1、仿制药研发流程Contents产品信息调研-开题1前期准备-物料采购等2工艺研究及精制3质量研究及稳定性研究4申报资料撰写与整理5一、产品信息调研一、产品信息调研-开题开题v产品理化性质、质量标准（原研标准、国内首产品理化性质、质量标准（原研标准、国内首访标准、药典标准）、药品稳定性情况；访标准、药典标准）、药品稳定性情况；产品说明书、国内及进口制剂剂型及规格；原研处方组成及工艺研究资料；专利情况；生产注册情况（产品原研厂家、国内生产申报厂家数情况）；对照制剂来源等。v 开题（1至2周完成）-见开题报告模板v 思考自制样品质量标准应研究的项目-心中有数二、前期准备二、前期准备-物料采购等物料采
2、购等v1、原料采购v2、对照制剂采购v3、辅料采购v4、色谱柱及对照品采购v5、包材的采购（可放置中试之前）原辅料入厂检验已知杂质研究？三、工艺研究与精制三、工艺研究与精制v工艺研究阶段（原料）工艺研究阶段（原料）（1 1）起始物料、中间体质控方法建立）起始物料、中间体质控方法建立 （2 2）终产品有关物质方法初步建立（利用合成提供）终产品有关物质方法初步建立（利用合成提供的起始物料、中间体、终产品以及已知杂质，初步建立的起始物料、中间体、终产品以及已知杂质，初步建立）v工艺精制阶段（原料）工艺精制阶段（原料）精制样品检查（重点关注有关物质，此时可积累杂质精制样品检查（重点关注有关物质，此时可
3、积累杂质变化趋势），待有关物质检查合格后，关注其他检查项。变化趋势），待有关物质检查合格后，关注其他检查项。样品全检合格基本确定工艺路线。样品全检合格基本确定工艺路线。三、工艺研究与精制三、工艺研究与精制v 工艺路线基本确定（原料）工艺路线基本确定（原料）合成试制样品后，进行样品全检，为质量标准合成试制样品后，进行样品全检，为质量标准积累研究数据，同时对比与被仿品的质量差异。积累研究数据，同时对比与被仿品的质量差异。-无差异或更优，确定工艺路线，并进行工艺验无差异或更优，确定工艺路线，并进行工艺验证。证。路线确定后启动残留溶剂方法建立并对样品进路线确定后启动残留溶剂方法建立并对样品进行残留溶剂
4、检查。行残留溶剂检查。四、质量研究及稳定性研究四、质量研究及稳定性研究第四部分第三部分第二部分第一部分质量标准的制定质量标准的制定质量对比研究质量对比研究质量标准的方法学验证质量标准的方法学验证质量研究项目的选择及方法的初步确定质量研究项目的选择及方法的初步确定化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则四、质量研究及稳定性研究四、质量研究及稳定性研究v 性状：性状：（1 1）外观、色泽、嗅味、结晶性、引湿性）外观、色泽、嗅味、结晶性、引湿性 （2 2）溶解度）溶解度 （3 3）熔点）熔点 （4 4）旋光度或比旋度）旋光度或比旋度 （5 5）相对密度及其他）相对密度及其他v鉴别：鉴别：（1 1
5、）化学鉴别）化学鉴别 （2 2）光谱法：）光谱法：UVUV或或IRIR （3 3）色谱法：存在光学异构体的情况）色谱法：存在光学异构体的情况干燥失重干燥失重 重金属重金属溶液的澄清度溶液的澄清度硫酸盐硫酸盐酸碱度酸碱度氯化物氯化物水分水分铵盐铵盐结晶性结晶性四、质量研究及稳定性研究四、质量研究及稳定性研究一般项检查一般项检查检检查查四、质量研究及稳定性研究四、质量研究及稳定性研究v 有关物质：纯度控制有关物质：纯度控制杂质控制杂质控制杂质谱控制杂质谱控制 仿制原料药杂质研究的基本思路：仿制原料药杂质研究的基本思路：1 1、杂质谱的分析、杂质谱的分析 2 2、被仿产品杂质的分析、被仿产品杂质的分
6、析 3 3、杂质对比研究、杂质对比研究 4 4、杂质限度的确定、杂质限度的确定 5 5、杂质研究与工艺研究、稳定性研究的关系、杂质研究与工艺研究、稳定性研究的关系化学药物杂质研究技术指导原则化学药物杂质研究技术指导原则已有国家标准化学药品研究技术指导原则已有国家标准化学药品研究技术指导原则v 1 1、杂质谱的分析：、杂质谱的分析：依据合成工艺，分析可能产生的杂质依据合成工艺，分析可能产生的杂质 基于结构特征，分析可能的降解产物基于结构特征，分析可能的降解产物 通过强制降解试验，分析潜在的降解产物，考察样品在通过强制降解试验，分析潜在的降解产物，考察样品在酸、碱、高温、光照、氧化等因素影响下的降
7、解产物。酸、碱、高温、光照、氧化等因素影响下的降解产物。必要时，可根据情况进行以上因素综合存在时的强制降必要时，可根据情况进行以上因素综合存在时的强制降解试验解试验v 2 2、被仿品杂质的分析：、被仿品杂质的分析：通过被仿制药品质量标准进行分析通过被仿制药品质量标准进行分析u部分品种的国家标准中有已知杂质检查部分品种的国家标准中有已知杂质检查u收入收入EPEP、BPBP、USPUSP的品种，通过其质量标准，可得到更的品种，通过其质量标准，可得到更多的已知杂质信息多的已知杂质信息 通过被仿制药品实际测定结果进行分析通过被仿制药品实际测定结果进行分析u采用适当的检查方法（如采用适当的检查方法（如L
8、C/MSLC/MS等），对被仿制药品进等），对被仿制药品进行实际测定，对其杂质情况（杂质种类、杂质含量）进行实际测定，对其杂质情况（杂质种类、杂质含量）进行研究分析应关注被仿制药品是否有良好的研究基础应行研究分析应关注被仿制药品是否有良好的研究基础应选择有良好研究基础的原发厂产品选择有良好研究基础的原发厂产品v 3 3、杂质对比研究：、杂质对比研究：对比试制品及被仿制品的实测结果对比试制品及被仿制品的实测结果u杂质种类，与被仿制品比较，是否有新的杂质出现杂质种类，与被仿制品比较，是否有新的杂质出现u杂质含量：是否超过被仿制品杂质含量：是否超过被仿制品 对比研究结果分析及后续研究工作考虑对比研究
9、结果分析及后续研究工作考虑u杂质谱与被仿制品一致或杂质种类较被仿制品少，未见杂质谱与被仿制品一致或杂质种类较被仿制品少，未见超过鉴定限度的新杂质：各杂质含量不超过被仿品（试超过鉴定限度的新杂质：各杂质含量不超过被仿品（试制品的杂质控制达到了研究目标）制品的杂质控制达到了研究目标）u杂质谱与被仿品一致或杂质种类较被仿品少，没有超过杂质谱与被仿品一致或杂质种类较被仿品少，没有超过鉴定限度的新杂质，但杂质含量超过了被仿品（改进工鉴定限度的新杂质，但杂质含量超过了被仿品（改进工艺，降低杂质含量）艺，降低杂质含量）v 3 3、杂质对比研究：、杂质对比研究：对比研究结果分析及后续研究工作考虑对比研究结果分
10、析及后续研究工作考虑u 杂质谱与被仿品不一致，有超过鉴定限度的新杂质，但已知杂质杂质谱与被仿品不一致，有超过鉴定限度的新杂质，但已知杂质含量不超过被仿品含量不超过被仿品 鉴定新杂质的结构鉴定新杂质的结构 采用合成成分分离技术获得杂质，通过各种测试手段对杂质的采用合成成分分离技术获得杂质，通过各种测试手段对杂质的结构进行综合分析，以确证杂质的结构结构进行综合分析，以确证杂质的结构 分析产生新杂质的原因，杂质含量不能降至鉴定限度以下，分析产生新杂质的原因，杂质含量不能降至鉴定限度以下，应按照前述杂质研究决策熟，进行后续研究应按照前述杂质研究决策熟，进行后续研究u 杂质谱与被仿品不一致，有超过鉴定限
11、度的新杂质，且已知杂质杂质谱与被仿品不一致，有超过鉴定限度的新杂质，且已知杂质含量超过被仿品含量超过被仿品 改进工艺，降低杂质水平改进工艺，降低杂质水平 v 4 4、杂质限度规定：、杂质限度规定：确定依据确定依据u指导原则要求（原料药杂质限度要求：报告限度、鉴定指导原则要求（原料药杂质限度要求：报告限度、鉴定限度、质控限度）限度、质控限度）u被仿品质量标准（该质量标准是否完善）被仿品质量标准（该质量标准是否完善）u被仿品实测结果（杂质种类、杂质含量）被仿品实测结果（杂质种类、杂质含量）u试制样品研究结构（杂质种类、杂质含量）试制样品研究结构（杂质种类、杂质含量）u相关文献资料相关文献资料v 4
12、 4、杂质限度规定：、杂质限度规定：已知杂质限度已知杂质限度在杂质安全性得到充分验证前提下考虑生产工艺与分析方法的正常波动、产品的稳定性选择工艺相对成熟、批数多、批量接近工业化生产的样品杂质的限度：平均值+3SDv 4 4、杂质限度规定：、杂质限度规定：未知杂质限度：不能超过指导原则的规定未知杂质限度：不能超过指导原则的规定 总杂质的限度总杂质的限度u指导原则对总杂质限度未提出明确的要求，主要是考虑指导原则对总杂质限度未提出明确的要求，主要是考虑到每个药品的实际情况不同，难以给出固定的限度要求到每个药品的实际情况不同，难以给出固定的限度要求u 在质量标准中制订总杂质限度时，一般可根据各批在质量
13、标准中制订总杂质限度时，一般可根据各批样品中总杂质的实测值及长期留样试验结果综合考虑确样品中总杂质的实测值及长期留样试验结果综合考虑确定定v 前提条件：各已知杂质和未知杂质符合限度要求前提条件：各已知杂质和未知杂质符合限度要求二、仿制原料药杂质研究的基本思路二、仿制原料药杂质研究的基本思路v 5 5、杂质研究与制备工艺、稳定性研究的关系：、杂质研究与制备工艺、稳定性研究的关系：杂质研究与制备工艺杂质研究与制备工艺u 制备工艺决定杂质水平（杂质种类、杂质含量）制备工艺决定杂质水平（杂质种类、杂质含量）u 杂质研究结果验证制备工艺的可行性杂质研究结果验证制备工艺的可行性u杂质研究结果为优化制备工艺
14、提供重要信息杂质研究结果为优化制备工艺提供重要信息u杂质检查方法的验证需要制备工艺中相关信息的支持杂质检查方法的验证需要制备工艺中相关信息的支持 杂质研究与稳定性杂质研究与稳定性u杂质研究（降解途径、降解产物）时稳定性研究的重要杂质研究（降解途径、降解产物）时稳定性研究的重要内容，是贮藏条件选择的重要依据内容，是贮藏条件选择的重要依据u杂质限度需要结合稳定性考察结果确定杂质限度需要结合稳定性考察结果确定四、质量研究及稳定性研究四、质量研究及稳定性研究v含量测定含量测定 容量法容量法 液相法液相法四、质量研究及稳定性研究四、质量研究及稳定性研究v稳定性研究稳定性研究（化学药物稳定性研究技术指导原
15、则、（化学药物稳定性研究技术指导原则、附录附录 C C 原料药与药物制剂稳定性试验指导原则原料药与药物制剂稳定性试验指导原则）（1）影响因素（放大三批中的一批样品）影响因素（放大三批中的一批样品）条件：高温条件：高温4040、高温、高温6060、光照、高湿、光照、高湿75%75%、高湿、高湿92.5%92.5%时间：时间：0 0天、天、5 5天、天、1010天天（2）加速试验（放大三批样品）加速试验（放大三批样品）条件：条件：404022、RH75RH755 5 时间：时间：1 1个月、个月、2 2个月、个月、3 3个月、个月、6 6个月个月（3）长期试验（放大三批样品）长期试验（放大三批样品
16、）条件：条件：252522、RH60RH601010 时间：时间：3 3个月、个月、6 6个月、个月、9 9个月、个月、1212个月、个月、1818个月、个月、2424个月、个月、3636个月个月一一般般情情况况四、质量研究及稳定性研究四、质量研究及稳定性研究考察项目考察项目五、申报资料撰写与整理五、申报资料撰写与整理总体要求：总体要求：（1 1）全面真实地反映药品研发的整个过程）全面真实地反映药品研发的整个过程不夸大、不不夸大、不缩小缩小（2 2）通过资料的撰写展示研究的思路、过程和结果，证）通过资料的撰写展示研究的思路、过程和结果，证明药品的安全有效、质量可控。明药品的安全有效、质量可控。
17、-清晰系统的研究思路，清晰系统的研究思路，全面深入的研究工作，足够支持撰写的研究结果全面深入的研究工作，足够支持撰写的研究结果（3 3）条理清晰，逻辑严密）条理清晰，逻辑严密-设置的研究项目、目的有依设置的研究项目、目的有依据，整个过程层次清楚，结论的得出自然而然，有研究，据，整个过程层次清楚，结论的得出自然而然，有研究，有评价。而不是机械的套用。有评价。而不是机械的套用。（4 4）繁简适度）繁简适度-不是方法和结论的简单罗列；不是方法和结论的简单罗列；区别于原始记录：要有整理和自我评价区别于原始记录：要有整理和自我评价 “信、达、雅信、达、雅”五、申报资料撰写与整理五、申报资料撰写与整理技术审查要求：技术审查要求：见分析部资料审查见分析部资料审查SOPSOP感谢您的聆听！
