1、中枢神经系统淋巴瘤的诊断和治疗中枢神经系统淋巴瘤的诊断和治疗定义 原发中枢神经系统淋巴瘤（原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）指由淋巴细胞起源的，无中枢神经系统指由淋巴细胞起源的，无中枢神经系统以外病变的以外病变的中枢神经系统淋巴瘤。中枢神经系统淋巴瘤。发生发生于中枢神经系统的淋巴瘤绝大多数都是于中枢神经系统的淋巴瘤绝大多数都是非霍奇金淋巴瘤。非霍奇金淋巴瘤。PCNSLPCNSL发病机制尚不清楚，发病机制尚不清楚，CNS无淋巴循环无淋巴循环和淋巴组织聚集，和淋巴组织聚集，起源有以下观点：起源有以下观点：1 1、在某些致病因素（如病毒）所致的感染、在某些致病因素（如病毒）所致的感染和炎症过程中，
2、非肿瘤的，反应性淋巴细和炎症过程中，非肿瘤的，反应性淋巴细胞聚集于中枢神经，以后这些炎性细胞在胞聚集于中枢神经，以后这些炎性细胞在中枢神经系统内转变成肿瘤细胞。中枢神经系统内转变成肿瘤细胞。2 2、淋巴结或结外的淋巴结或结外的B B淋巴细胞被激活增生淋巴细胞被激活增生，继而转变成肿瘤细胞。这些细胞随血流，继而转变成肿瘤细胞。这些细胞随血流迁移，因其细胞表面携带有中枢神经系统迁移，因其细胞表面携带有中枢神经系统特异性吸附标记物，故仅聚集于中枢神经特异性吸附标记物，故仅聚集于中枢神经系统。以后这些肿瘤细胞在中枢神经系统系统。以后这些肿瘤细胞在中枢神经系统内的某个部位增生，形成肿瘤。内的某个部位增生
3、，形成肿瘤。3 3、位于脉络丛基底和蛛网膜下腔的淋位于脉络丛基底和蛛网膜下腔的淋巴细胞被激活，引起增殖，最后变成肿巴细胞被激活，引起增殖，最后变成肿瘤，然后这些细胞沿着血管周围间隙（瘤，然后这些细胞沿着血管周围间隙（Virchow-RobinVirchow-Robin）进入脑实质，最后到达）进入脑实质，最后到达肿瘤生长的部位。肿瘤生长的部位。免疫功能正常和免疫功能缺陷患者（免疫功能正常和免疫功能缺陷患者（AIDS）均可出现。）均可出现。PCNSL 最常见于器官移植后应用免最常见于器官移植后应用免疫抑制剂者疫抑制剂者AIDS病人病人 遗传性免疫缺遗传性免疫缺陷及其他获得性免疫缺陷者陷及其他获得性
4、免疫缺陷者流行病学近年来发生率逐渐升高近年来发生率逐渐升高我国年发病率我国年发病率4.8/百万，占原发脑肿瘤百万，占原发脑肿瘤2%左右左右男性略高于女性，年龄多在男性略高于女性，年龄多在60岁以上岁以上正常人群正常人群45-70岁（平均岁（平均55岁），免疫功岁），免疫功能缺陷人群发病较年轻，如能缺陷人群发病较年轻，如AIDS为平均为平均31岁。岁。在在HIV阳性人群中，阳性人群中，NHL处于常见恶性肿处于常见恶性肿瘤的第二位，而瘤的第二位，而PCNSL占占20%病病 理理 最常见的是中线部位结节样病灶，最常见的是中线部位结节样病灶，24%的病例为弥散性脑膜及脑室周围受的病例为弥散性脑膜及脑室
5、周围受累；最容易损害部位为脑白质及其附近累；最容易损害部位为脑白质及其附近，其次为基底节深部中央灰质或下丘脑，其次为基底节深部中央灰质或下丘脑、后颅窝及脊髓，葡萄膜或玻璃体也可、后颅窝及脊髓，葡萄膜或玻璃体也可受累。受累。病病 理理 大脑白质以额叶最常受累，然后依次大脑白质以额叶最常受累，然后依次是颞叶、顶叶和枕叶。罕见颅骨发生的是颞叶、顶叶和枕叶。罕见颅骨发生的PCNSL 侵及硬脑膜和头皮。侵及硬脑膜和头皮。病病 理理光镜下，可见密集的淋巴样肿瘤细胞弥光镜下，可见密集的淋巴样肿瘤细胞弥漫分布，瘤细胞大小较一致，胞质少，漫分布，瘤细胞大小较一致，胞质少，核大，染色质呈颗粒状，瘤细胞围绕血核大，
6、染色质呈颗粒状，瘤细胞围绕血管呈袖套样浸润，是诊断本病有价值的管呈袖套样浸润，是诊断本病有价值的形态学特征。形态学特征。病病 理理 电镜下见淋巴细胞胞质少，细胞核电镜下见淋巴细胞胞质少，细胞核大，常染色质丰富，细胞器缺乏，核糖大，常染色质丰富，细胞器缺乏，核糖体丰富。该病在病理上通常属中度恶性体丰富。该病在病理上通常属中度恶性非霍奇金淋巴瘤，大部分为弥漫大非霍奇金淋巴瘤，大部分为弥漫大B细胞细胞型，而来源型，而来源T细胞的很少，约占细胞的很少，约占2%。免。免疫组化染色可显示疫组化染色可显示CD20（白细胞表面分（白细胞表面分化抗原簇）阳性，化抗原簇）阳性，LCA（白细胞共同抗（白细胞共同抗原
7、）阳性。原）阳性。临床表现起病急起病急病程短病程短病情进展迅速病情进展迅速表现多样，但无特异性，主要为局限性表现多样，但无特异性，主要为局限性神经系统异常。神经系统异常。15%15%的病人主诉在神经系统症状出现前数的病人主诉在神经系统症状出现前数周内有上呼吸道和胃肠道症状周内有上呼吸道和胃肠道症状临床表现颅内NHL病灶占位引起的局灶性神经系统症状：病灶占位引起的局灶性神经系统症状：偏瘫偏瘫 行走不稳行走不稳 视物模糊视物模糊神经精神症状：情感障碍神经精神症状：情感障碍 记忆力下降记忆力下降 意意识障碍识障碍 性格改变性格改变颅内压增高引起：头痛颅内压增高引起：头痛 恶心恶心 呕吐呕吐 癫痫发作
8、癫痫发作 眼症状眼症状临床表现脊髓 NHL首发脊髓和神经根受压症状首发脊髓和神经根受压症状沿神经走向呈放射性疼痛最多见沿神经走向呈放射性疼痛最多见 胸背痛胸背痛或腰背痛或腰背痛下肢无力下肢无力 截瘫截瘫 浅表感觉迟钝浅表感觉迟钝括约肌功能受影响括约肌功能受影响 排尿困难排尿困难 尿失禁尿失禁实验室检查脑脊液检查脑脊液检查基因检查基因检查影像学检查影像学检查脑脊液检查常规常规 白细胞白细胞7x106/L生化生化 蛋白升高蛋白升高 糖降低糖降低 LDH和和2-MG升升高高免疫组化免疫组化 发现发现B细胞的单克隆形式分布细胞的单克隆形式分布流式细胞学检查流式细胞学检查 大部分表达大部分表达B细胞细胞
9、 相关相关抗原抗原CD19 CD20 CD79a基因检查免疫球蛋白重链免疫球蛋白重链IgH基因重排及基因重排及TCR基因基因重排重排EBV基因表达基因表达影像学检查MRI 典型表现为大脑深部多发性占位性典型表现为大脑深部多发性占位性病变在病变在T1加权像呈现边缘模糊的低信号，加权像呈现边缘模糊的低信号，在在T2加权像中呈边界清晰的高信号，有加权像中呈边界清晰的高信号，有显著异常对比增强显著异常对比增强CT 沿脑室周围分布的等密度或稍高密沿脑室周围分布的等密度或稍高密度的环状增强影像一般呈多灶性病变，度的环状增强影像一般呈多灶性病变，边界清楚，周围有轻、中度水肿边界清楚，周围有轻、中度水肿诊断1
10、，临床表现及体格检查，临床表现及体格检查 浅表淋巴结不肿大浅表淋巴结不肿大2，骨髓穿刺，骨髓穿刺 无骨髓的侵犯无骨髓的侵犯3，影像学检查，影像学检查 发现中枢占位性病变。胸片发现中枢占位性病变。胸片B超超Ct 核磁等排除纵膈腹部等部位的淋巴结肿大核磁等排除纵膈腹部等部位的淋巴结肿大4，脑脊液检查，脑脊液检查 5，基因检查，基因检查 6，病理学检查，病理学检查 以弥漫大以弥漫大B细胞淋巴瘤多见细胞淋巴瘤多见7，建议眼科检查，建议眼科检查 主要裂隙灯检查排出眼底受侵主要裂隙灯检查排出眼底受侵 鉴别诊断1 1、胶质瘤、胶质瘤 多数呈浸润性生长，分化好的胶质瘤常有钙化多数呈浸润性生长，分化好的胶质瘤常
11、有钙化，但淋巴瘤无钙化。胶质瘤增强扫描强化不如淋巴，但淋巴瘤无钙化。胶质瘤增强扫描强化不如淋巴瘤明显，恶性胶质瘤瘤明显，恶性胶质瘤CT平扫常为低密度灶，而淋平扫常为低密度灶，而淋巴瘤则为略高密度灶或等密度灶。巴瘤则为略高密度灶或等密度灶。鉴别诊断2、颅内转移瘤、颅内转移瘤 一般有中枢系统以外的肿瘤病史，常为一般有中枢系统以外的肿瘤病史，常为多发病灶，病灶多位于灰白质交界处，但周多发病灶，病灶多位于灰白质交界处，但周围脑水肿比淋巴瘤明显；多有原发部位肿瘤围脑水肿比淋巴瘤明显；多有原发部位肿瘤的临床表现，结合相应标记物可鉴别。的临床表现，结合相应标记物可鉴别。鉴别诊断3 3、多发性硬化、多发性硬化
12、 影像学表现脑白质多发病灶，用激素治影像学表现脑白质多发病灶，用激素治疗后症状体征可缓解，淋巴瘤不仅在白质也疗后症状体征可缓解，淋巴瘤不仅在白质也见于灰质，且病灶大，占位效应明显。见于灰质，且病灶大，占位效应明显。PCNSLPCNSL经激素治疗后可以缓解和消退。数周经激素治疗后可以缓解和消退。数周或数月后复发，常易误诊为多发性硬化。或数月后复发，常易误诊为多发性硬化。原发中枢淋巴瘤治疗手段手 术 放 疗 化 疗 自体造血干细胞移植 免疫治疗 PCNSL手术治疗手术仅起诊断作用，而无治疗作用。手术仅起诊断作用，而无治疗作用。单纯手术单纯手术 生存期生存期:与与无治疗无治疗患者相同，患者相同，OS
13、 3-5月月手术切除范围手术切除范围:不影响预后，扩大切除范不影响预后，扩大切除范围不能延长生存期，加重不可逆的神经损围不能延长生存期，加重不可逆的神经损伤伤立体定位活检优于常规开颅手术立体定位活检优于常规开颅手术PCNSL放疗价值放疗高度敏感，有效率放疗高度敏感，有效率90单纯放疗复发率高，单纯放疗复发率高，10-14月内复发率月内复发率61多数为照射区域内复发，多数为照射区域内复发，中位中位OS 13-16月月5年年OS 3-4 适用于任何颅内肿块所致血管性水肿适用于任何颅内肿块所致血管性水肿皮质激素有强大溶解淋巴细胞的作用，使皮质激素有强大溶解淋巴细胞的作用，使用后至少有用后至少有40%
14、的病灶缩小，甚至完全消的病灶缩小，甚至完全消失。作用快速（失。作用快速（24-48h），肿瘤退缩症），肿瘤退缩症状减轻状减轻皮质激素通过BBB药物甲氨蝶呤甲氨蝶呤MTX/CF亚硝脲类亚硝脲类（卡莫司汀（卡莫司汀 BCNU,ACNU）大剂量阿糖胞苷（大剂量阿糖胞苷（HD Ara-C）威猛威猛26（VM-26）丙卡巴肼（丙卡巴肼（PCB）替莫唑胺（替莫唑胺（TMZ）拓扑替康（拓扑替康（TPT）化疗使用明显改善化疗使用明显改善PCNSL疗效疗效 但标准化疗方案（但标准化疗方案（CHOP、MACOP-B）对对PCNSL无效无效无法穿透血脑屏障无法穿透血脑屏障HDMTX：最佳单药物选择：最佳单药物选择
15、标准剂量并不透过血脑屏障标准剂量并不透过血脑屏障 1g/m2 可使颅脑内肿瘤杀灭可使颅脑内肿瘤杀灭3.5g/m2可使可使CSF内肿瘤杀灭内肿瘤杀灭 55.4月月最佳方案：最佳方案：HDMTX或或其他化疗疗效药其他化疗疗效药物物RT化疗化疗单一化疗：复发较早单一化疗：复发较早 联合化放疗：更易发生延迟神经毒联合化放疗：更易发生延迟神经毒HD化疗化疗+AutoSCT代替大剂量代替大剂量 巩固治疗巩固治疗+RT，从而减轻治疗相关神经，从而减轻治疗相关神经毒毒疗效更确切疗效更确切治疗相关毒副作用HDMTX+RT延迟神经毒性延迟神经毒性 尤其在老年人中发生尤其在老年人中发生症状：痴呆步态失调，排尿功能紊
16、乱症状：痴呆步态失调，排尿功能紊乱60岁岁 90%存活存活1年将会发生上述病症年将会发生上述病症 一般于治疗一年内发生症状一般于治疗一年内发生症状年轻患者：完成治疗年轻患者：完成治疗7-10年后发生脑血管病变，年后发生脑血管病变，或独立发生或与脑白质病共存或独立发生或与脑白质病共存颅脑颅脑RT后后10-20年可发生加速脑血管硬化年可发生加速脑血管硬化儿童：接受儿童：接受HD MTX可发生中风样意外可发生中风样意外 常于化疗后数天或数周发生，常于化疗后数天或数周发生，常可自发缓解常可自发缓解PCNSL本身也可因血管中央肿瘤细胞溶本身也可因血管中央肿瘤细胞溶解，可损伤邻近内膜解，可损伤邻近内膜导致
17、脑血管意导致脑血管意外发生外发生复发联合治疗复发危险约联合治疗复发危险约50%，常于完成最，常于完成最初治疗的二年内，但复发也可迟至初治疗的二年内，但复发也可迟至5年发年发生生有眼或软脑膜病变有眼或软脑膜病变更易复发更易复发复发主要在脑原发病灶或远侧复发主要在脑原发病灶或远侧 全身复发约占全身复发约占10%进一步治疗可导致短暂缓解：包括既往进一步治疗可导致短暂缓解：包括既往已用已用HDMTX、HD Ara-C、HD-CTX强烈化疗强烈化疗+自身自身PBSCT标准治疗标准治疗PCNSL仅限于仅限于CNS、表达、表达CD20的特点的特点抗抗CD20单抗不能透过单抗不能透过BBB，结合突破，结合突破BBB的方法提高疗效的方法提高疗效化疗药物和抗化疗药物和抗CD20单抗，可充分发挥局单抗，可充分发挥局部抗肿瘤作用部抗肿瘤作用免疫治疗放射免疫治疗 RIT在我国刚刚起步，在我国刚刚起步，90钇可直接杀钇可直接杀灭直径灭直径12mm以内的邻近肿瘤细胞，为以内的邻近肿瘤细胞，为难难治性和复发性治性和复发性PCNSL的治疗开辟了新手的治疗开辟了新手段段
