1、系统性硬化病一例 杜巍杜巍20142014年年6 6月月5 5日日概述系统性硬化病（系统性硬化病（systemic systemic sclerosissclerosis，SScSSc）：）：是一是一种以局限性或弥漫性皮肤种以局限性或弥漫性皮肤增厚和纤维化为特征，可增厚和纤维化为特征，可影响内脏（心、肺、肾、影响内脏（心、肺、肾、消化道等）的全身性结缔消化道等）的全身性结缔组织病。组织病。病因 以以遗传易感遗传易感为背为背景，在景，在环境因素环境因素的作用的作用下，由于反复的慢性感下，由于反复的慢性感染等因素导致的染等因素导致的自身免自身免疫性疾病疫性疾病，最后引起组，最后引起组织代谢和血管异
2、常。织代谢和血管异常。（一）早期表现（一）早期表现雷诺现象雷诺现象 临床表现可恢复的皮肤颜色变化可恢复的皮肤颜色变化:白白-紫紫/红红微血管的舒缩功能障碍微血管的舒缩功能障碍 因寒冷或因寒冷或紧张紧张诱发诱发首发症状首发症状（8080）可见于其他疾病可见于其他疾病（二）皮肤病变（二）皮肤病变 临床表现 经过三个时期：经过三个时期：水肿期水肿期 硬化期硬化期 萎缩期萎缩期（三）消化系统（三）消化系统 临床表现口腔口腔食管食管小肠小肠大肠大肠 临床表现（四）肺部病变（四）肺部病变SscSsc最常见的表现之一最常见的表现之一肺间质纤维化肺间质纤维化肺动脉高压肺动脉高压死亡原因死亡原因临床表现（五）五
3、）肾脏病变肾脏病变轻度或间歇性轻度或间歇性蛋白尿蛋白尿SScSSc“肾危象肾危象”：Sclerosis CrisisSclerosis Crisis肾损害发展急剧，突然出现急进性高血压肾损害发展急剧，突然出现急进性高血压，演变为肾功能衰竭演变为肾功能衰竭临床表现（六）心脏病变（六）心脏病变心 脏 纤 维 化：心 脏 纤 维 化：心 脏 扩心 脏 扩大、心力衰竭、心律失大、心力衰竭、心律失常、心包纤维化、心包常、心包纤维化、心包积液，严重者发生心包积液，严重者发生心包填塞填塞冠脉血运减少冠脉血运减少（七）其他（七）其他神经系统神经系统（少见）（少见）横纹肌常受侵犯横纹肌常受侵犯关节关节症状较多见
4、症状较多见 可合并干燥综合征、甲可合并干燥综合征、甲状腺炎、胆汁性肝硬化状腺炎、胆汁性肝硬化等等治疗抗炎和免疫调节抗炎和免疫调节糖皮质激素：糖皮质激素：对本症效果不显著对本症效果不显著。通常对于皮肤病变的早期通常对于皮肤病变的早期(水肿期水肿期)、关节痛、肌肉病变、关节痛、肌肉病变、浆膜炎及浆膜炎及间间质性肺病的炎症期质性肺病的炎症期有一定疗效有一定疗效。免疫抑制剂：免疫抑制剂：常用的有环磷酰胺、环孢素常用的有环磷酰胺、环孢素A A、硫唑嘌呤、甲氨、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等蝶呤等。对皮肤、关节或肾脏病变可能有效对皮肤、关节或肾脏病变可能有效。治疗血管病变的治疗血管病变的治疗:扩张血管、改善微循环等
5、扩张血管、改善微循环等。肾危象的治疗：肾危象的治疗：使用使用血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)(ACEI)控制高控制高血压血压。抗纤维化治疗：抗纤维化治疗：D-D-青霉胺、秋水仙碱等青霉胺、秋水仙碱等消化系统受累的治疗：消化系统受累的治疗：抗酸药及促胃肠动力药抗酸药及促胃肠动力药抗感染治疗抗感染治疗基本信息基本信息刘某，男，刘某，男，6262岁，身高岁，身高170cm170cm，体重，体重63kg63kg现病史现病史患者患者9 9个月前无明显诱因出现个月前无明显诱因出现四肢末端遇冷变色，先变白，再变紫，四肢末端遇冷变色，先变白，再变紫，4 4月余前开始月余前开始出现出现四
6、肢末端皮肤发紧、变硬伴乏力四肢末端皮肤发紧、变硬伴乏力，此后病变逐渐累及双上肢、双下肢、腹部、，此后病变逐渐累及双上肢、双下肢、腹部、背部及面部皮肤，面积逐渐增大，并出现双侧腕关节、双手近端指间关节及掌指背部及面部皮肤，面积逐渐增大，并出现双侧腕关节、双手近端指间关节及掌指关节、膝关节、踝关节肿痛，现体力活动明显受限，张口受限，此次为进一步诊关节、膝关节、踝关节肿痛，现体力活动明显受限，张口受限，此次为进一步诊治入院。病来口干治入院。病来口干4 4个月，吃馒头需水送，偶有活动后胸闷、胸痛，休息后可缓个月，吃馒头需水送，偶有活动后胸闷、胸痛，休息后可缓解。解。既往史既往史高血压高血压病病8 8年
7、，血压最高年，血压最高180/120mmHg180/120mmHg，未系统诊治，未监测血压。，未系统诊治，未监测血压。5050年前患年前患肺结肺结核核，已愈。，已愈。冠心病、房颤冠心病、房颤病史病史3 3年，服用年，服用胺碘酮胺碘酮治疗，无糖尿病病史，无食物、药治疗，无糖尿病病史，无食物、药物过敏史；无甲状腺疾病病史。物过敏史；无甲状腺疾病病史。辅助检查辅助检查血常规：红细胞血常规：红细胞 3.27 1012/L 3.27 1012/L；红细胞压积；红细胞压积 26.2%26.2%；血红蛋白血红蛋白 90g/L 90g/L；血沉血沉 78mm/h 78mm/h。尿常规：。尿常规：微量白蛋白阳性
8、微量白蛋白阳性；尿蛋白；尿蛋白 弱阳性弱阳性；血清蛋白：球蛋；血清蛋白：球蛋白白 GLOB36.10g/L GLOB36.10g/L；血清白蛋白测定；血清白蛋白测定 ALB36.0g/L ALB36.0g/L。肾功：血清尿素测。肾功：血清尿素测定定10.95mmol/L10.95mmol/L；胱抑素；胱抑素C 2.13mg/LC 2.13mg/L；血清肌酐血清肌酐138.0umol/L138.0umol/L；超敏；超敏C C反应反应蛋白测定蛋白测定 14.79mg/L 14.79mg/L。血脂：。血脂：TC 6.89mmol/LTC 6.89mmol/L；TG 1.56mmol/LTG 1.5
9、6mmol/L；LDL-CLDL-C：4.21mmol/L4.21mmol/L。入院诊断入院诊断1 1、系统性硬化病、系统性硬化病 2.2.高血压病高血压病3 3级级 3.3.急性肾损伤急性肾损伤 4.4.高脂血症高脂血症 5.5.贫血贫血 6.6.房颤房颤作用作用药物名称药物名称剂量剂量用法用量用法用量降压降压苯磺酸氨氯地平片苯磺酸氨氯地平片5 mg5 mg口服口服 1/1/日日卡托普利片卡托普利片12.5 mg12.5 mg口服口服 1/8h 1/8h抗炎、免疫调节抗炎、免疫调节白芍总苷胶囊白芍总苷胶囊0.6 g0.6 g口服口服 3/3/日日改善微循环改善微循环前列地尔注射液前列地尔注射
10、液+NS+NS10 ug+100 mL 10 ug+100 mL 静脉输液静脉输液 1/1/日日降脂降脂阿托伐他汀钙片阿托伐他汀钙片20 mg20 mg口服口服 1/1/晚晚改善贫血改善贫血重组人促红素注射液重组人促红素注射液3000 iu 3000 iu 皮下注射皮下注射 2/2/周周 周周2 2、5 5转律转律胺碘酮片胺碘酮片200 mg200 mg口服口服 1/1/日日抗凝，预防血栓形成抗凝，预防血栓形成舒洛地特软胶囊舒洛地特软胶囊200 200 单位单位口服口服 2/2/日日保肾保肾卢黄参花胶囊卢黄参花胶囊0.9 g 0.9 g 口服口服 3/3/日日百令胶囊百令胶囊2 g2 g 口服
11、口服 3/3/日日初始用药方案初始用药方案降压降压SSc的发病机制涉及的发病机制涉及血管的病变血管的病变，主，主要表现为血管壁的纤维化、血小板活要表现为血管壁的纤维化、血小板活化、血管痉挛及血管闭塞等；患者入化、血管痉挛及血管闭塞等；患者入院尿常规：院尿常规：尿蛋白（尿蛋白（+），），合并合并肾功不肾功不全全常用降常用降压药压药利尿剂利尿剂-受体阻滞剂受体阻滞剂CCBCCBARBARBACEIACEI-受体阻滞剂受体阻滞剂阻断血管平滑肌细胞上的钙离子通道阻断血管平滑肌细胞上的钙离子通道发挥发挥扩张血管扩张血管降低血压降低血压阻断阻断RAASRAAS系统降压；改善肾小球内高压、系统降压；改善肾小
12、球内高压、高灌注及高滤过、改善肾小球滤过膜选高灌注及高滤过、改善肾小球滤过膜选择通透性、减少肾脏细胞外基质蓄积，择通透性、减少肾脏细胞外基质蓄积，具有具有降尿蛋白降尿蛋白和和肾保护肾保护作用作用卡托普利片卡托普利片 12.5mg12.5mg，口服，口服，1/8h1/8h；苯磺酸氨氯地平片苯磺酸氨氯地平片5mg5mg，口服，口服，1/1/日日D1D1 血清肌酐：血清肌酐：202.4 umol/L202.4 umol/L盐酸哌唑嗪片盐酸哌唑嗪片 0.5mg0.5mg，口服，口服，3/3/日日苯磺酸氨氯地平片苯磺酸氨氯地平片5mg5mg，口服，口服，1/1/日日D4D4 1.血清肌酐（SCr）轻度上
13、升（升幅30），为正常反应，勿停药；2.如果用药过程中SCr上升过高（升幅30），则为异常反应，提示肾缺血较严重，此时应停用ACEI；3.若肾缺血能被纠正且SCr恢复至正常，则可再用ACEI；否则不宜再用。2013ACE2013ACE抑制剂在肾脏病中应用的共识抑制剂在肾脏病中应用的共识改善微循环改善微循环前列地尔注射液前列地尔注射液+NS+NS 10 ug+100 mL 10 ug+100 mL 静脉输液静脉输液 1/1/日日D1D1 血管炎性病变时，血管炎性病变时，内皮细胞间隙扩大内皮细胞间隙扩大血管壁硬化、受损血管壁硬化、受损时，内壁变粗糙时，内壁变粗糙血管痉挛，光滑血管痉挛，光滑的血管壁
14、发生皱褶的血管壁发生皱褶血小板活化、纤维蛋白血小板活化、纤维蛋白沉积、血栓形成沉积、血栓形成SScSSc血管病变血管病变特点特点1 1、靶向扩张病变血管、靶向扩张病变血管2 2、抑制血小板聚集、抑制血小板聚集3 3、改善红细胞变形、改善红细胞变形靶向改善微循环障碍有效保护细胞和脏器4 4、抑制氧自由基、抑制氧自由基5 5、膜稳定与保护、膜稳定与保护6 6、保护血管内皮细胞、保护血管内皮细胞前列地尔注射液药理作用概括前列地尔注射液药理作用概括降脂降脂TC 6.89mmol/LTC 6.89mmol/L；TG 1.56mmol/LTG 1.56mmol/L；LDL-CLDL-C：4.21mmol/
15、L4.21mmol/L类别代表药物药理作用不良反应他汀类阿托伐他汀、瑞舒伐他汀氟伐他汀、辛伐他汀TC、LDL-C、轻度降低TG乏力、肌痛、肝功能损伤、胃肠道轻微不适和皮疹烟酸类阿昔莫司、烟酸、烟酸肌醇酯TC、TG（较明显，不易耐受）皮肤潮红、瘙痒和胃部不适贝特类非诺贝特、吉非贝齐、苯扎贝特TG为主，轻度降低TC胃肠道反应、皮肤瘙痒、荨麻疹，一过性血清转氨酶升高和肾功能改变树脂类考来烯胺、考来替泊、地维烯胺TC便秘等胃肠道反应多烯脂肪酸类亚油酸、夜间草油TC腹泻等他汀类药物总结（1）品种洛伐他汀阿托伐他汀氟伐他汀普伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀Vd0.42L/Kg稳态时0.35L/Kg0.46L/Kg
16、134L蛋白结合率95%98%98%43-55%95%88%代谢途径肝脏肝脏肝脏肝脏肝脏肝脏（仅10）代谢物-羟基衍生物、6-羟基衍生物、另二鉴别羟基物原非活性代谢均为活性产物邻及对位羟基化仍具活性吲哚环5、6位羟基化-氧化3-羟基异构体3、5、6三羟基化合物均无活性羟基活性代谢物N-去甲基（活性）相当于母药1/2-1/6,5-S内酯无活性品种洛伐他汀阿托伐他汀氟伐他汀普伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀排泄乳汁未知未知有有有未知粪便83%71%60%90%（其中78.8为原型）肾排泄10%2%5%20%13%10%（其中50为原型）胆道主要途径95%消除半衰期14小时3小时2.6-3.2小时19小时（
17、13-20小时）与剂量无关P450酶系CYP3A4CYP3A4CYP2C9(75%)CYP3A4(20%)CYP2C8(5%)不经CYP酶系CYP3A42C92C19总体清除率0.97L/hr/Kg他汀类药物总结（2）阿托伐他汀钙片阿托伐他汀钙片 20mg 20mg 口服口服 1/1/晚晚肝功：肝功：ASTAST、ALTALTD6D6CYP3A4胺碘酮经胺碘酮经CYP3A4CYP3A4代谢产生去乙基胺碘酮，后代谢产生去乙基胺碘酮，后者与者与CYP3A4CYP3A4结合形成中间代谢产物从而导致结合形成中间代谢产物从而导致CYP3A4CYP3A4失活，减弱了失活，减弱了CYP3A4CYP3A4对阿
18、托伐他汀的对阿托伐他汀的代谢活性，使阿托伐他汀血药浓度升高，增代谢活性，使阿托伐他汀血药浓度升高，增加不良反应的发生率。加不良反应的发生率。普伐他汀钠片普伐他汀钠片10mg 10mg 口服口服 1/1/晚晚复方二氯醋酸二异丙胺片复方二氯醋酸二异丙胺片 口服口服 20mg 1/20mg 1/日日抗炎、免疫抑抗炎、免疫抑制制糖皮质激素？糖皮质激素通常对于皮肤病变的早期糖皮质激素通常对于皮肤病变的早期(水肿期水肿期)、关节痛、肌肉病变、关节痛、肌肉病变、浆膜炎及浆膜炎及间间质性肺病的炎症期有一定疗效质性肺病的炎症期有一定疗效，但并不能有效抑制纤维化和血管病变，无法阻止，但并不能有效抑制纤维化和血管病
19、变，无法阻止疾病的进展，对于晚期特别是有氮质血症的患者，糖皮质激素能促进肾血管闭塞疾病的进展，对于晚期特别是有氮质血症的患者，糖皮质激素能促进肾血管闭塞性改变，甚至可能引起硬皮病肾危象，因此禁用。性改变，甚至可能引起硬皮病肾危象，因此禁用。No常用于系统性硬皮病免疫抑制剂有环磷酰胺、甲氨蝶呤、环孢素常用于系统性硬皮病免疫抑制剂有环磷酰胺、甲氨蝶呤、环孢素A A、硫唑嘌呤及各种、硫唑嘌呤及各种中药免疫抑制剂等。其中环孢素中药免疫抑制剂等。其中环孢素A A及甲氨蝶呤具有肾毒性，而环磷酰胺、硫唑嘌呤等及甲氨蝶呤具有肾毒性，而环磷酰胺、硫唑嘌呤等具有骨髓抑制的不良反应。由于患者入院时已存在肾功不全及贫血症状，因此宜选具有骨髓抑制的不良反应。由于患者入院时已存在肾功不全及贫血症状，因此宜选用毒副作用小的中药免疫抑制剂，用毒副作用小的中药免疫抑制剂，白芍总苷胶囊白芍总苷胶囊。免疫抑制剂出现代谢性酸出现代谢性酸中毒、中毒、I I型呼型呼衰、心衰、急衰、心衰、急性肾衰等，抢性肾衰等，抢救无效死亡。救无效死亡。Thanks!
