1、2023-1-8h1第十二章第十二章 细胞衰老细胞衰老l生命的规律：生长生命的规律：生长发育发育成熟成熟衰老衰老死亡。死亡。l衰老包括整体、组织衰老包括整体、组织器官、细胞及分子水器官、细胞及分子水平的衰老。平的衰老。2023-1-8h2细胞的衰老细胞的衰老细胞衰老机制细胞衰老机制研究细胞衰老的意义研究细胞衰老的意义复习题复习题2023-1-8h3n衰老的概念衰老的概念n细胞的寿命细胞的寿命n细胞衰老的表现细胞衰老的表现2023-1-8h4u衰老（衰老（aging）：又称老化，指生物发育成熟后，）：又称老化，指生物发育成熟后，机体在正常情况下随着年龄增加，机能减退，内机体在正常情况下随着年龄增
2、加，机能减退，内环境稳定能力与应激能力下降，结构组织逐渐退环境稳定能力与应激能力下降，结构组织逐渐退行性变，趋向死亡的不可逆转的现象。行性变，趋向死亡的不可逆转的现象。u疾病或异常因素可引起病理性衰老，使上述现象疾病或异常因素可引起病理性衰老，使上述现象提早出现。提早出现。2023-1-8h5u衰老过程在整体水平、组织、细胞及分子水平都衰老过程在整体水平、组织、细胞及分子水平都有所体现。有所体现。p结构组织逐渐退行性变，机能减退，内环境稳定结构组织逐渐退行性变，机能减退，内环境稳定能力与应激能力下降；能力与应激能力下降；p器官组织敏感性、反应性及功能性逐步下降；器官组织敏感性、反应性及功能性逐
3、步下降；p有功能的细胞数减少；有功能的细胞数减少；p蛋白酶活性降低。蛋白酶活性降低。2023-1-8h6u机体衰老与细胞衰老是两个概念，机体衰老以细机体衰老与细胞衰老是两个概念，机体衰老以细胞总体衰老为基础。胞总体衰老为基础。p单细胞生物：单个细胞衰老即机体衰老。单细胞生物：单个细胞衰老即机体衰老。p多细胞生物：单个细多细胞生物：单个细胞衰老不等于机体衰胞衰老不等于机体衰老，机体衰老并不是老，机体衰老并不是所有细胞都衰老。所有细胞都衰老。p细胞衰老与机体衰老细胞衰老与机体衰老关系密切。关系密切。2023-1-8h7u体内各种细胞寿命差异很大。体内各种细胞寿命差异很大。p能够保持继续分裂能力的细
4、胞不容易衰老。如造能够保持继续分裂能力的细胞不容易衰老。如造血干细胞。血干细胞。p分化程度高又不分裂的细胞容易衰老。如成熟红分化程度高又不分裂的细胞容易衰老。如成熟红细胞。细胞。p根据细胞寿命与增殖能力，体内细胞分为根据细胞寿命与增殖能力，体内细胞分为 3 类：类：2023-1-8h8u体外培养细胞的寿命长短取决于培养细胞体外培养细胞的寿命长短取决于培养细胞的平均传代次数的平均传代次数。pHayflick界限界限p细胞传代次数与物种、年龄有关细胞传代次数与物种、年龄有关2023-1-8h920世纪世纪40年代，年代，Carrel和和Ebeling宣布他们培宣布他们培养的鸡心脏细胞可以无限制的生
5、长和分裂。养的鸡心脏细胞可以无限制的生长和分裂。20世纪世纪40-50年代，年代，L系小鼠细胞和系小鼠细胞和Hela细胞细胞系建立。系建立。细胞细胞“不死性不死性”-细胞本身不会衰老，衰老是细胞本身不会衰老，衰老是由于环境的影响。由于环境的影响。2023-1-8h101961年，年，Hayflick和和Moorhead研究表明：正常研究表明：正常人成纤维细胞在体外增殖人成纤维细胞在体外增殖次数有限，这一界限被称次数有限，这一界限被称为为Hayflick极限。极限。将人的胚胎成纤维细胞以将人的胚胎成纤维细胞以1 2的比例连续进行传代，的比例连续进行传代，平均只能传平均只能传4060代，此后代，此
6、后细胞逐渐解体并死亡。细胞逐渐解体并死亡。(图图 衰老细胞衰老细胞)2023-1-8h11p物种：物种寿命越长，细胞传代次数越多。物种：物种寿命越长，细胞传代次数越多。小鼠：寿命小鼠：寿命3.5 年，细胞可传代年，细胞可传代14-28次次。龟：寿命龟：寿命175年，细胞可传代年，细胞可传代90-120次。次。人：寿命人：寿命110年，细胞可传代年，细胞可传代4060代。代。2023-1-8h12p年龄：个体年龄越小，细胞传代次数越多。年龄：个体年龄越小，细胞传代次数越多。人胚胎成纤维细胞：可传代人胚胎成纤维细胞：可传代4060 次；次；童年期人细胞：可传代童年期人细胞：可传代2040次；次；青
7、年期人细胞：可传代青年期人细胞：可传代10-30次；次；早老症患者的细胞，传代只有早老症患者的细胞，传代只有210 代。代。2023-1-8h13u细胞衰老主要表现在对环境适应能力及维细胞衰老主要表现在对环境适应能力及维持细胞内环境恒定能力的降低。持细胞内环境恒定能力的降低。p形态学变化形态学变化p生物化学变化生物化学变化p细胞周期变化细胞周期变化2023-1-8h14细胞数目减少、细胞体积缩小。细胞内水细胞数目减少、细胞体积缩小。细胞内水分减少，使得原生质硬度增加，造成细胞分减少，使得原生质硬度增加，造成细胞收缩，失去正常形态，收缩，失去正常形态，代谢速率减慢代谢速率减慢。2023-1-8h
8、15细胞核发生变化细胞核发生变化核膜变化：核膜内折，且随年龄增长而增加，最核膜变化：核膜内折，且随年龄增长而增加，最后导致核膜崩解。后导致核膜崩解。染色质固缩化：染色质逐渐凝聚成新月状，附着染色质固缩化：染色质逐渐凝聚成新月状，附着在核膜周边，嗜碱性增强。在核膜周边，嗜碱性增强。端粒缩短：是细胞丧失增殖能力的原因之一。端粒缩短：是细胞丧失增殖能力的原因之一。2023-1-8h16细胞内出现色素如脂褐素等沉积，是衰老的常见形细胞内出现色素如脂褐素等沉积，是衰老的常见形态特征之一，光镜下呈黄褐色的圆形或椭圆形颗粒。态特征之一，光镜下呈黄褐色的圆形或椭圆形颗粒。产生的原因：溶酶体功能降低所致。产生的
9、原因：溶酶体功能降低所致。色素沉积导致细胞衰老的机理：色素沉积占据胞质色素沉积导致细胞衰老的机理：色素沉积占据胞质空间，导致胞质正常成分结构和比例异常，影响细空间，导致胞质正常成分结构和比例异常，影响细胞正常功能。如胞正常功能。如90岁老人脂褐素占心肌细胞总体积岁老人脂褐素占心肌细胞总体积的的 67%。2023-1-8h17细胞膜发生变化细胞膜发生变化微绒毛数量增加：细胞衰老时膜功能减退，微绒毛微绒毛数量增加：细胞衰老时膜功能减退，微绒毛代偿性增加，以扩大质膜表面积，增强膜功能。代偿性增加，以扩大质膜表面积，增强膜功能。细胞膜的流动性降低：衰老细胞膜发生脂质过氧化细胞膜的流动性降低：衰老细胞膜
10、发生脂质过氧化反应，分子运动性减弱。反应，分子运动性减弱。膜受体膜受体配体复合物功能降低。配体复合物功能降低。2023-1-8h18线粒体发生变化：线粒体发生变化：线粒体数量体积变化：数量随年龄增大而线粒体数量体积变化：数量随年龄增大而减少，体积随年龄增大而增大。减少，体积随年龄增大而增大。线粒体线粒体DNA变化：衰老细胞变化：衰老细胞mtDNA有片有片段丢失现象，丢失率随年龄增加而增加，段丢失现象，丢失率随年龄增加而增加，最终影响线粒体功能。最终影响线粒体功能。2023-1-8h19高尔基复合体数量明显增加，且可观察高尔基复合体数量明显增加，且可观察到有较多的囊泡与高尔基复合体结合。到有较多
11、的囊泡与高尔基复合体结合。溶酶体的数量及体积亦明显增加。溶酶体的数量及体积亦明显增加。2023-1-8h20DNA复制和转录活性下降。复制和转录活性下降。mRNA和和tRNA含量降低。含量降低。蛋白质合成速度下降。蛋白质合成速度下降。酶活性下降。酶活性下降。不饱和脂肪酸被氧化。不饱和脂肪酸被氧化。2023-1-8h21衰老细胞增殖速度下降不是由于分裂周期衰老细胞增殖速度下降不是由于分裂周期时间的普遍延长，而是由于细胞通过时间的普遍延长，而是由于细胞通过G1期期时速度缓慢甚至完全停滞，时速度缓慢甚至完全停滞，G0期细胞增多。期细胞增多。2023-1-8h22n遗传决定学说遗传决定学说n自由基学说
12、自由基学说n神经内分泌神经内分泌-免疫调节学说免疫调节学说n其他学说其他学说2023-1-8h23u遗传决定学说认为衰老是受特定基因控制的，生遗传决定学说认为衰老是受特定基因控制的，生理功能的启动和关闭都是按照一定程序进行的。理功能的启动和关闭都是按照一定程序进行的。p不同物种寿命不同。不同物种寿命不同。p对于人，长寿双亲的子孙寿命高于平均寿命，女对于人，长寿双亲的子孙寿命高于平均寿命，女性的平均寿命高于男性。性的平均寿命高于男性。p衰老相关基因衰老相关基因（senescence-associated gene）控制控制机体的衰老过程。早老综合症、机体的衰老过程。早老综合症、Werner综合症
13、综合症 p细胞衰老是一个程序化的过程。细胞衰老是一个程序化的过程。2023-1-8h24p遗传决定学说的分支学说遗传决定学说的分支学说体细胞突变学说体细胞突变学说“误差误差”学说学说密码子限制学说密码子限制学说基因调节学说基因调节学说细胞有限分裂学说细胞有限分裂学说2023-1-8h25自发的或诱发的基因突变能损伤某些分裂自发的或诱发的基因突变能损伤某些分裂后细胞的基因和染色体，并逐渐增加他的后细胞的基因和染色体，并逐渐增加他的突变负荷，当突变负荷超过临界值时，细突变负荷，当突变负荷超过临界值时，细胞发生衰老死亡。胞发生衰老死亡。2023-1-8h26随着年龄增长，细胞内随着年龄增长，细胞内D
14、NA复制效率下降，复制效率下降，且核酸、蛋白质、酶等大分子的合成差错，且核酸、蛋白质、酶等大分子的合成差错，最终导致细胞功能降低，发生衰老、死亡。最终导致细胞功能降低，发生衰老、死亡。2023-1-8h27随着年龄增长，随着年龄增长，tRNA和和aa-tRNA合成酶发合成酶发生变化，翻译作用丧失精确性，导致衰老。生变化，翻译作用丧失精确性，导致衰老。2023-1-8h28衰老是由于在生物体生长分化过程中某些衰老是由于在生物体生长分化过程中某些基因发生了有顺序的激活和阻遏：负责生基因发生了有顺序的激活和阻遏：负责生长分化期的基因其产物刺激负责生殖期的长分化期的基因其产物刺激负责生殖期的基因，而生
15、殖期的某些基因产物转而阻遏基因，而生殖期的某些基因产物转而阻遏分化生长所需的某些基因。分化生长所需的某些基因。2023-1-8h29Hayflick学说认为细胞在体外培养时增殖次学说认为细胞在体外培养时增殖次数是有限的，存在最大分裂数。数是有限的，存在最大分裂数。细胞染色体的端粒会随着细胞分裂次数增细胞染色体的端粒会随着细胞分裂次数增加而缩短，当缩短到一定程度至加而缩短，当缩短到一定程度至Hayflick点点时，细胞停止复制，走向衰亡。时，细胞停止复制，走向衰亡。2023-1-8h30人成纤维细胞端粒人成纤维细胞端粒每年缩短每年缩短14-18bp，因此染色体端粒是因此染色体端粒是细胞的生命钟。
16、细胞的生命钟。端粒的长度还与端端粒的长度还与端粒酶的活性有关。粒酶的活性有关。2023-1-8h31u自由基学说：自由基学说：p衰老的自由基学说是美国科学家衰老的自由基学说是美国科学家Harman 1955年年在美国的原子能委员会提出的。在美国的原子能委员会提出的。p核心内容有三条：核心内容有三条：衰老是由自由基对细胞成分的有害进攻造成的。衰老是由自由基对细胞成分的有害进攻造成的。自由基主要指氧自由基。自由基主要指氧自由基。维持体内适当水平的抗氧化剂和自由基清除剂可维持体内适当水平的抗氧化剂和自由基清除剂可以延长寿命和推迟衰老。以延长寿命和推迟衰老。2023-1-8h32u自由基：是指在原子核
17、外层轨道上具有自由基：是指在原子核外层轨道上具有不成对电子的分子或原子基团。不成对电子的分子或原子基团。p如如AB两个原子各提供一个电子两个原子各提供一个电子(电子对电子对)通通过共价键形成一个分子过共价键形成一个分子A B。如果在化。如果在化学反应中发生了均裂学反应中发生了均裂,A和和B就是含未成对就是含未成对电子的基团。电子的基团。pA B A+B(A和和B就称为自由基就称为自由基)2023-1-8h33u自由基的有害效应：自由基是一类高活性分子，自由基的有害效应：自由基是一类高活性分子，当这种分子与其他物质反应时，力图从其它物质当这种分子与其他物质反应时，力图从其它物质得到电子，对细胞及
18、组织产生有害的生物效应。得到电子，对细胞及组织产生有害的生物效应。p对膜的损伤：使质膜中的不饱和脂肪酸氧化，从对膜的损伤：使质膜中的不饱和脂肪酸氧化，从而使膜流动性降低、膜脆性增加，最终导致膜物而使膜流动性降低、膜脆性增加，最终导致膜物质运输功能与信号转导功能的紊乱乃至丧失。质运输功能与信号转导功能的紊乱乃至丧失。2023-1-8h34p对蛋白质损伤：将蛋白质中的巯基氧化而使蛋对蛋白质损伤：将蛋白质中的巯基氧化而使蛋白质发生交联、变性、失活。白质发生交联、变性、失活。p对对DNA损伤：使损伤：使DNA链断裂、交联、碱基羟基链断裂、交联、碱基羟基化、碱基切除等。化、碱基切除等。2023-1-8h
19、35u细胞清除过多自由基的机制：细胞清除过多自由基的机制：p细胞内部自身隔离：细胞内部自身隔离：氧化酶系集中在某些细胞器内，使产生自由基氧化酶系集中在某些细胞器内，使产生自由基的物质或位点与其他组分分开。的物质或位点与其他组分分开。如线粒体、过氧化物酶体等，是氧化代谢的主如线粒体、过氧化物酶体等，是氧化代谢的主要场所，它们均为膜性细胞器。要场所，它们均为膜性细胞器。2023-1-8h36p保护性酶的作用：细胞内有一些酶可清除过多的保护性酶的作用：细胞内有一些酶可清除过多的过氧化物主要有超氧化物歧化酶过氧化物主要有超氧化物歧化酶(SOD)和过氧化和过氧化氢酶氢酶，两者协同起保护作用。两者协同起保
20、护作用。p抗氧化物分子的作用：如抗氧化物分子的作用：如VitE和和 VitC，都是自由都是自由基反应的有效终止剂。基反应的有效终止剂。2023-1-8h37u神经免疫网络是维持机体内外环境平衡神经免疫网络是维持机体内外环境平衡的重要保证。的重要保证。u任何改变网络结构组分功能的因素，均任何改变网络结构组分功能的因素，均可引起网络失调，引发衰老。可引起网络失调，引发衰老。2023-1-8h38p下丘脑是产生肽类激素的释放激素的主要下丘脑是产生肽类激素的释放激素的主要器官之一，是神经内分泌网络的中心环节。器官之一，是神经内分泌网络的中心环节。促肾上腺皮质激素释放因子促肾上腺皮质激素释放因子(CRF
21、)生长抑素生长抑素(SS)生长素释放因子生长素释放因子(TRH)黄体生成素释放激素黄体生成素释放激素(LHRH)2023-1-8h39p下丘脑衰老导致下丘脑下丘脑衰老导致下丘脑-垂体垂体-内分泌腺轴系内分泌腺轴系功能衰退，机体一系列内分泌功能下降，受功能衰退，机体一系列内分泌功能下降，受其调控的生理功能衰退如生殖功能衰退。其调控的生理功能衰退如生殖功能衰退。p故下丘脑是人体的故下丘脑是人体的“衰老生物钟衰老生物钟”。2023-1-8h40p免疫系统衰老最明显的器官是胸腺。免疫系统衰老最明显的器官是胸腺。胸腺随年龄增长而体积缩小，重量减轻。新胸腺随年龄增长而体积缩小，重量减轻。新生儿胸腺生儿胸腺
22、1520g13岁岁3040g青春期后开青春期后开始萎缩始萎缩25岁后明显缩小岁后明显缩小40岁胸腺实体组岁胸腺实体组织逐渐由脂肪组织代替织逐渐由脂肪组织代替老年完全替代。老年完全替代。2023-1-8h41胸腺衰老致胸腺衰老致T细胞数量减少。细胞数量减少。T细胞是细胞免疫和免疫调节细胞。细胞是细胞免疫和免疫调节细胞。T细胞成熟需经在胸腺内的分化。细胞成熟需经在胸腺内的分化。衰老胸腺分泌的胸腺素、胸腺增生素等水衰老胸腺分泌的胸腺素、胸腺增生素等水平下降，使平下降，使T细胞数目减少；儿童平均细胞数目减少；儿童平均1890个/mm3，老年人只有老年人只有780个/mm3。2023-1-8h42胸腺衰
23、老致胸腺衰老致T细胞活化障碍细胞活化障碍静止的静止的T细胞需经活化：由细胞需经活化：由G0期期G1S期期M期期子细胞分化子细胞分化功能细胞。功能细胞。细胞不进入增殖状态，处于无能状态。细胞不进入增殖状态，处于无能状态。T细胞数量减少、功能降低影响细胞数量减少、功能降低影响B细胞的功细胞的功能，导致免疫功能降低，易患多种疾病。能，导致免疫功能降低，易患多种疾病。2023-1-8h43u其它解释细胞衰老机制的学说中，比较得其它解释细胞衰老机制的学说中，比较得到认可的有：到认可的有：p钙调蛋白学说钙调蛋白学说p微量元素学说微量元素学说p微循环学说微循环学说2023-1-8h44 钙调蛋白：是一种存在
24、于真核细胞胞质中的酸性蛋白，钙调蛋白：是一种存在于真核细胞胞质中的酸性蛋白，含含148个氨基酸，个氨基酸，16.7kd，单链，有单链，有4个结合个结合Ca2+的结构域的结构域。钙调蛋白的作用：钙调蛋白本身无活性，与钙调蛋白的作用：钙调蛋白本身无活性，与Ca2+结合后构结合后构象变化，可与不同受体酶结合，形成活化的钙调蛋白象变化，可与不同受体酶结合，形成活化的钙调蛋白-受受体复合物，调节酶活性，参与细胞的各种生理活动。体复合物，调节酶活性，参与细胞的各种生理活动。随年龄增长钙调蛋白水平下降，受钙调蛋白调节的酶活随年龄增长钙调蛋白水平下降，受钙调蛋白调节的酶活性下降与神经系统的功能减退有关，从而也
25、与人的衰老性下降与神经系统的功能减退有关，从而也与人的衰老有关。有关。2023-1-8h45微量元素与生长、发育及衰老密切相关，它们作微量元素与生长、发育及衰老密切相关，它们作为辅酶和酶的活性中心，在细胞代谢中起着特殊为辅酶和酶的活性中心，在细胞代谢中起着特殊的作用。的作用。微循环功能的下降导致组织和细胞的慢性缺氧、微循环功能的下降导致组织和细胞的慢性缺氧、物质代谢减慢、物质代谢减慢、DNA受损、细胞分裂能力丧失，受损、细胞分裂能力丧失，继而机体适应力、抗病力下降，最后机体衰老。继而机体适应力、抗病力下降，最后机体衰老。2023-1-8h46u细胞是人体的结构和功能单位，细胞的发育同细胞是人体
26、的结构和功能单位，细胞的发育同整体一样，经由未分化整体一样，经由未分化分化分化衰老衰老死亡的死亡的历程，细胞总体衰老反映机体衰老，对衰老的历程，细胞总体衰老反映机体衰老，对衰老的研究也应从细胞水平开始。研究也应从细胞水平开始。u研究细胞衰老可为研究机体衰老提供基础，为研究细胞衰老可为研究机体衰老提供基础，为延缓衰老、控制衰老以及老年病的防治提供理延缓衰老、控制衰老以及老年病的防治提供理论依据。论依据。2023-1-8h47uips细胞又称诱导多细胞又称诱导多功能干细胞，是功能干细胞，是“初初始化始化”后的普通体细后的普通体细胞，具有和胚胎干细胞，具有和胚胎干细胞类似的功能，能分胞类似的功能，能
27、分化生成各种组织细胞化生成各种组织细胞。2023-1-8h48n几个概念：衰老、自由基、几个概念：衰老、自由基、Hayflick界限界限n简述细胞衰老的形态学改变和生物化学改简述细胞衰老的形态学改变和生物化学改变变n简述自由基对细胞的影响简述自由基对细胞的影响2023-1-8h49A.A.年轻的成纤维细胞年轻的成纤维细胞 B.B.老的成纤维细胞老的成纤维细胞A.A.只分裂了几代的年轻成纤维细胞，呈现薄层、细长的形态。只分裂了几代的年轻成纤维细胞，呈现薄层、细长的形态。B.B.分裂了分裂了50次的老的成纤维细胞，开始衰退，并很快死亡。次的老的成纤维细胞，开始衰退，并很快死亡。2023-1-8h5
28、02023-1-8h51图图 早老症儿童早老症儿童2023-1-8h522023-1-8h53当当Ca 2+与钙调蛋与钙调蛋白结合后，钙调白结合后，钙调蛋白构象变化，蛋白构象变化，与其他蛋白结合，与其他蛋白结合，调节酶活性。调节酶活性。2023-1-8h54与机体寿命相等的细胞：如神经细胞、肌细胞、与机体寿命相等的细胞：如神经细胞、肌细胞、脂肪细胞等，出生后不再增殖，直至其逐渐衰脂肪细胞等，出生后不再增殖，直至其逐渐衰老死亡。老死亡。缓慢更新的细胞：细胞寿命比机体寿命短，一缓慢更新的细胞：细胞寿命比机体寿命短，一般不增殖，但终生保留分裂能力，如肝细胞。般不增殖，但终生保留分裂能力，如肝细胞。快速更新细胞：细胞寿命少于快速更新细胞：细胞寿命少于30天，如红细胞、天，如红细胞、白细胞白细胞。
