1、-1糖尿病肾病糖尿病肾病-2糖尿病肾病的流行病学糖尿病肾病的流行病学糖尿病肾病的概念更新糖尿病肾病的概念更新糖尿病肾病最新指南糖尿病肾病最新指南糖尿病肾病的治疗糖尿病肾病的治疗-31型糖尿病型糖尿病2型糖尿病型糖尿病糖尿病肾病发病率孙志强,陈宝平.糖尿病肾病研究进展J.中华实用诊断与治疗杂志,2010.-4糖尿病肾病的流行病学糖尿病肾病的流行病学糖尿病肾病的概念更新糖尿病肾病的概念更新糖尿病肾病最新指南糖尿病肾病最新指南糖尿病肾病的治疗糖尿病肾病的治疗-5关于糖尿病肾脏疾病 传统概念 糖尿病肾病（diabetic nephropathy,DN）2007年K/DOQI指南的新概念 糖尿病肾脏疾病
2、（diabetic kidney disease,DKD）糖尿病肾小球病（diabetic glomerulopathy,DG）National Kidney Foundation.KDOQI Clinical Practice Guigelines and Clinical Practice Recommendations for Diabetes and Chronic Kidney Disease.Am J Kid Dis,2007,49(2 suppl 2):S1-S182-6糖尿病肾脏疾病(DKD)DKD定义包含尿白蛋白排泄率增加：（1）微量白蛋白尿：肾功能稳定 （2）大量白蛋白尿：
3、与肾小球滤过率（GFR）进行性下降，血压升高和肾衰风险升高相关。National Kidney Foundation.KDOQI Clinical Practice Guigelines and Clinical Practice Recommendations for Diabetes and Chronic Kidney Disease.Am J Kid Dis,2007,49(2 suppl 2):S1-S182-7尿白蛋白排泄异常的定义分组分组单一时间点样本单一时间点样本（mg/g肌酐）肌酐）24h 尿样本尿样本（mg/24h）时间段内的尿液样本时间段内的尿液样本（ug/min）正常正
4、常30 30 20微量白蛋白尿微量白蛋白尿 30-300 30-300 20-200 大量白蛋白尿大量白蛋白尿 300 300 200 由于尿白蛋白排泄具有较大的变异性，因此，至少需要有两次样本结果异常 （首选晨尿，两次检查之间间隔3-6月）才能认为患者已经跨过上述某个阈值。留样前24小时内曾进行体力活动，感染，发热，充血性心力衰竭，显著高血糖，怀孕，显著高血压，尿路感染和血尿均可增导致尿白蛋白超过基线值。-8尿白蛋白排泄尿白蛋白排泄量正常量正常微量白蛋白尿微量白蛋白尿大量白蛋白尿大量白蛋白尿终末期肾病终末期肾病死亡死亡 箭头代表各阶段之间的转换，箭头代表各阶段之间的转换，向回的箭头向回的箭头
5、表示患者可以停留在此阶段一段较长的时间。表示患者可以停留在此阶段一段较长的时间。指向指向死亡死亡的箭头的箭头的宽度代表在此糖尿病肾病阶段患者发生死亡的可能性。的宽度代表在此糖尿病肾病阶段患者发生死亡的可能性。糖尿病肾病的发展过程糖尿病肾病的发展过程-9糖尿病肾病的筛查和诊断糖尿病患者应每年筛查糖尿病肾脏疾病。糖尿病患者应每年筛查糖尿病肾脏疾病。首次筛查始于：（1）1型糖尿病诊断后5年(A级证据)；（2）2型糖尿病诊断确立后(B级证据)。筛查应包括：(1)测量点尿标本的尿白蛋白/肌酐比值(ACR)(B级证据)；(2)测量血清肌酐水平估计肾小球滤过率（eGFR)(B级证据)。36个月后复查ACR，
6、2次ACR增加且排除尿路感染确诊为白蛋白尿(B级证据)：（1)微量白蛋白尿：ACR在30300mg/g。(2)大量白蛋白尿定义为ACR300mg/g。糖尿病患者的CKD可能是DKD，也可能不是DKD。-102型糖尿病患者出现白蛋白尿的情况相对复杂只有大约40%的患者肾活检病理表现出1型糖尿病患者的典型病理改变 大约30%的患者活检结果正常或者接近正常，其他30%患者的小管间质病变、血管和/或小球硬化性病变的严重程度增加，但与经典的糖尿病肾小球病变并不相关。总体而言，目前在1型糖尿病患者中已经良好建立的肾脏结构功能间的联系在2型糖尿病患者中仍然适用，但是这种联系的精确度相对下降。具有典型糖尿病肾
7、小球病变的微量白蛋白尿或者蛋白尿的2型糖尿病患者GFR下降速度最快。-11在大多数糖尿病患者中，如果存在下列情况，肾病应归因于糖尿病:(1)存在大量白蛋白尿(B级证据)。(2)存在微量白蛋白尿，伴糖尿病视网膜病变(B级证据)或1型糖尿病病程 10年以上(A级证据)。存在下列状况时应考虑肾病的病因非糖尿病所致(B级证据)：(1)缺乏糖尿病视网膜病变。(2)GFR迅速降低。(3)迅速增加的蛋白尿或肾病综合征。(4)顽固性高血压。(5)存在活动性尿沉渣。(6)其他系统性疾病的症状或体征。(7)予血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂(ARB)后 在23个月内GFR减少30%-12糖
8、尿病肾病分期Mogensen曾根据T1DM的病理生理过程将糖尿病肾病分为5期，它在一定程度上也适用于T2DM。期：肾小球高灌注、高滤过和肾脏肥大期 GFR增高，肾活检无明显组织病理损害。期：正常白蛋白尿期 尿蛋白排泄率（UAE）20ug/min或30mg/24h，GFR增高或 正常，肾小球基底膜（GBM）开始增厚和系膜基质增加。期：早期DN，微量白蛋白尿期 UAE20ug/min或30mg/24h，GFR大致正常，GBM增厚和 系膜基质增加明显，部分小球结节性硬化。期：临床DN，大量白蛋白尿期 UAE 200ug/min或0.5g/24h，GFR明显下降，结节性肾小 球硬化，毛细血管腔闭塞，肾
9、小球动脉硬化、玻璃样变，肾小 球部分荒废。V期：ESRD期（尿毒症期）GFR呈进行性下降，晚期10ml/min，大量蛋白尿，肾小球广泛 硬化、荒废。-132023-1-10Mogensen DN分期的评价特点大致上反映了DN发展过程中病理改变、GFR及蛋白尿排泄率之间的关系。以尿蛋白排泄量为主线，IV期期GFR 从从100%下降至下降至25%（30%）以下。）以下。各临床分期没有GFR的诊断切点，大学本科教材第6版：l III期：早期肾病，出现微量白蛋白尿，即尿白蛋白排泄率持续在20199ug/min;l IV期：临床肾病，尿白蛋白持续200ug/min（300mg/24h）,GFR下降l V
10、期：尿毒症 大学本科教材第7版：l III期：早期肾病，出现微量白蛋白尿，即尿白蛋白排泄率持续在20199ug/min，GFR仍正常或仍正常或高于正常高于正常;l IV期：临床肾病，尿白蛋白持续200ug/min（300mg/24h）,GFR下降l V期：尿毒症-14DKD新的分类方法 基于活检结果将DKD分为4类：严重程度最低至最高 1级 肾小球基底膜增厚：光学显微镜下活检组织显示 轻度的非特异性改变。无系膜扩张、系膜基质结节的增多 2级 轻度（2a）或严重（2b）的系膜扩张：活检显示任何 程度的系膜扩张，但未达到3级或4级 3级 结节性硬化：至少存在1个强的结节性硬化病变，但 总的肾小球硬
11、化不到50 4级 晚期糖尿病肾小球硬化：活检显示总的肾小球硬化超 过50以上。美国肾脏病学会杂志2010年2月18日在线发表-152023-1-1002511-2313-2515-27开始出现开始出现糖尿病糖尿病开始出现开始出现蛋白尿蛋白尿血肌酐血肌酐升高升高ESRD早期肾病早期肾病微量白蛋白尿微量白蛋白尿血压升高血压升高高血压高血压糖尿病肾病的自然病程-16慢性肾脏病的分期（K/DOQI）2023-1-1016-17糖尿病肾病的流行病学糖尿病肾病的流行病学糖尿病肾病的概念更新糖尿病肾病的概念更新糖尿病肾病最新糖尿病肾病最新ADAADA指南指南糖尿病肾病的降糖治疗糖尿病肾病的降糖治疗-18美国
12、糖尿病协会（ADA）2013年糖尿病标准化诊断治疗指南-19-202007年糖尿病及慢性肾脏病临床实践指南2012年糖尿病及慢性肾脏病临床实践指南（Kidney Disease Outcomes Quality Initiative，KDOQI）-21 简介糖尿病及慢性肾脏病临床实践指南（KDOQI）美国肾脏病基金会制定,发表在美国肾脏病杂志指南由RobertG。Nelson和KR。Tuttle两位主席共同担任是第一个针对糖尿病并发慢性肾脏病患者的指南-22目录血糖控制血压控制血脂调节营养疗法-23血糖控制建议糖尿病（包括建议糖尿病（包括DKDDKD）糖化血红蛋白的控制目标为）糖化血红蛋白的控
13、制目标为7%7%，来预防和延缓，来预防和延缓伴有伴有CKDCKD的糖尿病微血管并发症。（的糖尿病微血管并发症。（1A1A）不推荐具有低血糖风险的患者糖化血红蛋白控制目标不推荐具有低血糖风险的患者糖化血红蛋白控制目标7%7%HbA1c7%。（。（2C2C）20122012版版20072007版版-24血糖控制-25血压控制-26血脂控制推荐使用降低LDL-C的药物（他汀或他汀联合依泽替米贝）来降低糖尿病和CKD患者动脉粥样硬化事件，其中包括肾移植患者；（1B）不推荐接受透析治疗的糖尿病患者起始他汀类药物治疗（1B）-27营养疗法-28JNC8（美国高血压指南）推荐意见表（2014 Evidenc
14、e-Based Guideline for the Management of High Blood Pressure in Adults）-29推荐推荐内容内容推荐等级推荐等级推荐一推荐一在60岁的一般人群中，在收缩压（SBP）150mmHg或舒张压（DBP）全90mmHg时起始药物治疗，将血压降至SBP 150mmHg和DBP90mmHg的目标值。强烈推荐A级推荐二推荐二在60岁的一般人群中，在DBP90mmHg时起始药物治疗，将血压降至DBP90mmHg的目标值。3059岁，强烈推荐A级1829岁，专家意见E级推荐三推荐三在60岁的一般人群中，在SBP140mmHg时起始药物治疗，将血压
15、降至SBP140mmHg的目标值。专家意见E级推荐四推荐四在18岁的慢性肾脏病（CKD）患者中，在SBP140mmHg或DBP90mmHg时起始药物治疗，将血压降至SBP140mmHg和DBP90mmHg的目标值。专家意见E级推荐五推荐五在18岁糖尿病患者中，在SBP140mmHg或DBP90mmHg时起始药物治疗，将血压降至SBP140mmHg和DBP90mmHg的目标值。专家意见E级推荐六推荐六对除黑人外的一般人群（包括糖尿病患者）；初始降压治疗应包括噻嗪类利尿剂、钙拮抗剂（CCB）、血管紧张素转换酶印制剂（ACEI）或血管紧张素受体拮抗剂（ARB）。中等推荐B级推荐七推荐七对一般黑人（包
16、括糖尿病患者），初始降压治疗包括噻嗪类利尿剂或CCB。一般黑人：中等推荐B级；黑人糖尿病患者：轻度推荐C级-30 基于证据的降压药物剂量表-31药物类别药物类别药物名称药物名称初始每日剂量初始每日剂量（mgmg）RCTRCT中的目标中的目标剂量（剂量（mgmg）每日服药次数每日服药次数ACEIACEI卡托普利50150-2002依那普利5201-2赖诺普利10401ARBARB依普罗沙坦400600-8001-2坎地沙坦412-321氯沙坦501001缬沙坦40-80160-3201厄贝沙坦753001受体阻滞受体阻滞剂剂阿替洛尔25-501001美托洛尔50100-2001-2CCBCCB氨
17、氯地平2.5101地尔硫卓缓释剂120-1803601尼群地平10201-2苄氟噻嗪5101-32JNC8推荐管理流程图-33-34不同指南对成人高血压降压目标和起始药物选择的推荐表(包含糖尿病肾病患者血压控制目标)-35指南指南人群人群目标血压目标血压 （mmHgmmHg）起始药物选择起始药物选择20142014高血压指南（高血压指南（JNC8JNC8）60岁的一般人群150/90非黑人：噻嗪类利尿剂、ACEI、ARB或CCB60岁的一般人群140/90黑人：噻嗪类利尿剂或CCB糖尿病140/90噻嗪类利尿剂、ACEI、ARB或CCB慢性肾脏病（CKD）140/90ACEI或ARBESH/E
18、SC 2013ESH/ESC 2013一般非老年人群140/90受体阻滞剂、利尿剂、CCB、ACEI或ARB80岁的一般老年人群150/90 80岁的一般人群150/90 糖尿病140/85ACEI或ARBCKD（无蛋白尿）140/90ACEI或ARBCKD（有蛋白尿）130/90 CHEP 2013CHEP 201380岁的一般人群140/90噻嗪类利尿剂、受体阻滞剂（60岁）、ACEI（非黑人）或ARB80岁的一般人群150/90 糖尿病130/80合并额外的CVD风险者：ACEI或ARB不合并额外的CVD风险者：ACEI、ARB、噻嗪类利尿剂或二氢吡啶类钙通道阻滞剂（DHPCCB）慢性肾
19、脏病（CKD）140/90ACEI或ARBADA 2013ADA 2013糖尿病140/80ACEI或ARBKDIGO 2012KDIGO 2012CKD（无蛋白尿）140/90ACEI或ARBNICE 2011NICE 201180岁的一般人群140/9055岁：ACEI或ARB80岁的一般人群150/9055岁，或黑人：CCB-36糖尿病肾病的流行病学糖尿病肾病的流行病学糖尿病肾病的概念更新糖尿病肾病的概念更新糖尿病肾病最新糖尿病肾病最新ADAADA指南指南糖尿病肾病的治疗糖尿病肾病的治疗-37随访随访(月月)主要微血管事件主要微血管事件(%)2520151050标准治疗组标准治疗组强化治
20、疗组强化治疗组061218243036424854606614%95%CI:3 to23%p=0.015ADVANCE研究：主要微血管事件研究：主要微血管事件-38严格血糖控制使糖尿病肾病明显获益良好的控制血糖能有效地预防糖尿病肾病的发生和发展糖尿病肾病需要强化控制血糖早期良好血糖控制对防治微血管病变有后续作用血糖控制可改善ESRD预后，降低死亡率-39糖尿病肾病血糖控制目标-40在肾功能正常时，所有的口服降糖药尚可应用轻、中度肾功能不全时，可根据情况选择胰岛素（首选）及较少经肾脏排泄的药物终末肾衰竭期特别是中后期的患者，应停用口服降糖药而选择胰岛素治疗。糖尿病肾病的蛋白尿经胰岛素强化治疗后可
21、明显改善糖尿病肾病不同时期降糖方式的选择-41糖尿病肾病患者的糖尿病肾病患者的胰岛素治疗胰岛素治疗-42正常人的胰岛素代谢Fig.1 胰岛素和胰岛素和C肽的代谢清除图解肽的代谢清除图解内源性胰岛素主要在肝脏降解，而肾脏在降解内源性胰岛素主要在肝脏降解，而肾脏在降解C肽和外源性胰岛素方面作用更大肽和外源性胰岛素方面作用更大Diabetes,Obesity and Metabolism,10,2008,811823-43当GFR20ml/min时胰岛素清除明显减少，其在肝脏及肌肉的分解也会减少 胰岛素半衰期延长，低血糖风险增加美国内科医师学会推荐：当当GFRGFR在在50-10ml/min50-1
22、0ml/min时，胰岛素剂量应该减少时，胰岛素剂量应该减少25%25%当当GFRGFR小于小于10ml/min10ml/min时，胰岛素剂量应该减少时，胰岛素剂量应该减少50%50%肾功能衰竭时胰岛素清除减少-44胰岛素治疗原则选择个体化治疗方案，而非统一固定模式给予合适剂量的胰岛素提供符合生理模式治疗：基础+餐时胰岛素；预混胰岛素根据个体对治疗反应经常进行监测和调整首选原则：速效胰岛素类似物-45控制血压血压升高不仅是加速糖尿病肾病进展的重要因素，也是决定患者心血管病预后的主要风险因素。在 2 型糖尿病肾病患者中，血压对肾功能的影响更加突出，收缩压超过 140 mmHg（1mmHg=0.13
23、3 kPa）的患者，其肾功能下降速度为每年 13.5%，而收缩压 3.38 mmol/L（130 mg/dl），甘油三酯（TG）2.26 mmol/L（200mg/dl）。治疗目标：LDL-C 水平降至 2.6 mmol/L 以下（并发冠心病将至 1.86 mmol/L 以下），TG 降至 1.5 mmol/L 以下。降脂药物的选择：研究表明他汀类药物可减少糖尿病血管疾病的发生率和肾功能减退，建议所有糖尿病患者均应首选口服他汀类药物，以 TG 升高为主时可首选贝特类降脂药。2 型糖尿病患者常见混合性高脂血症。单一降脂药大剂量时不良反应增加，为了提高调脂治疗的达标率，往往需不同类别调脂药联合应用
24、。他汀类和贝特类联用：混合性高脂血症经单用他汀类或贝特类未达标者，可考虑两药联合治疗。-49 2 型糖尿病患者常见混合性高脂血症。单一降脂药大剂量时不良反应增加，为了提高调脂治疗的达标率，往往需不同类别调脂药联合应用。他汀类和贝特类联用：混合性高脂血症经单用他汀类或贝特类未达标者，可考虑两药联合治疗。尽管目前有证据表明两药合理联用是安全的（ACCORD 已经证明是安全的），但除非特别严重的混合性血脂异常，一般应单药治疗；必要时谨慎联合，但剂量应小；两药分开时间服用；他汀类和贝特类联用时，首选非诺贝特。-50 GFR 低于 15 mlmin-11.73 m-2 的糖尿病肾病患者在条件允许的情况下
25、可选择肾脏替代治疗，包括血液透析、腹膜透析和肾脏移植等。-511.微循环扩张剂：（1）胰激肽原酶肠溶片：有改善微循环作用。主要用于微循环障碍性疾病，如糖尿病引起的肾病、周围神经病、视网膜病。脑出血及其他出血性疾病的急性期禁用。（2）羟苯磺酸钙 可用于糖尿病性微血管病变：视网膜病及肾小球硬化症（基-威氏综合征），严重肾功能不全需透析的患者应减量。2.探索中药和中西医结合治疗糖尿病肾病：中药抽提物（如大黄酸、雷公藤甲素等）及中成药（如复方血栓通胶囊、金水宝等）对降低尿白蛋白及改善肾功能有一定的疗效，目前正在积累更多循证医学的依据。-523.开发针对糖尿病肾病发病机制的药物：如抗 AGE 药物 Pyridorin、抗纤维化类药物舒洛地昔，内皮受体拮抗剂阿曲生坦进入临床试验，但其应用尚缺乏经验。-53谢谢！
