)、某些组某些组织免疫原性较弱织免疫原性较弱(软骨软骨)、体内存在特殊屏障体内存在特殊屏障(胎盘滋养层胎盘滋养层)、某些豁某些豁免区组织细胞高表达免区组织细胞高表达FasL(肝脏肝脏);三、异种移植的试验研究三、异种移植的试验研究 猪是为人类提供异种移植物最理想的物猪是为人类提供异种移植物最理想的物种，其特点是数量众多、饲养与繁殖方便、脏器的主要解剖学和生种，其特点是数量众多、饲养与繁殖方便、脏器的主要解剖学和生理学指标与人类接近、一般不引起伦理学争议。理学指标与人类接近、一般不引起伦理学争议。超急性排斥是首要障碍，由于灵长类动物血清中存在针对猪血
18、超急性排斥是首要障碍，由于灵长类动物血清中存在针对猪血管内皮细胞表面管内皮细胞表面a a-半乳糖半乳糖的天然抗体；猪细胞表面的的天然抗体；猪细胞表面的补体调节蛋白补体调节蛋白与人补体成分不协同，不能抑制人补体激活及其溶细胞作用。与人补体成分不协同，不能抑制人补体激活及其溶细胞作用。防治策略包括清除受者体内的天然抗体；清除供者移植物组织防治策略包括清除受者体内的天然抗体；清除供者移植物组织器官的半乳糖或抑制其表达；阻断受者补体激活途径。器官的半乳糖或抑制其表达；阻断受者补体激活途径。四、造血干细胞移植四、造血干细胞移植 目前已被广泛用于治疗血液系统恶性疾病、目前已被广泛用于治疗血液系统恶性疾病、遗传性血液病等，以重建造血和免疫功能。理论上可同时导致遗传性血液病等，以重建造血和免疫功能。理论上可同时导致GVHR和和HVGR，但由于受者多伴严重免疫缺陷，主要表现为，但由于受者多伴严重免疫缺陷，主要表现为GVHR。精选pptGAO FENGGUANG23
