1、北京大学肿瘤医院放疗科李东明肺癌脑转移瘤病例分享肺癌脑转移瘤病例分享提纲提纲p背景p非小细胞肺癌脑转移放疗结合靶向治疗病例p非小细胞肺癌脑转移放化疗复发结合替莫唑胺治疗病例背景p脑转移瘤是成人最常见的颅内肿瘤，比原发肿瘤的发病率高10倍。成人癌症患者中2040发生脑转移。p最常见脑转移部位是肺癌，乳腺癌和黑色素瘤。p肺癌脑转移发生率为40-55%，非小细胞肺癌患者20%出现脑转移，SCLC 患者50%80%，出现脑转移。p80%脑转移灶在大脑半球，15%在小脑半球，5%在脑干脑转移瘤的脑转移瘤的RPA分级分级放疗在脑转移瘤探索的问题 WBRT不同剂量分割是否影响疗效;单发病灶治疗。寡转移（3）
2、病灶的治疗。多发转移（3）的治疗。全脑放疗的剂量应该多少？全脑放疗的剂量应该多少？全脑放疗的剂量和分割方式全脑放疗的剂量和分割方式 RTOG进行三期随机研究 中位生存期均在3-6个月内 最佳全脑放疗的剂量没有结论，常用的剂量分割方案是30Gy/2周和40Gy/4周NCCN 2015*NCCN,2014*RTOG90-05,2000 NCCN建议全脑放疗标准剂量分割为建议全脑放疗标准剂量分割为 30Gy/10f 或或 37.5Gy/15f；对于一般情况较差的患者；对于一般情况较差的患者亦可考虑亦可考虑20Gy/5f。*国内亦采常用国内亦采常用30Gy/10f 或或 40Gy/20f作为全脑放疗方
3、案作为全脑放疗方案*。SRS靶区边缘最大剂量为靶区边缘最大剂量为24Gy，18Gy及及15Gy，对应肿瘤最大径，对应肿瘤最大径 20mm，21-30mm及及31-40mm。*2010年AANS CNS脑转移瘤的循证医学与治疗指南1-31-3个病灶个病灶3 个病灶个病灶NCCN建议建议3个病灶行个病灶行WBRT，对于瘤荷较小的患者也可考虑，对于瘤荷较小的患者也可考虑SRS。Summary 1 NCCN推荐推荐WBRT标准剂量分割为标准剂量分割为 30Gy/10f,此外对一般此外对一般情况稍差的患者也可考虑情况稍差的患者也可考虑 20Gy/5f。对于单发病灶，可仅行对于单发病灶，可仅行SRS治疗，
4、或术后加用治疗，或术后加用WBRT，单，单纯纯WBRT是不够的。是不够的。术后术后 WBRT 可以延长总生存。可以延长总生存。1-3个病灶，局部治疗（个病灶，局部治疗（SRS/手术）联合手术）联合 WBRT有助于改有助于改善局控率。善局控率。3 个病灶病灶应将个病灶病灶应将WBRT作为标准治疗，作为标准治疗，SRS多应用于多应用于肿瘤负荷较小的患者。肿瘤负荷较小的患者。TKI用药 TKI单药治疗单药治疗 全脑放疗后全脑放疗后TKI巩固治疗巩固治疗 TKI联合全脑放疗同步联合全脑放疗同步 进展继续续进展继续续TKI用药用药 原原TKI加量加量高剂量厄洛替尼高剂量厄洛替尼 改变用药方式改变用药方式
5、脉冲剂量厄洛替尼给药脉冲剂量厄洛替尼给药 换用一种换用一种TKI原吉非替尼换成厄洛替尼或原吉非替尼换成厄洛替尼或ALK抑制剂抑制剂TKITargeted agentsp 血脑屏障第一层：脑毛细血管的内皮细胞间衔接得十分紧密，不像其他组织的血管内皮细胞那样有较大的缝隙；第二层：基底膜第三层：脑毛细血管壁外表面积的85%都被神经胶质细胞的终足所包围p 脑血管障壁几乎不让所有的物质通过，除了氧气、二氧化碳和血糖；p 大部分的药和蛋白质由于分子结构过大，一般无法通过。Steeg PS et al.Nat Rev Cancer.2011 May;11(5):352-63靶向药物作为小分子的靶向治疗药物，
6、能一靶向药物作为小分子的靶向治疗药物，能一定比例透过血脑屏障，有着得天独厚的优势定比例透过血脑屏障，有着得天独厚的优势；对于肺癌原发灶、脑转移灶都有治疗作用；对于肺癌原发灶、脑转移灶都有治疗作用40例例NSCLCerlotinib+WBRTErlotinib 150 mg/d+WBRT 35Gy/14FErlotinib 维持主要研究终点主要研究终点:ORR,OSPhase II Trial of Erlotinib Plus Concurrent Whole-BrainRadiation Therapy for Patients With Brain Metastases FromNonSm
7、all-Cell Lung CancerJ Clin Oncol 31:895-902.J Clin Oncol 31:895-902.中位随访中位随访28.5个月，总有效率为个月，总有效率为86%。中位生存期。中位生存期11.8个月，个月，EGFR野生型和突变型中位野生型和突变型中位生存时间分别为生存时间分别为9.3个月与个月与19.1个月。个月。J Clin Oncol 31:895-902.没有没有4级毒性反应，三名患者因级毒性反应，三名患者因3级皮疹需要减少剂量。级皮疹需要减少剂量。Summary 2TKI能穿透血脑屏障，对能穿透血脑屏障，对NSCLC脑转移患者具有脑转移患者具有较好效
8、果，且耐受良好。较好效果，且耐受良好。TKI已被证实可以延长总生存、改善生活质量，对已被证实可以延长总生存、改善生活质量，对于传统治疗外提供新的选择。于传统治疗外提供新的选择。病例1 肺腺癌脑转移WBRT+TKI 王xx，62岁，男性，吸烟。诊断：左肺下叶低分化腺癌脑转移。EGFR突变检测：EXON 19低频突变。多发脑转移，有症状。全脑放疗6MV-X 30Gy/10F/14D。同时口服易瑞沙靶向治疗背景背景 全脑放疗仍有13 以上局部肿瘤难以控制，50%的患者死于颅内肿瘤的进展。有必要结合化疗来加强肿瘤的局部控制替莫唑胺替莫唑胺 新型咪唑四嗪类药物新型咪唑四嗪类药物生理 pH 条件下，替莫唑
9、胺可自发转化为5-(3-甲基三氮烯-1-)咪唑-4-酰胺（MTIC）替莫唑胺通过替莫唑胺通过 DNA 甲基化发挥甲基化发挥细胞毒作用细胞毒作用 DNA甲基化甲基化是替莫唑胺产生细胞毒作用的主要机制：甲基化重氮阳离子是一种活性甲基化化合物，能够将甲基转移到DNA上，引起DNA蓄积性损伤，并最终经细胞凋亡导致细胞死亡。替莫唑胺作用机制示意图替莫唑胺作用机制示意图有效透过血脑屏障，迅速进入脑脊液，有效透过血脑屏障，迅速进入脑脊液，直达肿瘤病灶直达肿瘤病灶该研究也提示：肿瘤病灶内浓度显著高于正常脑组织内浓度RT+TMZ组（n=25）,放疗剂量相同，同步口服替莫唑胺75mg/m2/天至放疗结束，后续替莫
10、唑胺200mg/m2/天x5，Q28DX6CS脑转移患者，患者随机接受全脑放疗(RT)或全脑放疗+替莫唑胺治疗(RT+TMZ)（n=48）中位随访时间为4个月主要研究终点为治疗有效率和神经学症状改善情况研究设计RT组（n=23）40Gy/20次 放疗，2Gy/FBy D.Antonadou.J Clin Oncol 20:3644-3650病例资料病例资料By D.Antonadou.J Clin Oncol 20:3644-3650替莫唑胺同步放化疗替莫唑胺同步放化疗+辅助化疗有效辅助化疗有效率显著优于单独放疗组率显著优于单独放疗组By D.Antonadou.J Clin Oncol 20
11、:3644-3650替莫唑胺同步放化疗+后续化疗 vs.单独放疗组：CR:38%vs.33%;PR:58%vs.33%P=0.017替莫唑胺同步放化疗替莫唑胺同步放化疗+辅助化疗组辅助化疗组神经学功能改善明显神经学功能改善明显D.Antonadou,J Clin Oncol.2002 Sep 1;20(17):3644-50l在TMZ+RT组，level I and II:治疗前为80%，化疗后升高到92%；level III 的病人从治疗前的20%，化疗后降低为8%；l在RT组，level I and II，治疗前为74%，化疗后升高到81%，level III 的病人从治疗前的26%，化疗
12、后降低为19%。l神经学功能改善明显，2个月后需要糖皮质激素治疗的患者比例（67%vs 91%，P33）复发性疾病）复发性疾病 基于原基于原发肿瘤用药方案的治疗可用替莫唑胺（泰道）发肿瘤用药方案的治疗可用替莫唑胺（泰道）5/285/28标准化疗方案。标准化疗方案。病例2 肺腺癌脑转移放化疗后复发TMZ治疗刘xx，女，66岁，不吸烟2013-12-16确诊为：右肺下叶中央型低分化腺癌T3N3M1 IV期 双肺，双侧胸膜转移，颈部、双锁骨上、双腋下、纵膈、双肺门、隔角后、腹膜后、腹腔多发淋巴结转移 脑转移 骨转移组织ALK(ventana)(+)。组织EGFR（-）多发脑转移，无症状培美曲塞+奈达铂4周期，肺内缩小的SD，脑SD2014-02全脑放疗30Gy/10F/14D，左侧额叶SRS 16Gy/1F放疗前放疗后4月缩小放疗后10个月增大替莫唑胺替莫唑胺150mg/m2/日日x5天，共天，共3周期，白细胞下降周期，白细胞下降III度，停用。度，停用。TMZ3个月TMZ8个月TMZ10个月ALK(+)，口服克唑替尼，口服克唑替尼2个月，颅内肿物持续增大个月，颅内肿物持续增大 Thank you for your attention!
