1、.1 周 新上海交通大学附属第一人民医院.2*内 容念珠菌尿的药物治疗念珠菌尿路感染及危害指南对念珠菌尿的治疗推荐念珠菌尿路感染概述.3*泌尿道念珠菌感染的发病机制上行感染 是细菌性感染的常见侵入途径，而念珠菌感染仍未明确；一般情况下，泌尿系统有一定的防御能力，当插入导管时，使致病菌进入泌尿系统并沿导管外部周边上行至膀胱，引起上尿路感染；尤其发生膀胱输尿管反流或尿流梗阻时；念珠菌侵入血流，到达肾皮质并引起多发性小脓肿，经肾小球渗入近曲小管由尿流出；经尸检证实，绝大多数播散性念珠菌病累及肾，肾念珠菌病通常是血源性播散。血流感染 Bukhary ZA.Saudi J Kidney Dis Tran
2、spl.2008 May;19(3):350-60.4*念珠菌尿路感染的症状体征及分型肾盂肾炎型膀胱炎型输尿管梗阻型肾乳头坏死型可为急性或慢性，主要有2种形式：一是多发性肾皮质脓肿；二是集合管或乳头弥散性真菌浸润，可有乳头坏死。此两种形式常同时出现，常伴真菌球形成；女性多见，常继发于细菌性膀胱炎治愈后。主要症状有尿频、尿急、夜尿、尿液混浊或血尿，偶有气尿(因尿中念珠菌对尿中糖的发酵所致)，有时在膀胱内可见大的真菌球、肉芽肿形成；由真菌球引起。真菌球移行至输尿管，可发生肾绞痛，若双侧输尿管完全梗阻则出现无尿，肾盂积液等；临床表现同一般肾乳头坏死，由于乳头坏死脱落，静脉肾盂造影可见多个不规则的小空
3、洞。彭立人,等.中国临床医生.2002;30(1):15-16.v 上行感染者可无症状，而仅有脓尿，但多数有尿频、排尿不适等尿路刺激症状；v 血源性感染者除泌尿道症状外，常同时有其他脏器感染的相应症状和体征；v 广泛性肾皮质脓肿形成者可有肾功能衰竭的表现；v 尿路念珠菌感染在临床上常分为4种类型：.5*泌尿道念珠菌感染的诊断尿念珠菌培养阳性重复培养阳性(除外定植或污染)尿常规检查正常脓血改变如果菌落计数106cfu/L除外念珠菌感染定植除外尿细菌感染泌尿系统念珠菌感染确定白念/非白念无症状菌尿膀胱炎肾脏念珠菌病肾盂肾炎高危患者抗真菌治疗积水处理抗真菌治疗抗真菌治疗抗真菌治疗朱利平.中国实用内科
4、杂志.2010;30(3):279-281.*泌尿道念珠菌感染的易感因素*应用抗生素治疗引起正常菌群失调，尤其是长期大量应用广谱抗生素时；*激素、免疫抑制药的使用以及肿瘤患者行放射治疗和(或)化疗，使机体的防御功能减弱；*留置导尿管，尿路畸形等致尿路局部抵抗力下降；*慢性严重疾病致使体质极度虚弱；*糖尿病患者抗念珠菌的能力降低，当血糖8.34mmol/L(150mg/dl)时，念珠菌生长率提高；*尿pH：念珠菌生长的适宜pH是5.16.4，正常尿液呈酸性时有利于念珠菌生长。吴彼得,等.临床肾脏病杂志.2008;8(6):251-253.Fisher JF,et al.Clin Infect D
5、is.2011 May;52 Suppl 6:S457-66.发病诱因糖尿病肾移植高龄留置导尿管女性伴细菌尿延长住院期泌尿道先天畸形入住ICU泌尿道结构异常使用广谱抗生素尿停滞膀胱功能障碍肾结石.7*念珠菌尿路感染的常用治疗方法 彭立人,等.中国临床医生.2002;30(1):15-16.v 消除易感因素：尽量减少导尿及长期置留尿管，正确使用抗生素，避免长期使用免疫抑制剂，解除尿路梗阻，积极治疗原发病及提高机体抵抗力等；v 碱化尿液：口服小苏打片或10%枸橼酸钾合剂，或用2%-3%碳酸氢钠溶液灌注膀胱；v 药物治疗：有症状的念珠菌尿路感染需要抗真菌药物治疗，包括局部及全身用药；局部治疗：适用于
6、膀胱真菌感染，尿路插管，两性霉素B冲洗膀胱，一般持续710天；全身治疗：轻症病例可口服5-FC，氟康唑，伊曲康唑；播散性真菌感染的重症病例，或局灶感染持续不消患者，可用氟康唑静滴，病情好转后改口服。.8*念珠菌尿路感染的治疗意见一种观点认为，当念珠菌菌尿菌落计数1 X 104 CFU/mL时，在严重疾病患者中预示侵袭性念珠菌病(IC)，抗真菌治疗不能够影响念珠菌菌尿的清除；临床对念珠菌菌尿治疗观点有差异另一种观点认为，抗真菌治疗有效，并且对念珠菌易感人群进行预防性抗真菌治疗可减少IC的发生。最近的研究表明，许多患者是定植的，并不需要抗真菌治疗；除去常见的危险因素即可，如尿道插管和抗细菌药物治疗
7、等。明确的念珠菌菌尿几乎50为无症状患者。而对于有症状念珠菌尿路感染患者，则应进行积极治疗。侯天文,等.中国真菌学杂志.2009;4(3):189-192.9*无症状念珠菌尿症：及时改善危险因素念珠菌尿重复尿检重复尿检：未发现念珠菌停止检查糖尿病,肾病,GU异常未发现有危险因素针对危险因素治疗无症状念珠菌尿症(无危险因素健康患者)无症状念珠菌尿症(有危险因素的门诊病人)无症状念珠菌尿症(有危险因素的住院病人)观察没有有1.存在播散性念珠菌病证据2.不稳定或粒缺患者抗真菌治疗1.氟康唑 400-800mg I.V./d2.卡泊芬净 首剂70mg I.V.50mg/d3.阿尼芬净 200mg I.
8、V.100mg/d4.伏立康唑 6mg/kg I.V.q12 4mg/kg q12 5.两性霉素B 0.6-0.7mg/kg/d+/-氟胞嘧啶Fisher JF,et al.Clin Infect Dis.2011 May;52 Suppl 6:S457-66.10有症状念珠菌尿症：积极抗真菌治疗有症状念珠菌尿症：积极抗真菌治疗有症状念珠菌症膀胱炎，肾盂肾炎：1.氟康唑 400mg P.O.2-4周2.氟胞嘧啶 25mg/kg P.O.q.i.d.2-4周3.AmB 0.3-1mg/kg I.V.单剂量或多剂量前列腺炎，附睾-睾丸炎：1.氟康唑 400mg P.O.4周2.外科引流真菌球：1.
9、氟康唑 400mg P.O.4周2.氟胞嘧啶 25mg/kg P.O.q.i.d.2-4周3.AmB 0.3-1mg/kg I.V.单剂量或多剂量4.外科引流Fisher JF,et al.Clin Infect Dis.2011 May;52 Suppl 6:S457-66.11*内 容念珠菌尿的药物治疗念珠菌尿路感染及危害指南对念珠菌尿的治疗推荐念珠菌尿路感染概述.12*泌尿系统念珠菌感染流行病学特点1.Fisher JF,et al.Clin Infect Dis.2011 May;52 Suppl 6:S429-32.2.Sobel JD,et al.Clin Infect Dis.2
10、011 May;52 Suppl 6:S433-6.3.Toya SP,et al.J Hosp Infect.2007 Jul;66(3):201-6.Epub 2007 Jun 18.*健康成人，无污染尿样，较少发现念珠菌1015%2*ICUs患者中19%44%3*膀胱置留导尿管是最重要的危险因素；*念珠菌尿检出使ICU死亡率增加3倍；*与ICU念珠菌尿关联的总体死亡率可达50%*烧伤科的发生率是内科和外科ICU的3倍2*新生儿中，尤其是早产儿，念珠菌尿多预示存在念珠菌血症2*ICUs患者中导管相关性念珠菌尿发生率高Christine Geffers,et al.Dtsch Arztebl
11、 Int 2011;108(6):87937.010.012.57.84.710.46.38.701020所有ICUs跨科室400床位跨科室400床位内科外科神经外科神经科心血管外科流行病学数据来自于 KISS(德国院内感染监测系统)导管相关性尿路感染%v 586个ICUs中导管相关性尿路感染白色念珠菌继大肠杆菌，肠球菌和绿脓杆菌排第四位白色念珠菌ICUs导管相关性尿路感染率为8.7%内科ICU最高12.5%.14*泌尿道感染是医疗相关感染最常见感染类型之一英国医疗相关感染的构成比例The Third Prevalence Survey of Healthcare Associated Inf
12、ections in Acute Hospitals in England 2006血液(菌血症)尿道外科手术部位下呼吸道皮肤和软组织胃肠道其他7%20%14%20%10%22%7%.15*白色念珠菌是院内获得性念珠菌尿的常见病原体*2005-2007年，复旦大学附属中山医院一项前瞻性研究：452例急诊ICU患者中院内念珠菌尿的发病率占28.3%；白色念珠菌是最常见的病原体，其次为光滑念珠菌和热带念珠菌13.812.36.98.5白色念珠菌光滑念珠菌热带念珠菌近平滑念珠菌其它构成比%施东伟等.中国临床医学.2008,15(4):571-573.16*白色念珠菌是院内获得性念珠菌尿的常见病原体*
13、1991-1993年，美国一项多中心，前瞻性研究：861例患者中89.1%有潜在基础疾病，白色念珠菌是最常见的分离菌Kauffman CA,et al.Clin Infect Dis.2000 Jan;30(1):14-8.15.67.94.11.02.351.80204060白念光滑热带近平滑克柔其它分离出念珠菌的患者比例%.17*有基础疾病的患者易发生念珠菌尿39.037.722.217.06.94.33.510.952.30204060手术操作糖尿病泌尿道疾病恶性肿瘤营养不良外伤粒缺移植无神经源性膀胱12.2%前列腺病，结石或其它部位阻塞11.6%肾衰竭7.5%复发感染3.7%内在的肾脏
14、疾病2.7%Kauffman CA,et al.Clin Infect Dis.2000 Jan;30(1):14-8.v 1991-1993年，美国一项多中心，前瞻性研究：861例患者中89.1%有潜在基础疾病，白色念珠菌是最常见的分离菌患者比例%A组 念珠菌尿B组 念珠菌尿 两性霉素B 膀胱灌注C组 念珠菌尿 氟康唑*念珠菌尿是危重患者播散性感染的早期标志Nassoura Z,et al.J Trauma.1993 Aug;35(2):290-4;discussion 294-5.5.06.76.712.313.712.512.810.510.38.15.013.401020APACHE
15、APSAPACHE APS入院时念珠菌尿期间53500204060P 0.02评分值死亡率%P 0.05-0.0001A组和B组患者发现念珠菌尿时给予两性霉素B膀胱灌注，B组患者在诊断为播散性念珠菌病时，I.V.两性霉素B；C组患者在发现念珠菌尿时即刻给予氟康唑。结果显示：C组患者菌血症死亡率明显降低。.19*念珠菌尿是危重病人播散性感染的早期标志Nassoura Z,et al.J Trauma.1993 Aug;35(2):290-4;discussion 294-5.*27例有念珠菌尿的外科ICU危重病人，63%发展为播散性念珠菌病；*入院及念珠菌尿期间APACHE及APS评分值高的患者
16、(B组)，均发展为播散性 念珠菌病，而分值低组患者(A组)未发现；*B组患者发现念珠菌尿后，采用两性霉素B膀胱冲洗治疗；*B组患者发现念珠菌尿并诊断为播散性念珠菌病延迟9.9 4.4天；*C组患者发现念珠菌尿后即刻采用氟康唑I.V.治疗。*有念珠菌尿，易发展成脓毒血症和器官衰竭的危重患者(APACHE分值高)，应早期经验性抗真菌治疗；*两性霉素B局部治疗(膀胱灌注)无效；*缺乏系统性念珠菌病的明确诊断证据，I.V.两性霉素B毒性大，不宜使用；*氟康唑对播散性念珠菌病及念珠菌尿症均有效，安全性高，应早期使用。.20*一项流行病学研究显示，念珠菌菌尿与院内念珠菌血症显著相关*但微生物学研究表明，5
17、2%的患者尿中和血中的念珠菌分离株不同，说明尿道不是念珠菌血症的唯一来源；*研究证实，10%患者念珠菌血症为尿道来源；*尿路阻塞是播散性念珠菌尿路感染的最常见危险因素。*念珠菌尿与念珠菌血症的关系Hollenbach E.Mycoses.2008 Sep;51 Suppl 2:12-24.21*念珠菌菌尿与ICU病死率独立相关定植部位ICU死亡率院内死亡率未校正OR(95%Cl)未校正OR(95%Cl)尿道尿道首次培养+3.22(1.11-9.40)1.82(0.68-4.89)任一次培养+4.65(1.91-11.33)2.59(1.20-5.57)口咽首次培养+1.86(0.70-4.91
18、)任一次培养+2.04(0.66-6.29)气管首次培养+2.30(0.97-5.44)任一次培养+1.89(0.77-4.65)定植部位ICU死亡率院内死亡率未校正OR(95%Cl)未校正OR(95%Cl)胃首次培养+1.66(0.63-4.40)任一次培养+2.45(0.80-7.52)直肠首次培养+2.17(0.93-5.10)任一次培养+4.33(1.42-13.21)结果表明：在任何时候，念珠菌菌尿都是SICU患者死亡率的独立相关因素，SICU患者念珠菌尿道定植是预后较差的标志，约是无定植者的倍。念珠菌尿定植比无定值患者发生侵袭性念珠菌病(IC)的比例高(13.2%VS.2.8%,p
19、=0.02)Magill SS,et al.Diagn Microbiol Infect Dis.2006 Aug;55(4):293-301.Epub 2006 May 15.22*内 容念珠菌尿的药物治疗念珠菌尿路感染及危害指南对念珠菌尿的治疗推荐念珠菌尿路感染概述*2009IDSA关于念珠菌尿路感染的推荐意见指南推荐临床症状治疗方案首选：氟康唑备选：(用于耐药菌)IDSA无症状念珠菌尿症中性粒细胞缺乏患者首日800mg(12mg/kg),此后400mg(6mg/kg)出生低体重的新生儿首日800mg(12mg/kg),此后400mg(6mg/kg)即将接受尿路操作的患者操作前和操作后每日
20、给予氟康唑200-400mg(3-6mg/kg),连续给药数日(B)两性霉素B有症状念珠菌尿症疑似播散性念珠菌病首日800mg(12mg/kg),此后400mg(6mg/kg)(A)膀胱炎每日200mg(3mg/kg)，治疗2周(A)两性霉素B 或氟胞嘧啶肾盂肾炎每日200-400mg(3-6mg/kg)，治疗2周(B)两性霉素B 加或不加氟胞嘧啶，或者单用氟胞嘧啶真菌球200-400mg/kg(3-6mg/kg)，每日Pappas PG,et al.Clin Infect Dis.2009 Mar 1;48(5):503-35.24*无症状念珠菌尿症，一般不推荐治疗，除非患者处于念珠菌播散的
21、高风险环境(A)。诱发因素去除后通常能解决念珠菌尿症(A)；*处理无症状患者的诱发因素时通过成像技术排除肾脏和重吸收系统的脓肿、真菌球或者泌尿系统异常是很重要的(B)；*两性霉素B膀胱灌注治疗通常不推荐采用。*2009IDSA关于念珠菌尿路感染的推荐意见*氟康唑治疗念珠菌尿路感染指南推荐意见指南推荐临床症状治疗方案首选：氟康唑备选：（用于耐药菌）The Medical Letter1尿路念珠菌感染200mg/日，治疗7-14天两性霉素B 或氟胞嘧啶AFU2膀胱炎首日400mg,此后200mg/日,治疗7-14天两性霉素加或不加氟胞嘧啶肾盂肾炎3-6mg/kg/日，治疗14天两性霉素 B 加或不
22、加氟胞嘧啶1.Treatment Guidelines from The Medical Letter,2009;7(88):95-97.2.Fraisse T,et al.Prog Urol.2011 May;21(5):314-321.Epub 2011 Apr 13.26*内 容念珠菌尿的药物治疗念珠菌尿路感染及危害指南对念珠菌尿的治疗推荐念珠菌尿路感染概述v 美国国家过敏症与传染病研究所(NIAID)真菌病研究组，多中心，前瞻性研究：v 370例患者中，选择氟康唑单药(口服或静脉)占43.5%*念珠菌尿路感染的常用治疗药物27.08.13.09.75.73.043.50204060氟康
23、唑PO或IVAmB BIAmB IV AmB IV+BI氟康唑+AmB BI氟康唑+AmB IV其它Kauffman CA,et al.Clin Infect Dis.2000 Jan;30(1):14-8.患者比例%AmB BI：两性霉素B膀胱灌注*氟康唑治疗念珠菌尿复发率低v一项随机化，安慰剂对照，前瞻性研究：v45例念珠菌尿患者，随机给予安慰剂（n=23）或口服氟康唑（n=22）200mg/天，治疗14天；v结果：治疗结束后，给药组尿念珠菌清除患者比例显著高于对照组。31.860.8010203040506070安慰剂氟康唑念珠菌尿清除患者比例%P0.05Kobayashi CC,et
24、al.Mycopathologia.2004 Jul;158(1):49-52.40.077.3020406080100安慰剂氟康唑尿真菌清除患者比例%P0.01v一项随机化，安慰剂对照，前瞻性研究：v180例入院后发现真菌尿患者，随机给予安慰剂（n=30）或口服氟康唑（n=30），治疗5-7天；v结果：治疗结束后第7天，给药组尿真菌清除患者比例显著高于对照组。Leu HS,et al.Clin Infect Dis.1995 May;20(5):1152-7.29*氟康唑具有良好的安全性和耐受性国内外研究发现，临床使用氟康唑的不良反应大多数仅表现为恶心、呕吐，少数可有血谷丙转氨酶升高，经过保
25、肝治疗后得以纠正，极少发生严重的肝损伤一项对新生儿重症监护室中接受氟康唑治疗的416例患者进行的研究结果显示：仅2例患儿发生呕吐，尚未发现肝脏损害及其他明显不良反应李晋蓉等.儿科药学杂志.2009;15(2):20-1.30*与两性霉素B全身治疗比疗效相当，不良反应少治疗组不良反应两性霉素B发热，畏寒，低钾血症，呕吐，氮质血症氟康唑轻度高钾血症，皮疹(均为一过性)两性霉素B I.V.仅约3%以原型经尿中排泄1，不良反应发生率高21.Krcmery S,Int J Antimicrob Agents.1999 May;11(3-4):289-91.2.Krcmery S,Infection.19
26、94 Jul-Aug;22(4):247-51.783020406080100两性霉素B氟康唑3.Leu HS,et al.Clin Infect Dis.1995 May;20(5):1152-7.两性霉素B72.077.3020406080100氟康唑不良反应发生率%尿真菌清除患者比例%.31*氟康唑治疗念珠菌尿路感染的优势*氟康唑尿中浓度比血中高10倍：400mg/日，尿中浓度可达100g/ml以上，超过大部分念珠菌的最小抑菌浓度1-2；*研究表明，氟康唑对91%的念珠菌菌株敏感(MIC 0.125-8g/ml)3；*与其他药物比较，氟康唑出色的药代动力学特性保证了其临床的充分获益。1.
27、Brammer KW,et al.Rev Infect Dis.1990 Mar-Apr;12 Suppl 3:S318-26.2.Fisher JF,et al.Clin Infect Dis.2011 May;52 Suppl 6:S457-66.3.Morera Y,et al.Med Clin(Barc).2002 Apr 27;118(15):580-2.*氟康唑出色的药代动力学特性保证临床充分获益AmB，两性霉素B；LAB，脂质体两性霉素B；AUC，浓度曲线下面积；Cmax，药物峰浓度；ES，空腹；NA，无可用数据；ND，无数据；NE，无影响；Unk，未知；a，口服液；b，100m
28、g/d；c，人体；d，动物；e，活性药物或代谢物百分比；*欧洲国家现已很少应用。药物特点AmBLAB氟康唑伊曲康唑a伏立康唑卡泊芬净米卡芬净分子量924.09306.28705.64349.311213.421270.27剂型静脉注射液静脉注射液胶囊、静脉注射液口服液、注射液*薄膜衣片、注射粉剂冻干粉剂冻干粉剂药动学参数口服生物利用度%55955096595951099.8589799脑脊液穿透%0-460106055眼组织穿透%0-38cd0-38cd28-75cd10c38c0c1d尿液穿透%e3-204.5901-102285%）*可致尿路阻塞*持续性念珠菌尿*很可能致感染播散*88%发热和腰痛*88%肾积水*81%真菌血症 白色白色Candida albicans 74%光滑光滑Glabrata 8%近平滑近平滑Parapsolosis7%热带热带Tropicalis 3%*NNIS念珠菌感染按部位分布（19801990）.40*尿中分离出念珠菌的意义*新生儿ICU、重症监护病房、烧伤病房、移植病房：*菌尿代表重要的定植，要重视*新生儿尿念珠菌(+)侵袭性念珠菌病，积极治疗*尿定量培养：不能鉴别定植or感染*尸体解剖：*50侵袭性念珠菌病多次血培养（）*多数尿培养（）Kauffman CA.Clin Infect Dis 2000,30:14-18
