1、受体阻滞剂的心脏保护作用受体阻滞剂的心脏保护作用受体阻滞剂的心脏保护作用交感神经活性亢进贯穿心血管疾病的交感神经活性亢进贯穿心血管疾病的发生发展进程发生发展进程受体阻滞剂的心脏保护作用受体阻滞剂受体阻滞剂治疗高血压机制治疗高血压机制受体阻滞剂降低血压、控制心率的作用源于受体阻滞剂降低血压、控制心率的作用源于1受体阻滞受体阻滞率受体阻滞剂的心脏保护作用2型糖尿病与交感活性增加型糖尿病与交感活性增加2型糖尿病型糖尿病/肥胖肥胖胰岛素抵抗交感活性增加去甲肾上腺素分泌室性心律失常刺激1 受体导致心脏和冠脉的损伤(粥样斑块)BP+非杓型昼夜节律血浆肾素活性血管紧张素 II 肾小球内压力+肾病:1-受体阻
2、滞受体阻滞剂的心脏保护作用Page 51.Paolo Palatini.European Heart Journal(2005)26,943-945 2.Perski A,Am Heart J 1992;123:609-616阻滞剂阻滞剂治疗冠心病机制图治疗冠心病机制图阻滞进展失常失常不同不同受体与心肌细胞凋亡的关系受体与心肌细胞凋亡的关系儿茶酚胺心脏刺激心肌细胞凋亡心肌细胞凋亡1-blockade2-blockade心肌细胞凋亡心肌细胞凋亡12Communal et al 1999受体阻滞剂的心脏保护作用受体阻滞剂使心衰患者获益的机制受体阻滞剂使心衰患者获益的机制减慢心率延长舒张期冠脉供血时
3、间减少心肌需氧量抗心律失常(预防猝死)抑制儿茶酚胺导致的心肌细胞的坏死和凋亡(beta-1）上调-1受体抑制RAAS系统增加心钠素受体阻滞剂的心脏保护作用1受体受体去甲肾上腺素去甲肾上腺素(NE)交感神经活性交感神经活性治疗心血管疾病治疗心血管疾病降低疗效降低疗效:-受体阻滞心血管疾病心血管疾病2 受体受体临床不良反应临床不良反应 1 1阻滞和阻滞和 2 2阻滞临床意义阻滞临床意义受体阻滞剂的心脏保护作用比索洛尔：比索洛尔：1 1选择性最高的选择性最高的 受体阻滞剂受体阻滞剂10Wellstein A et al.J Cardiovasc Pharmacol 1986;8(Suppl.11):
4、4145Wellstein A et al.Eur Heart J 1987;8(Suppl.M):3812相当于临床剂相当于临床剂量量5-10mg/d 5-10mg/d 血药浓度血药浓度中度中度1 1选择性的阿替洛尔选择性的阿替洛尔在达到相当在达到相当于临床剂量（于临床剂量（100mg/d100mg/d）的血药浓度）的血药浓度时，时，1 1受体的占有率受体的占有率80%80%，对，对2 2受体受体的占有率为的占有率为25%25%高度高度1选择性的选择性的康忻在达到临床剂量康忻在达到临床剂量（5-10mg/d5-10mg/d）的血药浓度时）的血药浓度时,不与不与2 2受体结合受体结合比索洛尔在
5、临床常用剂量时不阻滞比索洛尔在临床常用剂量时不阻滞22受体受体相当于临床常相当于临床常用剂量时的血用剂量时的血药浓度药浓度阻滞剂能改善高血压患者的预后阻滞剂能改善高血压患者的预后阻滞剂治疗高血压能改善患者的长期临床转归，包括降低病死率、脑卒中和阻滞剂治疗高血压能改善患者的长期临床转归，包括降低病死率、脑卒中和心力衰竭患病率：心力衰竭患病率：STOP-H、STOP-H2、MAPHY、UKPDS39、CAPP研究已经提供了充分研究已经提供了充分的证据。的证据。BPLTTC荟萃分析显示：荟萃分析显示：阻滞剂在降低血压和降低心血管危险方面与阻滞剂在降低血压和降低心血管危险方面与CCB或或ACEI无显著
6、差别。无显著差别。循证医学证据循证医学证据试验试验人数人数设计设计药物药物结论结论STOP-H1627例例随机、双盲随机、双盲、安慰剂对、安慰剂对照、多中心照、多中心研究研究阻滞剂阻滞剂/利尿利尿剂剂vs安慰剂安慰剂抗高血压治疗可减少抗高血压治疗可减少7084岁的高血压患者的脑卒中岁的高血压患者的脑卒中发生率，并明显降低总死亡率发生率，并明显降低总死亡率STOP-H26614例例前瞻性、随前瞻性、随机、开放、机、开放、盲终点评估盲终点评估、多中心、多中心传统治疗传统治疗(利利尿剂，尿剂，阻滞阻滞剂剂)和和ACEI或或CCB在老年高血压病人，在老年高血压病人，ACEI和钙拮抗剂与较老的抗高和钙拮
7、抗剂与较老的抗高血压药物血压药物(利尿剂和利尿剂和阻滞剂阻滞剂)相比有相似的预防心血管相比有相似的预防心血管死亡率的效果死亡率的效果MAPHY3234例例多中心、随多中心、随机对照研究机对照研究美托洛尔和利美托洛尔和利尿剂尿剂美托洛尔治疗高血压病人，较利尿剂明显减少冠心病美托洛尔治疗高血压病人，较利尿剂明显减少冠心病事件的发生率及总病死率，明显减少了确诊的首次心事件的发生率及总病死率，明显减少了确诊的首次心血管事件，在非吸烟病人中尤为显著血管事件，在非吸烟病人中尤为显著J Intern Med.1993;234:317-323Lancet.1999;354:1751-175Am Heart J
8、.1988;116:338-347循证医学证据循证医学证据试验试验人数人数设计设计药物药物结论结论UKPDS 39758例例DM随机对照随机对照卡托普利卡托普利vs阿阿替洛尔替洛尔在在DM病人中，降压疗效相当，减少大血管和微血病人中，降压疗效相当，减少大血管和微血管并发症效果相当。提示降压本身可能要比治疗管并发症效果相当。提示降压本身可能要比治疗药物的选择更重要。药物的选择更重要。CAPP10985例例前瞻性对前瞻性对照临床试照临床试验验卡托普利和卡托普利和阻阻滞剂或利尿剂滞剂或利尿剂两组心脑血管事件两组心脑血管事件(包括致死与非致死性心梗、脑包括致死与非致死性心梗、脑中风及其他心血管事件中风
9、及其他心血管事件)无区别。服无区别。服阻滞剂或利阻滞剂或利尿剂的病人血压较易达到目标。但是该研究观察尿剂的病人血压较易达到目标。但是该研究观察到卡托普利组病人比通常治疗组病人的糖尿病发到卡托普利组病人比通常治疗组病人的糖尿病发生率低。生率低。BMJ.1998,317:703-713Lancet.1999;353:611-616阻滞剂阻滞剂对2型糖尿病合并高血压患者全因死亡率的影响-UKPDS研究20年随访结果 Death from any cause-23%less on BB(*)BPLTTCBPLTTC荟萃分析荟萃分析21项大型随机试验，ACEI与ARB之间对于中风和心力衰竭的结果没有明显
10、差异，危险减轻的程度与血压降低的幅度呈正相关。第二轮分析，包括了29项临床试验，涉及16万多患者，结果表明ACEI、钙通、钙通道阻滞剂道阻滞剂(CCBs)、利尿剂或、利尿剂或受体阻滞剂的治疗方案之间，总的重要心血管事受体阻滞剂的治疗方案之间，总的重要心血管事件发生率没有差异。件发生率没有差异。Lancet.2000;356:1955-1964 Lancet.2003;362:1527-1535 血压降低治疗试验协作组由一些重要的临床试验组成员承担对抗高血压药物试验结果进行预期计划的综述(荟萃分析)Page 16比索洛尔较美托洛尔更有效降低心肌耗氧量比索洛尔较美托洛尔更有效降低心肌耗氧量Page
11、 17比索洛尔更有效改善心肌缺血比索洛尔更有效改善心肌缺血 受体阻滞剂对于预防冠心病事件有特殊的保护作用(I)对于合并冠心病的高血压患者，对于合并冠心病的高血压患者，BBs具有降压外的预防冠心病事件的作用具有降压外的预防冠心病事件的作用P0.001M R Law,et al.BMJ 2009;338:b1665Page 19比索洛尔有效减少冠心病患者的心脏事件比索洛尔有效减少冠心病患者的心脏事件比索洛尔降低冠心病患者心脏事件（死亡、心梗、不稳定心绞痛入院）比索洛尔降低冠心病患者心脏事件（死亡、心梗、不稳定心绞痛入院）发生率发生率11%Von Arnim Th,et al.JACC,1996;2
12、8:20-24 比索洛尔qd -blocker useOutcomeImmediateDeferred2P(n=720)(n=714)valuesDeath at day 717170.98Death or reinfarction34500.07Reinfarction75870.02Recurrent chest pain1341700.02急性心肌梗死患者早期应用急性心肌梗死患者早期应用受体阻滞剂有效减受体阻滞剂有效减少再梗死的发生（少再梗死的发生（TIMI-IIBTIMI-IIB）Circulation 1991:83:422-37 受体受体阻滞剂降低老年心肌梗死患者死亡率阻滞剂降低老
13、年心肌梗死患者死亡率研究随访时间年龄药物降低死亡率哥德堡试验90天65-74美托洛尔45%（p=0.032）挪威多中心研究平均61月65-74噻吗洛尔19%（p=0.022）-阻滞心梗试验平均25月60-69普萘洛尔33%（p0.031）Sawicki PT J Int Med 2001;250:11受体阻滞剂显著降低受体阻滞剂显著降低AMI合并合并DM患者死亡率患者死亡率研究非糖尿病患者糖尿病患者急性心肌梗死使用受体阻滞剂降低早期死亡率早期死亡率（相对危险性降低，%）哥德堡美托洛尔试验 3658MIAMI研究 1250ISIS研究 1522Malmberg et al.2969急性心肌梗死使
14、用受体阻滞剂降低长期死亡率长期死亡率（相对危险性降低，（相对危险性降低，%）Gundersen et al.3463Kjekshus et al.4956BHAT研究 2535阻滞剂降低死亡风险的益处独立于阻滞剂降低死亡风险的益处独立于抗血小板和溶栓等治疗之外（抗血小板和溶栓等治疗之外（AIREAIRE）应用应用阻滞剂的心梗后合并心衰患者总死亡率降低阻滞剂的心梗后合并心衰患者总死亡率降低3434 ，此获益不受抗，此获益不受抗血小板、溶栓、血小板、溶栓、ACEIACEI、CCBCCB、利尿剂的应用影响、利尿剂的应用影响 Spargias KS,et al.Heart.1999;81:2532.心
15、功能不全比索洛尔研究心功能不全比索洛尔研究 II-CIBIS IICIBIS II 是是第一个第一个证实证实受体阻滞剂能显著降低慢性充血性心衰全因死受体阻滞剂能显著降低慢性充血性心衰全因死亡率的大规模研究亡率的大规模研究剂量滴定剂量滴定Page 25CIBISII:CIBISII:比索洛尔降低心衰患者的全因死亡率比索洛尔降低心衰患者的全因死亡率CIBIS II 研究结论比索洛尔使慢性心衰患者全因死亡率风险降低34%34%1.00.80.600200400600800时间(天)比索洛尔:156死亡(n=1327)安慰剂:228死亡(n=1320)P 0.0001存活率34%CIBIS II 研究
16、结论Internal used only 26 26 26 26心功能不全比索洛尔研究心功能不全比索洛尔研究 III-CIBIS III第一个验证第一个验证CHFCHF开始治疗时，先使用开始治疗时，先使用ACEIACEI或先使用或先使用受体阻滞剂的安全性和疗受体阻滞剂的安全性和疗效的临床试验效的临床试验 研究者发起，多中心，研究者发起，多中心，随机，开放，平行对照临床研究随机，开放，平行对照临床研究 入选了入选了1,010名患名患(NYHA II+III)10/200205/2005,平均随访：平均随访：1.22 0.42 年年Circulation.2005;112:2426-2435.在死
17、亡率在死亡率/住院率联合终点方面住院率联合终点方面先使用比索洛尔不劣于先使用依那普利先使用比索洛尔不劣于先使用依那普利Willenheimer et al.Circulation.2005;112:2426-2435心功能不全比索洛尔研究心功能不全比索洛尔研究 III-CIBIS III意向治疗(ITT)人群无终点事件（%）时间(月)5060708090100061218HR 0.94(95%CI 0.77-1.16)非劣效检验：P=0.0196%危险性下降先使用比索洛尔先使用依那普利比索洛尔显著降低轻中度比索洛尔显著降低轻中度CHF患者患者猝死率猝死率时间(月)先用依那普利 先用康忻TM 猝
18、死发生率猝死发生率(%)P=0.04946%在心力衰竭早期，在心力衰竭早期，与先用依那普利相比，与先用依那普利相比，先使用比索洛尔治疗，显著降低猝死发生率先使用比索洛尔治疗，显著降低猝死发生率Willenheimer et al.Circulation.2005;112:2426-2435.比索洛尔比索洛尔The MERIT-HF Study Group,ACC,March 1999随访月百分率(%)安慰剂组p=0.0062(校正后)p=0.00009(原始数据)美托洛尔组危险性降低=34%MERIT-HF 试验试验03691215182120151050总死亡率总死亡率COPERNICUS试
19、验试验Months0369181512215080706090100Survival(%)Months036918151221 060402080100Event-free survival(%)All-cause mortality and hospitalization for any reason35%relative risk reduction(95%CI 1948%)P=0.00013 P=0.0014 adjusted for interim analysis24%relative risk reduction (95%CI 1333%)P0.001PlaceboCarvedil
20、olPacker et al.N Engl J Med.2001;344:1651-80250随访（月）随访（月）死亡率死亡率(%)03691215182120151050安慰剂安慰剂美托洛尔美托洛尔CR/XLMERIT-HFCIBIS II生存率生存率300150卡维地洛卡维地洛(n=696)安慰剂安慰剂(n=398)时间时间(天天)50 100200350 4001.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5USCP死亡率的早期获益优于死亡率的早期获益优于ACEI总总 结结 受体阻滞剂在心血管疾病链的不同环节均发挥心脏保护作用 1受体阻滞是发挥治疗作用的关键 比索洛尔是目前选择性最高的1受体阻滞剂，对于有受体阻滞剂的强适应证的心血管病患者，比索洛尔不仅可以改善症状，还能改善预后。
