1、病例讨论病例讨论肝病患者的凝血功能障碍男性，52岁长期酗酒史食道静脉曲张导致上消化道出血三次拟行脾肾分流术凝血功能检查凝血酶原时间:17秒 (参考值上限为12秒)INR:1.7部分凝血酶原时间:43秒(参考值上限为29秒)血小板:75,000/uL 哪些因素可导致术中和术后过量出血?创伤和术后止血主要依靠三个过程:血管痉挛形成血小板栓子(初期止血)血液凝固(继发止血)前两个过程即刻发生(数秒)第三个过程延迟发生(数分钟)三个过程中任何一个出现问题都会导致出血倾向和失血增加初期止血的相关机制血管损伤引起局部血管痉挛 体液因子释放和局部肌源性反射 交感神经介导的血管收缩血小板粘附在损伤的内皮表面形
2、成血小板栓子血管损伤较小，血小板栓子就可以止血创伤较大时，则需要启动凝血机制血小板栓子的形成:粘附:膜特异性糖蛋白受体(GP)血管假性血友病因子(vWF)血小板颗粒释放:ADP、V因子、vWF、纤维蛋白原和纤维连接蛋白聚集:胶原激活血小板膜联磷脂酶A 和C形成血栓素A2(TXA2)和脱颗粒ADP可改变血小板膜蛋白GPIIb/IIIa促使激活的血小板和纤维蛋白原结合TXA2是一种强烈的血管收缩剂促进血小板聚集正常凝血机制 凝血通常指继发性止血 纤维蛋白单体形成 凝固和强化血小板栓子Table 345.Coagulation Factors.FactorApproximate Half-Life(
3、h)I纤维蛋白原纤维蛋白原100II凝血酶原凝血酶原80III组织凝血活酶组织凝血活酶IV钙离子钙离子V促凝血球蛋白原促凝血球蛋白原18VII(血清凝血酶原血清凝血酶原)转变加速因子前体转变加速因子前体6VIII 抗血友病因子抗血友病因子10IX抗血友病因子抗血友病因子B24X凝血致活酶凝血致活酶50XI血浆凝血活酶前体血浆凝血活酶前体25XII 接触因子接触因子60XIII 纤维蛋白稳定因子纤维蛋白稳定因子90正常凝血机制 内源性通路 内皮下胶原与循环内接触因子(XII)、高分子量激肽原和前激肽释放酶之间相互作用 外源性通路 受损细胞膜上释放组织脂蛋白(促凝血酶原激酶)激活 可能是人类最重要
4、的途径正常凝血机制 内源性和外源性通路均可形成纤维蛋白包括激活血中可溶性凝血蛋白前体 凝血瀑布级联反应终止于纤维蛋白原转化为纤维蛋白正常凝血机制 凝血酶在凝血过程中起核心作用 不仅能激活血小板，还可加快V、VIII和XIII因子的活化 活化的血小板明显促进凝血酶原转化成凝血酶 凝血酶使纤维蛋白原转化为可溶性纤维蛋白单体，并聚合在血小板栓子上正常凝血机制 XIII因子促成纤维蛋白聚合体的交叉连接 形成坚固的、不可溶的纤维蛋白凝块 血凝块退缩(需要血小板)有助于受损血管壁的恢复 正常组织中什么物质可防止血液凝固?凝血过程局限在受损部位 血小板聚集在损伤部位 维持非损伤部位的正常血流 正常内皮组织可
5、生成前列环素I2 血管扩张剂 抑制血小板活化 将初期止血过程限定于受损区域 正常血流清除激活的凝血固子 单核-巨噬细胞清除系统摄取 血浆内存在多种抗凝物质 抗凝血酶III、C蛋白、S蛋白、组织因子通路抑制剂 抗凝血酶III可结合和灭活循环中除VII因子外的凝血因子 C蛋白可特异性灭活V因子和VIII因子。肝素增加抗凝血酶III的抗凝活性 S蛋白提高C蛋白的活性 缺乏这两种蛋白可导致高凝状态 组织因子通路抑制剂拮抗VII因子的激活 纤溶系统在正常止血中的地位如何?纤溶系统与凝血级联反应同时被激活 血液在凝固的同时维持流动性 组织开始修复时负责溶解血凝块 大量蛋白纤溶酶原与血凝块结合 在凝血酶和接
6、触因子片段作用下内皮细胞释放组织纤溶酶原激活物 纤溶酶可降解纤维蛋白、纤维蛋白原和其他凝血因子 尿激酶和链激酶也是强大的纤溶酶原激活物 组织纤溶酶原激活物(tPA)作用非常局限 纤维蛋白凝块会吸收tPA 在血凝块处才能更有效激活纤溶酶原 a2-抗纤溶酶能快速中和游离的纤溶酶 循环中tPA清除是通过肝脏 纤溶酶将纤维蛋白和纤维蛋白原降解为小片段 与纤溶酶原竞争性结合凝血酶 具有抗凝活性 正常情况下，被单核-巨噬系统清除 e-氨基已酸(EACA)和氨甲环酸 抑制纤溶酶原转化为纤溶酶 内皮组织也可分泌纤溶酶原激活抑制物(PAI-1)拮抗tPA的作用 此患者可能存在什么止血障碍?晚期肝病患者常存在多因
7、素的凝血病 维生素K缺乏(储存和吸收障碍)肝脏合成凝血因子功能受损 脾功能亢进导致血小板脾隔离症 肝硬化患者常有多个潜在出血点 食道静脉曲张、胃炎、消化道溃疡、痔疮 经常需要反复输血 严重肝病患者中 凝血抑制物的合成能力下降 不能清除激活的凝血因子和纤维蛋白裂解产物 这种凝血障碍与DIC相似什么是DIC?激活凝血级联反应 内源性组织凝血酶和凝血活酶类似物释放 内毒素或异物表面直接激活XII因子 微循环内纤维蛋白广泛沉积 凝血因子大量消耗 继发性纤溶 血小板减少 微血管溶血性贫血 广泛出血，部分病例可出现血栓 针对根本病因治疗 支持治疗包括输注凝血因子和血小板 肝素治疗仍有争议，仅对一些有血栓表
8、现的患者有益什么是原发性纤溶?不可控的纤溶引起出血紊乱 可能存在:a2-抗血纤维蛋白酶缺乏 tPA清除功能受损 严重肝病和肝移植的无肝期常见 前列腺癌患者中也偶见 诊断常比较困难 出血倾向 纤维蛋白原水平降低 凝血指标和血小板计数相对正常 治疗包括输注新鲜冰冻血浆或冷沉淀物给予 EACA或氨甲环酸也可能有效如何使用凝血检查评估止血功能 活化的部分凝血活酶时间(aPTT)凝血酶原时间(PT)凝血酶时间(TT)纤维蛋白原水平 aPTT:监测内源性凝血通路(I、II、V、VIII、IX、X、XI、XII因子)全血凝结时间和活化凝血时间(ACT)也可监测内源性凝血通路 PT:监测外源性凝血通路(I、I
9、I、V、VII因子)TT:特异性检测纤维蛋白原转变为纤维蛋白的能力(I、II因子)肝素治疗主要影响内源性凝血通路 小剂量仅延长PTT 大剂量可延长PT 华法林主要影响VitK依赖的凝血因子(II、VII、IX、X因子)常规剂量即延长PT 大剂量才延长PTT 纤溶酶分解纤维蛋白和纤维蛋白原 纤溶酶降解产物(FDP)和D-二聚体 测定它们的循环内水平 评价体内纤溶酶活性 原发性纤溶亢进者 FDP水平增高 D-二聚体水平正常什么化验最有助于评估初期止血?血小板计数 出血时间 血小板计数 正常值:15万-45万/ul 10万/ul:一般不影响出血时间 5万-10万/ul:严重创伤或大手术中 5万/ul
10、:微小创伤也可明显出血 10分钟:一般认为异常 15分钟:术中和术后可能明显出血 特异性血小板功能性缺陷 诊断需要特殊检查血小板功能缺陷最可能的原因是什么?阿司匹林和非甾体类抗炎药(NSAIDs)对TXA2的抑制作用 阿司匹林 使环氧合酶不可逆性地乙酰化和灭活 持续整个血小板生命周期(8天)NSAIDs的抑制作用可逆，仅持续24h什么是von Willebrand病?最常见的遗传性出血性疾病1:800-1000 血管假性血友病因子(vWF)生成缺陷或者vWF水平在正常范围低值(正常值5-10mg/L)后天性Von Willebrand病 见于一些免疫障碍和肿瘤患者 肿瘤表面可吸附vWF 大部分
11、患者是杂合子，止血缺陷较轻 大手术或创伤时 摄入阿司匹林或NSAIDs时 止血缺陷才会有明显的临床表现 vWF还可作为VIII因子的载体 出血时间延长 血浆vWF浓度降低 VIII因子活性降低 去氨加压素(DDAVP)可使轻度患者的vWF水平增高 通常术前30分钟使用 0.3ug/kg 无反应者应使用冷沉淀或VIII因子浓缩物 推荐术前、术后每天两次预防性使用 纯化和热处理VIII因子浓缩物可降低病毒性疾病传播的危险临床麻醉中还可见到其他什么遗传性止血障碍?继发止血中最常见的遗传缺陷是VIII因子缺乏(血友病A)约1:10000男性有伴性染色体的异常 疾病严重程度和VIII因子活性负相关 大多
12、数患者的症状为:关节积血 深层组织出血 血尿 有症状的患者 VIII因子效能常小于正常的5%检测血中VIII因子活性可明确诊断 VIII因子水平30%一般不增加术中出血 大部分临床医生推荐术前提高到50%每升正常(新鲜冰冻)血浆中含有具活性的VIII因子定义为1U 冷沉淀含VIII因子5-10U/ml VIII因子浓缩物40U/ml 输入1uVIII因子可增加2%/kg 重组或单克隆纯化VIII因子应用趋于增多 VIII因子半衰期较短(8-12h)推荐术后每天输注两次 某些患者使用DDAVP可提升2-3倍 EACA或氨甲环酸也可辅助使用 血友病B(也称为Christmas病)为IX因子的伴性染
13、色体缺乏所致 与血友病A非常相似，但比较少见 1:100000男性 检测IX因子水平可明确诊断 常推荐术中使用新鲜冰冻血浆以维持IX因子活性超过正常30%最好使用重组或单克隆纯化的IX因子 VIII因子缺乏症非常少见 aPTT、PT、TT和出血时间均正常 诊断需要测定VIII因子水平 通常只需要正常VIII因子效能的1%所以仅给予单次的新鲜冰冻血浆即可实验室检查正常是否能排除止血障碍?即使常规实验室检查未见明显异常也可能存在出血体质 有些止血障碍常不能被常规化验检出 需要额外的特殊化验 如存在拔牙、分娩、小手术、小创伤，甚至月经后大量出血史，均表明有止血障碍 有出血体质家族史提示遗传性凝血障碍 但因增加的出血轻微难以察觉，所以常缺少家族史 止血障碍常可通过临床表现进行诊断 原发性止血障碍者 常在轻微创伤后即刻出血，局限于浅表区域，局部压迫可控制 真皮上毛细血管的针尖样小出血(瘀点)常在体检时发现 血小板疾病患者中的瘀斑:来自微动脉或微静脉的皮下组织出血 继发性止血障碍导致的出血常在损伤后延迟发生 位置较深(皮下组织、关节、体腔或肌肉)压迫也不易止血 出血可如血肿触手可及，也可位置较深如后腹膜，难以发现 即使凝血化验结果正常也没有止血缺陷病史 体温低下或出血位置温度过低 也会导致凝血功能受损
