1、肝癌降期介入治疗策略进展肝癌降期介入治疗策略进展张琳张琳清华大学附属北京清华长庚医院肝胆胰中心清华大学附属北京清华长庚医院肝胆胰中心原发性肝癌是全球常见的恶性肿瘤 世界范围(2018年)：发病：84万(第6位)死亡：78万(第4位)2018年中国肝癌：中国肝癌患者占全球46.7%发病：39万(第4位)死亡：37万(第3位)中国肝癌最高危的因素：HBV感染和黄曲霉素暴露Bray F,et al.CA Cancer J Clin.2018 Nov;68(6):394-424.Global cancer observatory(GCO).东亚东亚(中国中国)17.7欧洲欧洲 4.0北美北美 14.1
2、29.27%66%57.02%29.73%53.66%15.28%5.32%8.55%2.44%21.09%33.11%14.63%8.09%10.63%16.57%28.61%BCLC 0期BCLC A期BCLC B期BCLC C期手术消融介入其他肝切除术/肝移植是肝癌患者获得长期生存乃至根治的最有效的方法 在亚洲，中期HCC患者，只要有足够的肝残留，通常选择手术切除，即便有门脉侵犯，也可以选择肝移植 中国肝癌临床登记调查(CLCS)结果：0期患者，首选消融治疗(53.66%)，其次为手术(29.27%)BCLC A、B期患者，以手术切除治疗为主，分别占66%和57.02%BCLC C期患者
3、，依此为肝动脉化疗栓塞、手术、消融(分别占33.11%、29.73%、8.55%)不同肿瘤分期的首次治疗方式不同肿瘤分期的首次治疗方式中国肝癌临床登记调查(CLCS)是一项真实世界临床登记研究，纳入来自全国35家中心2012年1月1日-2018年4月22日收治的8033例原发性肝癌患者Choo SP,et al.Cancer.2016 Nov 15;122(22):3430-3446.中国原发性肝癌临床登记调查 肝癌大数据推进智慧医疗,荚卫东,2018 CSCO肝细胞癌的治愈性治疗外科治疗是肝癌病人获得 我国肝癌外科治疗走在世界前列，东西方患者术后总生存率无显010203局部消融肝脏切除肝脏移
4、植1.卫生部.原发性肝癌诊疗规范(2017版)2.Zhong JH,et al.Oncotarget.2017;8:18296-18302外科治疗是肝癌患者获长期生存的主要手段原发性肝癌诊疗规范（2019年版）国际肝切除的适应证：主要是BCLC分期0期及A期患者我国肝癌切除的适应证：(1)肝脏储备功能良好的I a期、I b期和a期肝癌是手术切除的首选适应证尽管有以往研究显示：对于直径3 cm肝癌，切除和射频消融疗效无差异（证据等级1）。但最近的研究显示外科切除的远期疗效更好(证据等级标准1Milan2UCSF3杭州标准单发肿瘤直径（cm)56.5-多发肿瘤最大直径（cm）34.5-多发肿瘤数目
5、33-总肿瘤直径（cm）-88,或8但术前AFP400ng/ml，组织学高/中分化不伴有血管侵犯和肝外转移1.2.3.Mazzaferro V,et al.J N Engl J Med 1996;334:693-699.Yao FY,et al.J Am J Transplant 2007;7:2587-2596.Zheng SS,et al.Transplantation.2008 Jun 27;85(12):1726-32.肝移植常用标准比较 目前肝移植标准最为广泛应用的仍为米兰标准，UCSF肝移植标准也已广为接受，我国肝移植常用杭州标准。肝癌降期治疗肝癌降期治疗患者一般情况患者一般情况患
6、者肝功能情况患者肝功能情况肿瘤分期肿瘤分期2外放疗外放疗TARE(Y90)1TACETAIC5PVE4靶向靶向免疫免疫3消融消融肝癌降期治疗的定义肝癌降期治疗的定义(1)diminishment of large HCC;(2)FLR;(3)Disappearance of PVT or MVI or extrahepatic metastasis;(4)margin with tumor clearance 2 cm.(5)The definition of downstaging is usually to within Milan criteria.World J Clin Cases
7、2018 September 6;6(9):259-273首次报道的肝癌降期后手术切除使患者获益Sitzmann JV,et al.Ann Surg.1993 Feb;217(2):149-54.纳入35名患者，21名患者起始可手术切除，14名患者起始不可手术切除，接受放疗联合化疗放疗联合化疗进行降期。降期治疗组中，所有患者观察到50%以上肿瘤退缩，随后进行手术切除。起始可切除组和转化治疗组的5年生存率分别为45%和48%，无统计学显著差异。降期治疗肝切除组与初始可切除组生存对比降期治疗肝切除组与初始可切除组生存对比（时间统计自诊断起始）（时间统计自诊断起始）降期治疗肝切除组与初始可切除组生存
8、对比降期治疗肝切除组与初始可切除组生存对比（时间统计自术后起始）（时间统计自术后起始）降期治疗肝切除术后患者生存与初始可切除患者相似降期治疗肝切除术后患者生存与初始可切除患者相似Lau WY,et al.Ann Surg.2004 Aug;240(2):299-305.纳入49名降期治疗后进行肝切除术的患者，32（65.3%）名使用联合化疗；8名（16.3%）单药化疗；4名（8.2%）放射性钇-90微球治疗；5名（10.2%）序贯治疗。最终28名（57.1%）的患者接受手术切除。所有患者的中位总生存为85.9个月，1年、3年和5年的生存率分别为98%、64%和57%。不同治疗方式患者的生存曲线
9、无统计学显著差异。患者的5年生存率与初始可切除的肝癌患者类似（30%60%）。人群总生存曲线人群总生存曲线阿霉素阿霉素(n=8)序贯治疗（序贯治疗（n=5）PIAF(n=32)钇钇-90(n=4)不同治疗方式患者生存曲线不同治疗方式患者生存曲线降期治疗使超出标准的肝癌患者重新被纳入肝癌肝移植/肝切除标准降降期期治治疗疗：通过治疗手段，减轻肿瘤负荷，降低分期，使超出标准的肝癌患者能够重新被纳入肝癌肝移植/肝切除标准。其作为肝癌患者在等待供肝过程中控制肿瘤负荷的一种方式,是肝癌肝移植领域关注的热点。降降期目标期目标：通过降期治疗，使获得移植/切除机会的患者的5年生存率与符合米兰标准/初始可切除的患
10、者相近。作用机制：作用机制：改变肿瘤的生物学特性，例如，一个8 cm的肿瘤病灶减小到4 cm时，其生物学特性会得到改善；选择生物特性良好的肿瘤。能够通过新辅助治疗获得降期的肿瘤往往具有更好的生物学特性。Toso C,et al.J Hepatol.2010 Jun;52(6):930-6.研究手术切除率生存率术后复发率1LauWY(N=49，多种治疗方式)57.1%57%/5年42.9%2TangZY(N=139，系统化疗)34.6%/三药16.2%/两药1.8%/单药48.7%/5年NA3FanJ(N=65，TACE)93.8%56%/5年NA4SitzmannJV(N=14，放疗联合化疗)
11、NA50.1%/5年57.1%降期肝切除术后的临床数据报道1.2.3.4.Lau WY,et al.Ann Surg.2004 Aug;240(2):299-305.Tang ZY,et al.Hepatobiliary Pancreat Dis Int.2004 Nov;3(4):495-8.Fan J,et al.Dig Surg.1998;15(6):674-8.Sitzmann JV,et al.Ann Surg.1993 Feb;217(2):149-54.降期方法降期成功率生存率术后复发率1TACE24%-77%254.6%-94%/5年6%-29%1TARE11%-58%/22%
12、-33%联合（TACE联合RFA或放疗3栓塞）56%75%/2年14.2%多种方法（TACE/RFA/PEI/手4术切除）56.3%-72.9%77.8%/5年71%/3年75%/2年7.8%-18.8%多种方法（TACE/RFA/SIRT/5手术切除）NA76%/5年11%各降期方法移植术后的临床数据报道1.2.3.4.5.Parikh ND,et al.Liver Transpl 2015;21:1142-1152.Gordon-WeeksAN,et al.Br J Surg.2011 Sep;98(9):1201-8.Barakat O,et al.Liver Transpl 2010;
13、16:289-299Bryce K,et al.Transl GastroenterolHepatol.2017 Dec 12;2:106Toso C,et al.Transpl Int.2019 Feb;32(2):163-172Fan J,et al.Dig Surg.1998;15(6):674-8.uHCC经TACE治疗后手术切除提高患者生存回顾性分析65名TACE降期后手术切除患者（1987-1996年）。首次TACE前，患者中位肿瘤直径为9.9cm（5.6-20.0），经过1-6次TACE治疗（中位3次）后，中位肿瘤直径缩小为3.7cm（1.9-12.5）。65个患者中，39名患者
14、基线AFP异常（20ng/ml），TACE降期后，35.9%（14/39）患者AFP水平恢复正常。肿瘤坏死从40%-100%不等，11人（16.9%）病理观察肿瘤完全坏死。患者的1年、3年和5年生存率分别为80%、65%和56%。HCC中国诊疗现状中国诊疗现状-疾病全程均有尚未满足的临床需求疾病全程均有尚未满足的临床需求IbIIaIIb手术切除TACE移植TACE手术切除全身治疗（sorafenib/FOLFOX4等）TACE消融/+TACE移植治疗手术切除消融移植分期Ia诊诊断断未满足的临床需求 早期/根治性治疗：复发率高、永久性免疫抑制；手术切除 TACE治疗：肝功能失代偿风险，随治疗次数
15、增加，效果变差；全身治疗：全身毒性，必须保留一定肝功能1.Liver Cancer.2018 Sep;7(3):235-2602.Llovet etal.Liver Transpl.2004.10(2)(suppl1):s115-s120.3.Virdis M et al.In:Clinical Applications of Nuclaer MedicineTargetedTherapy.NEWYork,NY:Springer,2018.内容内容I级级专专家家推推荐荐II级专家推荐级专家推荐III级专家推荐级专家推荐MDT学科构成肝胆外科（普外科）肿瘤内科；介入治疗科；影像科；放疗科；感染科
16、（肝病科）超声科（特诊科）消化内科病理科其他相关学科（营养科、心理科、内分泌科）MDT成员要求高年资主治医师及以上副主任医师及以上MDT讨论内容弥漫性/多发性HCC；潜在可切除的IIb及IIIa期；有必要行术前外放射、TACE使肿瘤降期直径5cm拟行局部治疗内放射治疗等特殊治疗主诊医师认为需要MDT者（如诊沦有困难或争议）;推荐进入临床研究者MDT日常活动固定学科/固定专家，固定时间（建议每12周一次）；固定场所；固定设备（投影仪、信息系统）根据具体情况设置2017版）按照指南优化治疗，肝癌按照指南优化治疗，肝癌MDT打破科室壁垒打破科室壁垒中国原发性肝癌诊断和治疗指南（中国原发性肝癌诊断和治
17、疗指南（2017版）明确指出肝胆外科、肿瘤内科、介入版）明确指出肝胆外科、肿瘤内科、介入治疗科治疗科MDT列为列为I级推荐级推荐Global patterns of hepatocellular carcinoma management fromdiagnosis to death:the BRIDGE Study.Liver Int.2015TACE在肝癌治疗中的地位Global patterns of hepatocellular carcinoma management fromdiagnosis to death:the BRIDGE Study.Liver Int.2015TACE在
18、肝癌治疗中的地位Pesapane et al.Med Oncol(2017)34:58TACE技术发展及演变外周血药物浓度低外周血药物浓度低肝脏毒性和全身不良反肝脏毒性和全身不良反应较轻应较轻组织局部缓慢释放组织局部缓慢释放肿瘤组织内药物浓度高肿瘤组织内药物浓度高DEB-TACE优势优势01020304cTACE vs DEB-TACEcTACE治疗的局限治疗的局限：化疗药进入循环系统引起的全身毒副作用化疗药进入循环系统引起的全身毒副作用无法精确控制药物的释放无法精确控制药物的释放DEB-TACE：一种新型栓塞剂，有栓塞和载药特性：一种新型栓塞剂，有栓塞和载药特性降期应用指征超米兰标准但无大血
19、管主干及胆管侵犯和远处转移的不可手术切除或肝移植治疗的肝细胞癌患者，且肿瘤负荷（Total Tumour Volume，TTV）250 cm3.Milan533-标准单发肿瘤直径（cm)多发肿瘤最大直径（cm）多发肿瘤数目总肿瘤直径（cm）不伴有血管和淋巴结的侵犯纳入标准1.2.3.4.5.6.年龄18岁,性别不限；经病理组织学或者细胞学检查确诊的HCC患者(参考原发性肝癌诊疗规范（2017年版）)；Child-Pugh肝功能评级：A、B级(Chid-Pugh score9)；ECOG PS评分：0-1；HBV DNA2000 IU/ml（104拷贝/ml），常规抗病毒治疗；主要器官功能正常，
20、即符合下列标准：血常规检查标准需符合（14天内未输血及血制品，未使用G-CSF及其他造血刺激因子纠正）a.HB90 g/L；b.ANC1.5109/L；c.PLT80109/L；生化检查需符合以下标准：清a.ALB 29 g/L；b.ALT和AST 45 ml/min（Cockcroft-Gault公式）；7.预计生存期3个月；8.知情并签署知情同意书。排除标准1.2.3.4.5.6.7.8.9.原发性肝癌肝外转移、门静脉主干、肝静脉等大血管侵犯；弥漫性肝癌，肿瘤负荷250 cm3;患有级以上心肌缺血或心肌梗塞、控制不良的心律失常（包括QTc间期470 ms）；按NYHA标准，级心功能不全，或
21、心脏彩超检查提示左室射血分数（LVEF）50%者；凝血功能异常（INR1.5或凝血酶原时间（PT）ULN+4秒或APTT 1.5ULN），具有出血倾向或正在接受溶栓或抗凝治疗；研究者认为不适合入组的。怀孕或哺乳期妇女；有生育能力的患者不愿或无法采取有效的避孕措施者；有精神疾病，或者精神类药物滥用史；联合HIV感染患者；有肝切除、肝移植史，介入治疗史，伴其他恶性肿瘤；四周之内有参加其他试验药物或器械的临床试验者。治疗方案100-300m的CalliSpheres可载药栓塞微球2ml+表柔比星50mg，然后与非离子型对比剂混合；如果使用4mlCalliSpheres可载药栓塞微球，则加载100mg
22、表柔比星。后续治疗：成功降期的患者根据患者意愿选择肝移植、肝切除或者姑息治疗；降期失败的患者遵医嘱进行个体化治疗。定义降期成功标准降期成功至肝移植标准：参考美国加州旧金山大学(UCSF)标准和杭州标准肿瘤累计直径 8cm或肿瘤累计直径8cm、术前AFP 400ng/mL，且组织学分级为高/中分化；无门静脉癌栓，不伴有血管及淋巴结的侵犯。TTV 115 cm31.Zheng SS,et al.Transplantation.2008 Jun 27;85(12):1726-32.*UCSF标准：单发肿瘤直径6.5 cm 或多发肿瘤数目 3个，最大肿瘤直径4.5cm，且肿瘤累计直径和8cm，没有大血
23、管侵犯和肝外转移。*杭州标准：累计肿瘤直径 8厘米，或累计肿瘤直径8厘米，术前血清甲胎蛋白 400ng/ml，组织学分级为高组织学分级为高/中分化；中分化；没有大血管和肝外转移1。定义降期成功标准降期成功至肝切除标准：参考原发性肝癌诊疗规范（2017年版）或2018 CSCO原发性肝癌诊疗指南（2018.V1）Child-Pugh A级、ICG1520%30%，无门脉高压；单发肝癌，周围界限较清楚或有假包膜形成，受肿瘤破坏的肝体积30%；或虽受肿瘤破坏的肝体积30%，但无瘤侧肝脏有明显代偿性增大，50%全肝体积；多发性肿瘤，肿瘤结节数目3个，且局限于肝脏一段或一叶内；影像学检查无肝段以上的脉管
24、受侵犯；无肝外转移性肿瘤，或仅有可切除的单个转移肿瘤；余肝体积须占标准肝体积的40%以上（肝硬化患者），或30%以上（无肝硬化患者)12。1.原发性肝癌诊疗规范（2017年版）2.CSCO原发性肝癌诊疗指南（2018.V1）疗效评价近期疗效终点（TACE术后1个月）降期成功率；客观缓解率（ORR），mRECIST标准；ICG-R15变化；肝功能变化；肿瘤标记物变化；栓塞术后并发症类型、发生率；肝衰发生率；其他安全性评价：症状体征，不良事件(AEs)和严重不良事件(SAEs)。远期疗效终点 肝切除或移植后无瘤生存期（DFS）；总生存期（OS）；安全性评价血动脉主干保留。载药微球的联合栓塞（空白微
25、球、PVA）Riccardo Lencioni et al.Cardiovasc Intervent Radiol 2012DEB-TACE应用技术要点 欧美专家共识（佛罗伦萨2011）：肿瘤供血动脉接近栓塞（25 次心跳内柱型对比剂清除），微球用完没到栓塞终点：1添加空白微球 2 下次治疗（多数专家倾向2）我们的经验栓塞后血管呈现“枯树枝征”，肿瘤供 欧美专家共识（佛罗伦萨2011）：2-4周CECT或CEMRI 评估方法：mRECIST 病灶残留（PD、SD、PR）,第一次术后4-8周再次行DEB-TACE CR患者23 月随访 我们的经验术后4-8周CEMRI或EOB-MRI随访及影像学
26、评估Riccardo Lencioni et al.Cardiovasc Intervent Radiol 2012一石二鸟：yttrium-90 放射微球降期Levi Sandri et al.HepatoBiliary Surg Nutr 2017精准肝胆外科范式的核心内涵系统化治疗理念 外科三要素平衡 肝胆病变同治 全局性优化确定性外科实践 精准决策 精确干预 最佳临床实践3D影像评估影像评估董家鸿 等.消化外科.2005;4(5):336-340杨世忠 等.中华消化外科杂志.2010;9(1):31-34可视化可视化可量化可量化可控化可控化虚拟手术规划病灶精确标示影像引导手术安全肝切除
27、决策系统安全肝切除决策系统肝脏功能区域定量评估剩余肝最大化策略肝脏血流控制肝脏血流控制肝脏脉管切除重建微小入路肝切除精细肝实质离断技术离体肝切除提高远期疗效拓展手术适应症降低死亡率肝衰竭率精准肝胆外科显著改善肝切除术近期和远期疗效显著改善肝切除术近期和远期疗效传统手术组(459)(19862006.12)精准手术组(791)(2007.12012.1)P值术后肝衰发生率,%围手术期死亡,n(%)肝细胞癌3年生存率,%18(3.92)16(3.5)51.6(152例)14(1.77)12(1.5)63.8(223例)0.050.050.05目标肝段门脉穿刺染色或门脉球囊阻断肝段通常为多支毫米级门
28、脉血管肝段通常为多支毫米级门脉血管供应，难以精准穿刺供应，难以精准穿刺染色剂注入过程中可能会出现逆染色剂注入过程中可能会出现逆流，直接影响肝段显色效果流，直接影响肝段显色效果病例介绍患者女性，70岁主诉：间断腹痛伴食欲下降2个月、发现肝脏占位10天现病史：患者2个月前出现间断右上腹痛，伴食欲减退，无发热，入院10天前影像检查发现肝脏巨大占位，穿刺活检病理提示低分化混合性肝细胞癌既往史：高血压2级，否认肝炎病史病例介绍上腹部MR增强：肝左叶内-右前叶可见分叶状低密度肿块，约9.5*8.3*7.6cm，病灶向下累及胆囊底部，压迫肝内胆管，肝内胆管轻度扩张。肝门区、门腔间隙可见多发肿大淋巴结。诊断：
29、1、混合型肝癌 2、腹腔淋巴结肿大 3、高血压2级病例介绍肝功能ALT12.1U/LASTTBILDBILALBALPU/Lumol/Lumol/Lg/LU/L25.89.74.632.9186凝血PTINRAPTT121.0827.2secsecCA19-9CEAAFPPIVKA-II肿瘤标志物53411.73769.14155.2817.22U/mLng/mLng/mLmAU/ml术前增强CT-动脉期病例介绍肝脏动脉变异：肝左、肝中来自腹腔干，肝右来自肠系膜上动脉动脉分支早，无明显受侵表现病例介绍术前增强MR-静脉期肝中静脉及门静脉右支贴近肿瘤，疑似受侵术前评估术前评估混合性肝癌Child
30、分级：A级BCLC分级：C级TNM分期：cT4N1M0，a期诊疗规范：a期经肝胆胰中心MDT讨论，决定先行DEB-TACE降期治疗肠系膜上动脉造影，DEB-TACE降期治疗降期治疗腹腔干造影，肝左、肝中动脉来源于此，肝中动脉分支见肿瘤染色，门静脉显示通畅肝右动脉来源于此，分支可见肿瘤染色膈动脉未见肿瘤染色DEB-TACE降期治疗降期治疗DEB-TACE降期治疗降期治疗微导管超选至肿瘤供血血管100-300微米载药微球一支（盐酸表柔比星60mg载药30分钟）DEB-TACE降期治疗降期治疗栓塞后造影术后术后3天复查天复查CT 肿瘤内坏死明显，可见散在点状气体影 增强扫描肿瘤内部无强化术后术后1个月复查个月复查术后3天CT术后1月CT前沿技术在肝胆肿瘤系统化精准治疗（局部+系统治疗）的应用总结及展望总结及展望肝癌降期治疗让更多中晚期患者获得长期存活的机会DEB-TACE已展现良好的降期效果肝癌的MDT模式是保证患者获得最佳治疗的关键局部+系统肝癌降期模式有待进一步深入探索。
