1、硼替佐米在硼替佐米在NHL应用进展应用进展四川大学华西医院四川大学华西医院刘霆刘霆内容内容MCLMCLDLBCLDLBCLT-NHLT-NHLFLFL内容内容MCLMCLDLBCLDLBCLT-NHLT-NHLFLFL2011 NCCN MCL治疗推荐治疗推荐4StudyNORR,%OConnor373/2(13.5%)10(27%)40%Goy296(20.5%)6 20.5%)41%StraussLister241(4%)6(25%)29%Belch13 untreated15 treated 0 16 646%47%PINNACLETotal25924(9%)70(27%)94(36%)
2、OConnor OA,et al.J Clin Oncol.2005;23:676-684.Goy A,et al.J Clin Oncol.2005;23:667-675.Strauss S,et al.J Clin Oncol.2006;13:2105-2112.Belch A,et al.Ann Oncol.2006;18:116-121.Goy A,et al.ASCO 2003.Abstract 2291.PINNACLE:研究设计研究设计单药数据PINNACLE 结论结论 PINNACLE 证实了证实了硼替佐米硼替佐米对复发对复发/难治性难治性MCL的有效性的有效性 起效快起效快
3、缓解时间（缓解时间（CR/CRu:13.5月）月）亚组分析：对难治亚组分析：对难治MCL和既往和既往2次化疗无效的患者也有活次化疗无效的患者也有活性性 毒毒 性：可预测、可控制，与性：可预测、可控制，与MM近似近似Goy et al.JCO 2006;24:24:4867-4874单药数据初治初治 II期期初治初治 II期期初治，老年初治，老年初治初治Velcade+Modified R-hyper CVAD 治疗初发套细胞淋巴瘤治疗初发套细胞淋巴瘤 Wisconsin Oncology Network背景背景/理论依据理论依据l 强化联合化疗方案强化联合化疗方案 R-hyper CVAD/R
4、-MA 缓解率较高缓解率较高,但是毒性显著，不推但是毒性显著，不推荐给老年患者；荐给老年患者；l 一半以上新诊断患者不能承受高强度化疗一半以上新诊断患者不能承受高强度化疗l Modified R-hyper CVAD 诱导后诱导后 Rituximab 维持：维持：CR 64%，mPFS 37 mo目的目的l 在在 Modified R-hyper CVAD 诱导方案中加入诱导方案中加入Velcade 会提高会提高CR率吗？率吗？l 评价评价 VcRCVAD 方案的安全性和有效性方案的安全性和有效性Kahl et,al.,ASH 2008(Abstract 265)联合方案-1治疗方案治疗方案l
5、 Rituximab 375 mg/m2 IV D1l Cyclophosphamide 300 mg/m2 IV over 3 hrs q12hrs X 6 doses D1-3l Doxorubicin 50 mg/m2 continuous infusion over 48hrs D1-2l Dexamethasone 40 mg po D1-4l Velcade D1,D4;Vincristine D3l Cohort 1:(Pts 1-7)Velcade 1.5 mg/m2,Vincristine 2 mgl Cohort 2:(Pts 8-14)Velcade 1.3 mg/m2,
6、Vincristine 2 mgl Cohort 3:(Pts 15-30)Velcade 1.3 mg/m2,Vincristine 1 mgl 每每21天为一疗程，共天为一疗程，共6个疗程个疗程Kahl et,al.,ASH 2008(Abstract 265)Velcade+Modified R-hyper CVAD 治疗初发套细胞淋巴瘤治疗初发套细胞淋巴瘤 Wisconsin Oncology Network联合方案-1结果结果l 30 例患者可评价：例患者可评价：l 18-m 随访随访:18-m PFS 及及 OS 分别是分别是 73%和和 97%l 3 级周围神经病变级周围神经病变
7、:第一组第一组 5/7,第二组第二组 3/7，第三组，第三组1/16 l VcR-CVAD 方案总缓解率和完全缓解率高方案总缓解率和完全缓解率高l 与之前的与之前的R-CVAD 研究方案相比，加入研究方案相比，加入Velcade 提高了完全缓解率提高了完全缓解率l 是否提高的完全缓解率能延长是否提高的完全缓解率能延长 PFS 及及 OS 需要更长期的随访需要更长期的随访l 最大耐受剂量是最大耐受剂量是 1 mg vincristine+1.3 mg/m2 Velcade结论结论Kahl et,al.,ASH 2008(Abstract 265)Velcade+Modified R-hyper
8、CVAD 治疗初发套细胞淋巴瘤治疗初发套细胞淋巴瘤 Wisconsin Oncology Network联合方案-1GOELAMS II期前瞻性研究：期前瞻性研究：RiPAD+C 方案治疗方案治疗老年初治老年初治MCL患者患者患者患者：39例，男：女为例，男：女为30：9中位年龄：中位年龄：72岁（岁（65-80）疾病分期为疾病分期为 III/IV，MIPI中高危中高危28例例(80%)47%高高LDH,5例例(15%)PS 2方案方案:RiPAD+C 美罗华美罗华 375 mg/m2 d1(仅仅1疗程疗程 d8);Vel 1.3 mg/m2，d1,4,8,11 阿霉素阿霉素 9 mg/m2/
9、d x4d,持续静脉滴注持续静脉滴注;Dex 20 mg x2/d d1-4;苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥 12 mg/d,d20-29 4程后缓解患者再化疗程后缓解患者再化疗2程程ASH 2010 abstract2791,Remy Gressin,MD*,1,Roch Houot*,2,Mario Ojeda Uribe*,335d/1程联合方案-2缓解及生存缓解及生存比率比率4程后缓解率程后缓解率%（N）ORR81%(31)CR51%中断治疗中断治疗8例（例（2例因例因AE)PD6例例 (15%)6程后缓解率程后缓解率%（N）ORR74%CR59%(20)中位中位PFS26月月中位中位OS未达到
10、未达到死亡（随访死亡（随访24月）月）2例（败血症）例（败血症）195程出现 14例入院（中位7天）17例（18%）3级PN10例（25%）输血 （8例RBC,14例PLT)ASH 2010 abstract2791,Remy Gressin,MD*,1,Roch Houot*,2,Mario Ojeda Uribe*,3疗效疗效RiPAD+C方案一线治疗老年方案一线治疗老年MCL可行且毒性可耐受；可行且毒性可耐受；对比常规的对比常规的R-CHOP方案有更方案有更显著疗效。显著疗效。AEGOELAMS II期前瞻性研究：期前瞻性研究：RiPAD+C 方案治疗方案治疗老年初治老年初治MCL患者患
11、者联合方案-2内容内容MCLMCLDLBCLDLBCLT-NHLT-NHLFLFL2011 NCCN DLBCL 治疗推荐治疗推荐15DLBCL Subtypes by cDNA MicroarrayRosenwald et al.N Engl J Med 2002;346(25):1937-1947NON-GCB(50%)5-year OS:-GCB 76%-non-GCB 34%DLBCLGCB(50%)Type 3(22%)ABC(30%)Hans et al.Blood 2004;103:275-282DLBCL Subtypes by Tissue Microarray(TMA)Cl
12、assificationCompared to cDNA microarray,TMA has 88%sensitivity to predict non-GCB 71%sensitivity to predict GCBLenz et al.NEJM 2008;359:2313-2323 Progression Free SurvivalOverall SurvivalImpact of DLBCL Subtype on Outcome in Patients treated with R-CHOPOverall SurvivalEvent Free SurvivalFu et al.J C
13、lin Oncol 2008;26(28):4587-4594Impact of DLBCL Subtype on Outcome in Patients treated with R-CHOPSummary of the Difference Between GCB and ABC DLBCLLossos et al.J Clin Oncol 2005;23:6351-6357硼替佐米联合硼替佐米联合R-CHOP 能克服能克服non-GCB亚型的不良预后亚型的不良预后硼替佐米硼替佐米(2次给药次给药/疗程疗程)+R-CHOPN=40，可评估，可评估31例例ORR:88%CR:43%CRu:2
14、8%PR:18%non-GCB亚型与亚型与GCB亚型相比，亚型相比，OS和和PFS 无差异无差异Leonard et al.ASCO 2007;Abstract 8031R-CHOPR-CHOP 治疗组治疗组Blood,11 June 2009,Vol.113,No.24,pp.6069-6076硼替佐米联合化疗方案治疗复发或难治的硼替佐米联合化疗方案治疗复发或难治的DLBCL入组患者为既往接受过多柔比星为基础化疗方案治疗后复发或难治的入组患者为既往接受过多柔比星为基础化疗方案治疗后复发或难治的DLBCL患者患者DA-EPOCH-B DA-EPOCH-B 治疗组治疗组I期研究：硼替佐米期研究：
15、硼替佐米+R-CHOP治疗初发、侵袭性治疗初发、侵袭性NHLFurman RR et al.Cancer.2011 Dec 1;116(23):5432-9.doi:10.1002/cncr.25509.Epub 2010 Jul 27.患者患者：20例，包括初诊例，包括初诊DLBCL16例，例，MCL 4例，例，中位年龄：中位年龄：66岁岁 B-R-CHOP Vel 3 个剂量水平个剂量水平(0.7 mg/m,1.0 mg/m，1.3 mg/m,MTD 未达到未达到)d1,4 美罗华美罗华CTX 多柔比星多柔比星 VCR Pred6程，程，21天天/程程结论：结论：Vel 1.3 mg/m2
16、 d1,4 联合联合R-CHOP方案治疗初诊、侵袭性方案治疗初诊、侵袭性NHL疗效好且毒性可耐受。疗效好且毒性可耐受。I期研究：硼替佐米期研究：硼替佐米+R-CHOP治疗初发、侵袭性治疗初发、侵袭性NHL缓缓解率解率%CR/CRu 95%(18/19)PR5%(1/19)4-year OS 75%4-year PFS 58%安全性安全性nDLT(肺肺)1(1.0mg/m2)神神经经病病变变 13(65%)1级级9(45%)3级级1(5%)血液学毒性血液学毒性4级级7(35%)Furman RR et al.Cancer.2011 Dec 1;116(23):5432-9.doi:10.1002
17、/cncr.25509.Epub 2010 Jul 27.Bortezomib联合联合CHOP14治疗初发治疗初发DLBCL（期期）方案方案l CHOP 14l Bortezomib 1.6 mg/m2 on D1 and D4l G-CSF 5g/kg D4 to D13l 14 days a cycle for total 6 cycles患者患者l N=35,Age 70(from Mar 2007 to Mar 2009)l Newly diagnosed,disseminated stage Korean DLBCL patientsKim JE ASH 2009;#2688;疗效疗
18、效l 26 patients finished 6 cyclesl CR rate in 26 pt:92%,ORR:96%CR rate in 26 pt:92%,ORR:96%l CR rate in all 35 patients:74%安全性安全性 Gr 3-4 adverse events:PMN 8%;Plts 6%;PN 20%内容内容MCLMCLDLBCLDLBCLT-NHLT-NHLFLFLPTCL 2011 NCCN 治疗推荐治疗推荐27II期研究期研究:硼替佐米硼替佐米 CHOP治疗晚期治疗晚期T 细胞性细胞性/NK/T 细胞性淋巴瘤细胞性淋巴瘤Seok Jin Kime
19、t al.ASH 2010(abstract 1791);oral and poster abstracts患者：患者：46 例，新诊例，新诊T 细胞性细胞性/NK/T 细胞性淋巴瘤细胞性淋巴瘤 (Ann Arbor III/IV期期)多中心，多中心，II期期B-CHOP Vel 1.6 mg/m(I期试验确定MTD),d1,8 CTX多柔比星 VCR Pred6程，程，3周周/程程II期研究期研究:硼替佐米硼替佐米 CHOP治疗晚期治疗晚期T 细胞性细胞性/NK/T 细胞性淋巴瘤细胞性淋巴瘤PTCL-UNK/T(结结外的）外的）AITLALCLALK(-)CTCLHSTCL n1610865
20、1 CR 63.2%(12/19)30.0%(3/10)75%(6/8)66.7%(4/6)100.0%(5/5)CR30 例例(65.2%)PR5 例例(10.9%)ORR35 例例(76.1%)缓解率缓解率不良反应不良反应血液学毒性(III/IV 白细胞减少和发热性ANC减少-最常见最常见)可耐受的神经毒性可耐受的神经毒性无治疗相关性死亡率无治疗相关性死亡率结论：结论：V-CHOP治疗晚期治疗晚期T细胞性淋巴瘤有效且毒性可耐受，对晚细胞性淋巴瘤有效且毒性可耐受，对晚期结外期结外NK/T细胞性淋巴瘤疗效欠佳。细胞性淋巴瘤疗效欠佳。内容内容MCLMCLDLBCLDLBCLT-NHLT-NHLF
21、LFL LYM 3001:Vel+美罗华美罗华vs 美罗华美罗华治疗复发、首次使用美罗华或对美罗华敏感的滤泡性淋巴瘤患者的开放、多中心、随机开放、多中心、随机III期研究期研究计划入组计划入组670例例根据以下分层：FLIPI 评分（0-1 vs 2 vs 3）以前是否接受利妥昔单抗治疗（是 vs 否）自最后一次抗淋巴瘤治疗的时间（1 年vs 1年）地区（美国 vs 欧洲vs 其他地区随机化1：1硼替佐米 1.6 mg/m2 D1,8,15,225周/程x 5 程利妥昔单抗 375 mg/m2D1,8,15,22(第1程)D1(第 25程)利妥昔单抗 375 mg/m2D 1,8,15,22(
22、第1程)D1(第 25程)治疗持续时间：每组治疗25周，每组给予8次利妥昔单抗l随机、开放、全球29个国家、164个中心、3期临床研究 ASH 2010 Bertrand Coiffier,Evgenii A.Osmanov,Xiaonan Hong,et al.LYM 3001研究:缓解率和持续时间缓解率和持续时间缓解率，缓解率，n（%）利妥昔单抗组利妥昔单抗组（n=324)万珂万珂+利妥昔利妥昔单抗组单抗组（n=315)OR值值(95%CI)P值值ORR160(49)199(63)0.569 (0.415,0.780)0.001CR59(18)79(25)0.665 (0.455,0.97
23、3)0.035PR101(31)120(38)SD120(37)78(25)PD44(14)38(12)持续缓解率（持续缓解率（6个月）个月），n（%）总体持续缓解总体持续缓解124(38)159(50)0.608 (0.444,0.833)0.002持续持续CRCR54(17)76(24)ASH 2010 Bertrand Coiffier,Evgenii A.Osmanov,Xiaonan Hong,et al.LYM 3001研究:PFS,TTNT时间（月）无进展患者百分比PFS:中位随访时间为33.9个月时间（月）至下次治疗患者百分比至下次治疗时间TTNT ASH 2010 Bertr
24、and Coiffier,Evgenii A.Osmanov,Xiaonan Hong,et al.LYM 3001研究利妥昔单抗组利妥昔单抗组(n=339)硼替佐米硼替佐米+利妥昔单抗组利妥昔单抗组(n=334)AE,AE,n(%)所有级别所有级别 3级级所有级别所有级别 3级级所有所有AEAE(任何级任何级别别15%,3/4级级3%)265(78)70(21)316(95)152(46)腹泻腹泻28(8)0174(52)25(7)恶心、呕吐恶心、呕吐36(11)2(1)120(36)10(3)劳累劳累27(8)075(22)5(1)便秘便秘14(4)059(18)1(1)ANC ANC 减
25、少减少24(7)15(4)58(17)37(11)ANCANC减少伴发热减少伴发热3(1)3(1)5(1)5(1)PNPN2(1)054(16)9(3)PLTPLT减少症减少症13(4)2(1)32(10)10(3)感染感染92(27)15(4)178(53)36(11)带状疱疹带状疱疹5(1)1(1)43(13)12(4)任何严重任何严重AEAE37(11)59(18)任何严重任何严重AE AE 导导致退出治疗致退出治疗5(1)19(6)研究中死亡研究中死亡4(1)9(3)因为因为AEAE死亡死亡2(1)6(2)因为因为PDPD死亡死亡2(1)3(1)接受利妥昔单抗治疗的复发接受利妥昔单抗治疗的复发FL患者联合每周患者联合每周1次给药的硼替佐米能够显著次给药的硼替佐米能够显著改改善疗效和生存，增加的不良反应并没有影响治疗的可行性。善疗效和生存，增加的不良反应并没有影响治疗的可行性。不不良良反反应应 ASH 2010 Bertrand Coiffier,Evgenii A.Osmanov,Xiaonan Hong,et al.
