1、第二讲、中药毒理学的基本概念及第二讲、中药毒理学的基本概念及其特点其特点毒理学的定义毒理学的定义 经典定义：经典定义：毒理学毒理学(toxicology)是研究外源化学物是研究外源化学物(xenobiotics)对对生物体生物体(1iving organisms)损害作用损害作用(adverse effects)的的学科。学科。现代定义：现代定义：研究所有外源因素对生物系统研究所有外源因素对生物系统(1iving systems)的损害作的损害作用、生物学机制用、生物学机制(biologic mechanisms)、安全性评价、安全性评价(safety evaluation)与危险性分析与危险
2、性分析(risk analysis)的科学。的科学。曾有的定义：曾有的定义：毒理学研究毒物的性质、效应和检测，治毒理学研究毒物的性质、效应和检测，治疗中毒。疗中毒。毒理学是一门毒物对生物机体和生态系统毒理学是一门毒物对生物机体和生态系统引起有害作用实际和可能的危险，研究这引起有害作用实际和可能的危险，研究这种有害作用与暴露的关系，作用机制，中种有害作用与暴露的关系，作用机制，中毒的诊断、预防和治疗的学科。毒的诊断、预防和治疗的学科。毒理学是从生物医学角度研究化学物质对毒理学是从生物医学角度研究化学物质对生物机体的损害作用及其机制的学科。生物机体的损害作用及其机制的学科。毒物效应动力学毒物效应动
3、力学毒物代谢动力学毒物代谢动力学作用、作用机制作用、作用机制吸收、分布、代谢、排泄吸收、分布、代谢、排泄毒理学定义演变的主要内容：毒理学定义演变的主要内容：各种有害因素：化学因素：药物(中药)、农药、色素、食品添加剂等 物理因素：如核素、微波等 生物因素：河豚毒素、真菌毒素等生物体 生物系统(人体)损害作用损害作用 安全性评价、危险性分析安全性评价、危险性分析外源化学物与内源化学物外源化学物与内源化学物 外源化学物：外源化学物：是外界环境中存在，可能与是外界环境中存在，可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的机体接触并进入机体，在体内呈现一定的作用的一些化学物质作用的一些化学物质-中药及其成
4、分中药及其成分 内源化学物：内源化学物：是机体内原已存在和代谢过是机体内原已存在和代谢过程中所形成的产物或中间产物。程中所形成的产物或中间产物。毒理学研究外源化学物和内源化学物对机毒理学研究外源化学物和内源化学物对机体的体的有害有害作用作用 因此，中药毒理学的研究：包括中药因此，中药毒理学的研究：包括中药及其成分、中药及其成分与体内在体及其成分、中药及其成分与体内在体内的代谢产物或代谢过程的中间产物。内的代谢产物或代谢过程的中间产物。这些也是中药毒理学研究中探讨毒性这些也是中药毒理学研究中探讨毒性成分或机制时需要考虑的。成分或机制时需要考虑的。毒性毒性(toxicity)(toxicity)与
5、毒效与毒效(Harmful effects)(Harmful effects)毒性：毒性：中药或其成分中药或其成分引起有害作用的固有引起有害作用的固有能力取决于能力取决于中药或其成分中药或其成分的化学结构。的化学结构。毒效：毒效：中药或其成分中药或其成分毒性在毒性在某些条件某些条件引起引起机体健康有害作用的表现，机体健康有害作用的表现，改变条件就可改变条件就可能影响效应能影响效应。毒 物 所有的物质都是毒物，所有的物质都是毒物，不存在任何非毒物质，剂量决定了一不存在任何非毒物质，剂量决定了一种物质是毒物还是药物。种物质是毒物还是药物。-Paracelsus(14931541)较低的剂量进入机体
6、后能引起疾病或危及生命较低的剂量进入机体后能引起疾病或危及生命的物质的物质 所有的中药及其成分都可能是毒物所有的中药及其成分都可能是毒物!中药毒理学的范畴中药毒理学的范畴中药毒理学作为毒理学的分支与交叉学科，中药毒理学作为毒理学的分支与交叉学科，其涉及范畴与毒理学相似。其涉及范畴与毒理学相似。中药毒理学的主要研究领域中药毒理学的主要研究领域 描述毒理学描述毒理学(descriptive toxicology)机制毒理学机制毒理学(mechanistic toxicology)管理毒理学管理毒理学(regulatory toxicology)1、描述毒理学、描述毒理学 设计并进行动物毒性试验，为
7、安全性评价设计并进行动物毒性试验，为安全性评价和管理法规制定提供资料。和管理法规制定提供资料。为中药的毒性作用机制提供重要线索为中药的毒性作用机制提供重要线索2、机制毒理学、机制毒理学 研究中药及其成分对机体产生损害作用的细胞、生化和分子。机制毒理学研究资料主要用途：机制毒理学研究资料主要用途：证实与人类直接相关的实验动物中所观察证实与人类直接相关的实验动物中所观察到的损害作用到的损害作用例如，根据对有机磷杀虫剂例如，根据对有机磷杀虫剂(OPI)(OPI)作用机制和作用机制和OPIOPI在不同动物物种体内生物转化差异的了解，预测在不同动物物种体内生物转化差异的了解，预测OPIOPI对啮齿类动物
8、和昆虫的相对毒性作用。对啮齿类动物和昆虫的相对毒性作用。验证可能与人类无关的发生于实验动物中验证可能与人类无关的发生于实验动物中的有害效应的有害效应 例如，人造甜味剂糖精例如，人造甜味剂糖精大量饮食后，膀胱大量饮食后，膀胱中也不可能达到中也不可能达到致癌浓度。致癌浓度。膀胱癌膀胱癌设计和生产较为安全的中药方剂以及合理治设计和生产较为安全的中药方剂以及合理治疗中毒和临床疾病疗中毒和临床疾病 例如：沙利度胺例如：沙利度胺(thalidomide)(thalidomide)致畸胎致畸胎 19621962年被禁用年被禁用 抑制血管生成基因表达抑制血管生成基因表达 抗肿瘤等抗肿瘤等进一步加深对基础生理学
9、、药理学、细胞生进一步加深对基础生理学、药理学、细胞生物学和生物化学的了解物学和生物化学的了解例如：河豚毒素等生物毒素的研究例如：河豚毒素等生物毒素的研究 促进了对神经轴突膜离子梯度调节的了促进了对神经轴突膜离子梯度调节的了解解 分子生物学和基因组学研究中新技术应用，有助分子生物学和基因组学研究中新技术应用，有助于探索对有毒中药或中药成分人和实验动物的反于探索对有毒中药或中药成分人和实验动物的反应差异，用于早期识别对环境因素易感的个体。应差异，用于早期识别对环境因素易感的个体。例如：少数人缺乏对例如：少数人缺乏对6-6-巯嘌呤的解毒能力，患有白巯嘌呤的解毒能力，患有白血病的青少年常伴有同型遗传
10、性状，他们对该药血病的青少年常伴有同型遗传性状，他们对该药标准治疗剂量可能会产生严重的中毒反应。标准治疗剂量可能会产生严重的中毒反应。-预先采用遗传毒理学试验来筛检易感个体预先采用遗传毒理学试验来筛检易感个体 -根据个体的遗传性状制定药物治疗方案根据个体的遗传性状制定药物治疗方案3、管理毒理学、管理毒理学 根据描述和机制毒理学的研究资料进行科学决策，根据描述和机制毒理学的研究资料进行科学决策，协助政府部门制定相关法规条例和管理措施并付协助政府部门制定相关法规条例和管理措施并付诸实施以确保中药及其制剂等进入市场足够安诸实施以确保中药及其制剂等进入市场足够安全，达到保护人体健康的目的。全，达到保护
11、人体健康的目的。例如：决定一种药品或其他化学物是否许可按规定例如：决定一种药品或其他化学物是否许可按规定的使用目的生产上市，以及生产销售后是否存在的使用目的生产上市，以及生产销售后是否存在一定的危险性一定的危险性 药品、食品和化妆品法，农药杀虫剂、杀真药品、食品和化妆品法，农药杀虫剂、杀真菌剂和灭鼠剂法，有害物质控制法和环境资源保菌剂和灭鼠剂法，有害物质控制法和环境资源保护法等护法等 大气、职业环境和饮用水中化学物的卫生标大气、职业环境和饮用水中化学物的卫生标准准 第三讲第三讲 中药毒理学的研究内容中药毒理学的研究内容及方法及方法一、中药毒理学研究内容一、中药毒理学研究内容1、对已知中药及其成
12、分的毒理学评价和危险、对已知中药及其成分的毒理学评价和危险性分析性分析 目的：评价某种中药的毒性及其物质基础目的：评价某种中药的毒性及其物质基础 方法：借助于动物模型方法：借助于动物模型(模拟人体暴露的条件模拟人体暴露的条件)评价：利用动物实验结果外推到人评价：利用动物实验结果外推到人 表表1-1 实验毒理学的筛选性评价试验实验毒理学的筛选性评价试验急性毒性试验急性毒性试验 局部毒性试验局部毒性试验致突变试验致突变试验亚慢性毒性试验亚慢性毒性试验 致畸试验和生殖毒性试验致畸试验和生殖毒性试验慢性试验慢性试验 致癌试验致癌试验毒物动力学试验毒物动力学试验经口经口经皮经皮吸入吸入其它途径其它途径体
13、内体内体外体外 实验动物能否显示毒效应，关键在于剂量。实验动物能否显示毒效应，关键在于剂量。毒理学研究总是要以毒理学研究总是要以高剂量高剂量进行实验，以进行实验，以充分显示受试物的毒性，在此基础上才能充分显示受试物的毒性，在此基础上才能进行安全性评价。进行安全性评价。毒性毒性BA；安全性；安全性AB图图1-2中药毒性检测和安全性评价中药毒性检测和安全性评价人拟用剂量人拟用剂量中药中药B中药中药A毒性作用毒性作用100倍倍30倍倍毒性作用毒性作用无毒性作用无毒性作用 2 2、中药毒性外推到人的方法：、中药毒性外推到人的方法：平行程序法平行程序法(parallelogram(parallelogr
14、am)-)-降低不确定性降低不确定性 观察啮齿类动物体内外毒效应 观察人细胞或组织体外对中药的反应 比较啮齿类和人体外试验反应与机制 啮齿类体内效应外推到人3、临床中药致病的病因探索 应用流行病学方法临床观察，发现病例临床观察，发现病例描述流行病学描述流行病学(分析分布形成假设分析分布形成假设)分析流行病学(对比病例组与对照组、对比病例组与对照组、暴露无遗组与非暴露无遗组的差异，检验病因假设暴露无遗组与非暴露无遗组的差异，检验病因假设)毒理学研究(检验病因假设)实验流行病学(通过干预，对照组与非干预组的差异，验证病因假设)4、中药毒性的物质基础、中药毒性的物质基础5、中药毒性作用机制、中药毒性
15、作用机制6、传统中医药理论中关于毒性相关理论的阐、传统中医药理论中关于毒性相关理论的阐述述二、中药毒理学的研究方法二、中药毒理学的研究方法1、体内试验、体内试验 主要用于检测一般毒性主要用于检测一般毒性(急、慢毒急、慢毒)可严格控制接触条件，测定多种类型毒性作用可严格控制接触条件，测定多种类型毒性作用 多采用哺乳类动物，结果原则上可外推到人多采用哺乳类动物，结果原则上可外推到人 影响因素多，难以进行代谢和机制研究影响因素多，难以进行代谢和机制研究2、体外试验、体外试验 游离器官、细胞、细胞器、生物模拟系统游离器官、细胞、细胞器、生物模拟系统 急性毒性作用初筛、机制和代谢深入研究急性毒性作用初筛
16、、机制和代谢深入研究 缺乏整体毒物动力学过程，难以研究慢性毒性缺乏整体毒物动力学过程，难以研究慢性毒性3、人体观察、人体观察 通过中毒事故的处理治疗，获取资料通过中毒事故的处理治疗，获取资料 不损害人体健康的受控试验不损害人体健康的受控试验(低、短、可逆低、短、可逆)4、流行病学研究、流行病学研究 临床应用的中药所出现的异常临床应用的中药所出现的异常 接触条件真实，可获得制订和修订应用标准资料接触条件真实，可获得制订和修订应用标准资料 干扰因素多，测定毒效应不深，生物标志物缺乏干扰因素多，测定毒效应不深，生物标志物缺乏 毒性评价和危险性评定毒性评价和危险性评定 =体内体内+体外体外+人体人体+
17、流行病学流行病学三、中药毒理学研究中的术语概念三、中药毒理学研究中的术语概念一、损害作用与非损害作用一、损害作用与非损害作用 损害作用(adverse effect)：是指影响机体是指影响机体行为的生物化学改变，功能紊乱或病理损行为的生物化学改变，功能紊乱或病理损害，或降低对外加应激的反应能力。害，或降低对外加应激的反应能力。(功能紊乱、损伤、疾病或死亡功能紊乱、损伤、疾病或死亡)非损害作用(non-adverse effect)：机体发生机体发生的一切生物化学改变在机体适应代偿能力的一切生物化学改变在机体适应代偿能力范围之内，当停止暴露后，机体对其它外范围之内，当停止暴露后，机体对其它外界不
18、利因素影响的易感性不增高。界不利因素影响的易感性不增高。试验中观察到的效应，是否有害，依赖于试验中观察到的效应，是否有害，依赖于该效应的性质。该效应的性质。由专家判断。由专家判断。有机磷农药有机磷农药 抑制胆碱酯酶抑制胆碱酯酶(效应效应)肝重量可逆性增加肝重量可逆性增加(适应反应适应反应)损害作用与非损害作用无绝对分界损害作用与非损害作用无绝对分界 损害作用与非损害作用有相对性与发展性损害作用与非损害作用有相对性与发展性 (都是中药在机体引起的作用，量变可到质变，技都是中药在机体引起的作用，量变可到质变，技术的进步可进一步帮助判断术的进步可进一步帮助判断)二、毒效应谱二、毒效应谱 机体接触中药
19、后，取决于中药及其成分的性质和机体接触中药后，取决于中药及其成分的性质和剂量，可引起多种变化，称为毒效应谱剂量，可引起多种变化，称为毒效应谱(spectrum of toxic effects)。1、机体对中药的负荷增加、机体对中药的负荷增加(量及分布量量及分布量)2、意义不明的生理、生化改变、意义不明的生理、生化改变3、亚临床改变、亚临床改变4、临床中毒、临床中毒 损害作用损害作用(毒效应毒效应)5、甚至死亡、甚至死亡(三致三致)三、中药毒性作用分类三、中药毒性作用分类1、速发或迟发性作用、速发或迟发性作用 immediate toxic effectimmediate toxic effe
20、ct：一次接触后短时间内：一次接触后短时间内所引起的即刻毒性作用。所引起的即刻毒性作用。氰化钾氰化钾-吸收、分布快，作用直接吸收、分布快，作用直接-吸收缓慢或在作用前需经代谢转化吸收缓慢或在作用前需经代谢转化delayed toxic effectdelayed toxic effect：一次或多次接触后，经一：一次或多次接触后，经一定时间间隔才出现的毒性作用。定时间间隔才出现的毒性作用。致癌性外源化学物，致癌性外源化学物，1020年肿瘤年肿瘤2、局部或全身作用、局部或全身作用Local toxic effectLocal toxic effect：中药在机体暴露部位直接造成的：中药在机体暴露
21、部位直接造成的损害。损害。腐蚀性酸碱致皮肤损伤腐蚀性酸碱致皮肤损伤 刺激性气体致呼吸道损伤刺激性气体致呼吸道损伤 生半夏损伤粘膜生半夏损伤粘膜systemic toxic effectsystemic toxic effect：中药被机体吸收并分布至靶器：中药被机体吸收并分布至靶器官或全身后所产生的损害。官或全身后所产生的损害。COCO中毒、含马兜铃酸中药中毒、含马兜铃酸中药有些物质两者兼有：四乙基铅有些物质两者兼有：四乙基铅 皮肤皮肤 CNSCNS或器官或器官3、可逆或不可逆作用、可逆或不可逆作用Reversible effectReversible effect：指停止接触后可逐渐消失的：
22、指停止接触后可逐渐消失的毒性作用。毒性作用。-一般情况下浓度低、时间短一般情况下浓度低、时间短Irreversible effectIrreversible effect：指停止接触后其毒性作用继：指停止接触后其毒性作用继续存在，甚至对机体造成的损害作用可进续存在，甚至对机体造成的损害作用可进一步发展。一步发展。-肝硬化、肿瘤肝硬化、肿瘤是否可逆，很大程度上取决于受损组织的修是否可逆，很大程度上取决于受损组织的修复和再生能力。如肝脏与复和再生能力。如肝脏与CNSCNS4、超敏反应超敏反应(hyoersensitivity)：机体对中机体对中药产生的一种病理性免疫反应。药产生的一种病理性免疫反应
23、。型型 致敏原致敏原绿原酸？绿原酸？5、特异质反应、特异质反应(idosyncaratic reaction)：机体的一种遗传性异常反应。机体的一种遗传性异常反应。如体内缺乏如体内缺乏NADH高铁血红蛋白还原酶，高铁血红蛋白还原酶，对亚硝酸盐异常敏感。对亚硝酸盐异常敏感。超敏反应和特异质反应取决于机体因素，超敏反应和特异质反应取决于机体因素，群体中只有少数人有反应。群体中只有少数人有反应。一种中药的毒效应涉及几种类型一种中药的毒效应涉及几种类型 强酸引起的皮肤总局作用，是立即的，早强酸引起的皮肤总局作用，是立即的，早期可逆。期可逆。氯乙烯：低剂量长期暴露致肝血管肉瘤氯乙烯：低剂量长期暴露致肝血
24、管肉瘤 一次高剂量致麻醉和肝毒性一次高剂量致麻醉和肝毒性 青霉素：间接作用青霉素：间接作用 全身毒性，可逆全身毒性，可逆四、选择性毒性、靶器官和高危人群四、选择性毒性、靶器官和高危人群1 1、选择性毒性：、选择性毒性：指物种之间毒效应的差异。指物种之间毒效应的差异。毒性作用的普遍特点毒性作用的普遍特点 物种、个体内物种、个体内(器官器官)、群体内、群体内 反映生物的多样性和复杂性反映生物的多样性和复杂性 利：发现特异性药物或中药成分利：发现特异性药物或中药成分 弊：毒理学试验结果外推困难弊：毒理学试验结果外推困难2 2、靶器官、靶器官(target organ)(target organ)：毒
25、物直接发挥毒性作：毒物直接发挥毒性作用的器官。用的器官。出现毒性效应的器官称为出现毒性效应的器官称为效应器官效应器官，可以是靶器，可以是靶器官。官。如马钱子碱：神经系统和肌肉成为靶器官的可能：成为靶器官的可能：在体内的解剖位置和功能，吸收和排泄器在体内的解剖位置和功能，吸收和排泄器官；官；血液供应；血液供应；有特殊的摄入系统；有特殊的摄入系统；代谢毒性的能力和活化代谢毒性的能力和活化解毒系统平衡；解毒系统平衡；存在特殊的酶或生化途径；存在特殊的酶或生化途径；毒性与特殊生物大分子结合；毒性与特殊生物大分子结合；对损伤的修复能力；对损伤的修复能力；对特异性损伤的易感性。对特异性损伤的易感性。3 3
26、、高危人群：易受中药损害的那部分易感人、高危人群：易受中药损害的那部分易感人群。群。特点：比正常人：早、重特点：比正常人：早、重 生物学基础：年龄、性别、遗传、营养、生物学基础：年龄、性别、遗传、营养、疾病等疾病等(生理生理调节调节功能、平衡适功能、平衡适应应反反应应以及代以及代偿偿能力能力等等与与正常人不同，均有所降低正常人不同，均有所降低)个体对潜在中药危害的个体对潜在中药危害的“危险性谱危险性谱”接触有毒中药接触有毒中药 发生接触特定的时间发生接触特定的时间 个体对该中药的易感性个体对该中药的易感性图图2-4 2-4 高危人群和一般人群高危人群和一般人群对对有毒中有毒中药药的的剂剂量量-
27、反反应关应关系系高危人群高危人群正常人群正常人群剂剂 量量反反应应率率五、生物学标志五、生物学标志(biomarker)目的：早期预防、早期诊断、早期治疗目的：早期预防、早期诊断、早期治疗 生物学标志：生物学标志：是指中药及其成分通过生物是指中药及其成分通过生物学屏障并进入组织或体液后，对该中药或学屏障并进入组织或体液后，对该中药或其生物学后果的测定指标，可分为暴露标其生物学后果的测定指标，可分为暴露标志、效应标志和易感性标志。志、效应标志和易感性标志。暴露生物学标志暴露生物学标志(biomarker of exposure)：是测是测定组织、体液或排泄物中吸收的中药成分、其代定组织、体液或排
28、泄物中吸收的中药成分、其代谢物或内源性物质的反应产物，作为吸收剂量或谢物或内源性物质的反应产物，作为吸收剂量或靶剂量的指标，提供关于接触中药的信息。包括靶剂量的指标，提供关于接触中药的信息。包括内剂内剂量量和和生物效生物效应剂应剂量量 暴露标志暴露标志 效应标志效应标志暴露暴露 吸收剂量吸收剂量 靶剂量靶剂量 生物学效应生物学效应 健康效应健康效应 易感性标志易感性标志图2-5 从暴露到健康效应的模式图和与生物学标志的关系 如：如：中药化学成分原型、代谢物、血红蛋中药化学成分原型、代谢物、血红蛋白加合物、白加合物、DNADNA加合物等加合物等 作用：作用：反映机体生物材料中中药成分或其反映机体
29、生物材料中中药成分或其代谢产物或与某些靶细胞或靶分子相互作代谢产物或与某些靶细胞或靶分子相互作用产物的含量。用产物的含量。应用：应用：当暴露生物学标志与外剂量相关或与毒作用效当暴露生物学标志与外剂量相关或与毒作用效应相关时，可评价暴露水平或建立生物阈限值。应相关时，可评价暴露水平或建立生物阈限值。效应生物学标志效应生物学标志(biomarker of effect)：机体中可测：机体中可测出的生化、生理、行为或其他改变的指标。出的生化、生理、行为或其他改变的指标。包括：包括：早期生物效应早期生物效应(early biological effect)结构和结构和或功能改变或功能改变(altere
30、d structure function)疾病疾病(disease)作用：作用：提示提示与与不同不同靶剂靶剂量的中量的中药药及其成分或其代及其成分或其代谢谢物物有有关关的的对对健康有害效健康有害效应应的信息。的信息。易感性标志易感性标志(biomarker of susceptbility)：是关于是关于个体对中药及其成分的生物易感性的指标，即反映个体对中药及其成分的生物易感性的指标，即反映机体先天具有或后天获得的对接触中药及其成分产机体先天具有或后天获得的对接触中药及其成分产生反应能力的指标。生反应能力的指标。如：如：中药化学成分在接触者体内代谢酶及靶分子中药化学成分在接触者体内代谢酶及靶分
31、子的基因多态性，属遗传易感性标志物；的基因多态性，属遗传易感性标志物；中药作为应激原时，机体神经、内分泌和免疫中药作为应激原时，机体神经、内分泌和免疫系统的反应及适应性；系统的反应及适应性；作用：作用：筛检易感人群，保护高危人群。筛检易感人群，保护高危人群。生物生物学标学标志可能成志可能成为评为评价中价中药药及其成分及其成分对对人人体健康体健康状况状况影影响响的有力工具。的有力工具。暴露标志用于人群可定量确定个体的接触暴露标志用于人群可定量确定个体的接触水平；水平；效应标志可将人体暴露与中药毒性提供联效应标志可将人体暴露与中药毒性提供联系，可用于确定剂量系，可用于确定剂量反应关系，有助于反应关
32、系，有助于在高剂量接触下获得的动物实验资料外推在高剂量接触下获得的动物实验资料外推人群低剂量接触的危险性；人群低剂量接触的危险性；易感性标志可鉴定易感个体和易感人群，易感性标志可鉴定易感个体和易感人群，在危险性评价和危险性管理中予以充分的在危险性评价和危险性管理中予以充分的考虑。考虑。第四讲第四讲 中药毒性的剂量和剂量中药毒性的剂量和剂量反反应关系应关系一、剂量和接触特征一、剂量和接触特征1 1、剂量、剂量(dose)(dose)：接接触剂触剂量量(exposure dose)(exposure dose)：又称外剂量又称外剂量(external dose)，是指中药与机体的接触剂量，是指中药
33、与机体的接触剂量，可以是单次接触或某一浓度一定时间的接触。可以是单次接触或某一浓度一定时间的接触。吸收吸收剂剂量量(absorbed dose)(absorbed dose)：又称内剂量又称内剂量internal dose)，是指中药成分穿过一种或多种生物屏障，是指中药成分穿过一种或多种生物屏障或交换边界，吸收进入体内的剂量或交换边界，吸收进入体内的剂量 到到达剂达剂量量(delivered dose)(delivered dose)：又称靶剂量又称靶剂量target dose)或生物有效剂量或生物有效剂量biologicaly effective dose)，是指吸收后到达靶的可与特定器官，
34、是指吸收后到达靶的可与特定器官或细胞交互作用的中药成分和或细胞交互作用的中药成分和或其代谢产物或其代谢产物的剂量。的剂量。中药及其成分对机体的损害作用的性质和强度，中药及其成分对机体的损害作用的性质和强度，直接取决于其在靶器官中的剂量。直接取决于其在靶器官中的剂量。常以接触剂量来衡量常以接触剂量来衡量(单位体重接触中药的量单位体重接触中药的量(m)gkg)接触特征是决定中药及其成分对机体损害的接触特征是决定中药及其成分对机体损害的另一个重要因素另一个重要因素包括：包括：接触途径、接触期限和接触频率。接触途径、接触期限和接触频率。接接触触途途径径：口、吸入、经皮、其它：口、吸入、经皮、其它 接接
35、触触期限期限：急性、长期：急性、长期 急性：急性：24小时内一次或多次染毒小时内一次或多次染毒 长期：根据临床中药使用的时间，在动物长期：根据临床中药使用的时间，在动物实验中通常是临床给药周期的实验中通常是临床给药周期的2-3倍。倍。接接触频触频率率：一次接触可以致严重毒作用，分次接触而一次接触可以致严重毒作用，分次接触而总量相同可能不引起毒作用总量相同可能不引起毒作用 重复染毒引起毒作用的关健因素是接触频重复染毒引起毒作用的关健因素是接触频率，而不是暴露期限，取决于：率，而不是暴露期限，取决于：中药成分在体内的蓄积中药成分在体内的蓄积(吸收与消除吸收与消除)不可逆毒效应不可逆毒效应 足够时间
36、的组织修复足够时间的组织修复二、剂量二、剂量反应关系和量反应、质反应反应关系和量反应、质反应1、dose-effect relationshipdose-effect relationship和和dose-dose-rsponsersponse relationship relationship：中药的剂量增加，中药的剂量增加，对机体的毒效应的程度增加，或出现某种对机体的毒效应的程度增加，或出现某种毒效应的个体在人群毒效应的个体在人群 中所占比例增加。中所占比例增加。判断某种中药与机体出现的某种损害作用判断某种中药与机体出现的某种损害作用存在因果关系的依据；存在因果关系的依据；比较不同中药的毒
37、性；比较不同中药的毒性；安全性评价和危险性评定的重要内容安全性评价和危险性评定的重要内容2 2、效应和反应、效应和反应 根据有害作用的生物学和统计学特点，将根据有害作用的生物学和统计学特点，将终点效应分为效应和反应。终点效应分为效应和反应。效效应应(effect)(effect)是量反应是量反应(gradual response)，表示接触一定剂量的中药后所引起一个生表示接触一定剂量的中药后所引起一个生物个体、器官或组织的生物学改变。物个体、器官或组织的生物学改变。变化的程度以计量单位表示，如变化的程度以计量单位表示，如mgmg、单位等、单位等 如：苯如：苯 白细胞减少白细胞减少 四氯化碳四氯
38、化碳 GLP增高增高 反反应应(response)(response)是质反应是质反应(quantal response)，表示接触某一中药的群体中出，表示接触某一中药的群体中出现某种效应的个体在人群中所占的比率。现某种效应的个体在人群中所占的比率。一般以百分率或比值表示，其观察结果只一般以百分率或比值表示，其观察结果只能以能以“有有”或或“无无”、“异常异常”或或“正常正常”等表示。等表示。如：死亡率、肿瘤发生率等如：死亡率、肿瘤发生率等 三、量反应和剂量-效应曲线1 1、在游离、在游离组织的量反应组织的量反应2 2、在整体动物的量反应、在整体动物的量反应 如果效应是完全可逆的，剂量如果效应
39、是完全可逆的，剂量-效应可在单效应可在单个个体被确定，此类效应罕见。个个体被确定，此类效应罕见。更可靠的结果是更可靠的结果是每个剂量利用一组个体每个剂量利用一组个体，剂量剂量-效应关系包括不同的剂量组效应的均效应关系包括不同的剂量组效应的均值和标准差。值和标准差。从剂量从剂量-效应关系确定受试物的未观察到有效应关系确定受试物的未观察到有害作用水平害作用水平(NOAEL)，有害作用最低水平，有害作用最低水平(LOAEL)。四、质反应和剂量四、质反应和剂量反应曲线反应曲线在一群同等暴露的个体中以计算反应的个体在一群同等暴露的个体中以计算反应的个体数来测量效应的强度。数来测量效应的强度。剂量剂量-反
40、应曲线反映了人体或实验动物对中反应曲线反映了人体或实验动物对中药毒性作用的易感性的分布。如相同，则药毒性作用的易感性的分布。如相同，则为直线。为直线。S-曲线反映个体对中药毒作用易感性的不曲线反映个体对中药毒作用易感性的不一致，少数个体特别易感或特别不易感，一致，少数个体特别易感或特别不易感，整个群体的易感性呈正态分布。整个群体的易感性呈正态分布。半数有效剂量半数有效剂量ED50、半数中毒剂量、半数中毒剂量TD50、半数致死量半数致死量LD50 常见的为非对称常见的为非对称S-曲线，反映易感性成偏曲线，反映易感性成偏态分布。态分布。五、时间因素五、时间因素时间涉及两方面：时间涉及两方面：发生效
41、应前的时间：发生效应前的时间：单次给予后，经分布在靶器官达到有效浓度的时单次给予后，经分布在靶器官达到有效浓度的时间；间；长期暴露后，经蓄积在靶器官达到有效浓度的时长期暴露后，经蓄积在靶器官达到有效浓度的时间；间；导致最终病理损害发生的效应蓄积所需时间。导致最终病理损害发生的效应蓄积所需时间。包括致癌暴露到发生肿瘤的潜伏期：包括致癌暴露到发生肿瘤的潜伏期：是指单次剂是指单次剂量或短期暴露致癌物质后至出现第一临床的症状量或短期暴露致癌物质后至出现第一临床的症状体征所需的时间体征所需的时间 如暴露石棉纤维后，约经如暴露石棉纤维后，约经5 5年，甚至经年，甚至经30403040年年才发生间皮瘤才发生
42、间皮瘤效应持续时间效应持续时间 仅用于效应可消失，即可逆的效应。仅用于效应可消失，即可逆的效应。如巴比妥盐的麻醉如巴比妥盐的麻醉延迟效应延迟效应 剂量蓄积剂量蓄积 效应蓄积效应蓄积如如灭灭鼠鼠剂剂EndocidEndocid抑制凝血酶原合成抑制凝血酶原合成饲饲料料浓浓度度3.2400mg kg3.2400mg kg时时，大鼠中位死亡，大鼠中位死亡时间时间5757天天饲饲料料浓浓度度1.6mg kg1.6mg kg时时，大鼠中位死亡，大鼠中位死亡时间时间3030天天 剂量剂量-时间时间-效应效应(研究、模拟、外推研究、模拟、外推)六六 毒性参数和安全限值毒性参数和安全限值一、毒性参数和安全限值一
43、、毒性参数和安全限值目的：目的：定量描述或比较中药及其成分的剂量定量描述或比较中药及其成分的剂量-效应效应(反应反应)关系。关系。毒性参数分类毒性参数分类 毒性上限参数：急毒中以死亡为终点的各毒性上限参数：急毒中以死亡为终点的各项毒性参数；项毒性参数；毒性下限参数：有害作用阈值及最大无害毒性下限参数：有害作用阈值及最大无害作用剂量，可从急性、长期毒性等试验中作用剂量，可从急性、长期毒性等试验中获得。获得。1 1、致死剂量或浓度：、致死剂量或浓度：急性毒性试验中引起受试实验急性毒性试验中引起受试实验动物死亡的剂量或浓度。动物死亡的剂量或浓度。通常按引起动物不同死亡率所需的剂量表示。通常按引起动物
44、不同死亡率所需的剂量表示。绝对致死剂量或浓度绝对致死剂量或浓度(LD100或或LC100)一组受试动物全部死亡的最低剂量或浓度。一组受试动物全部死亡的最低剂量或浓度。因耐因耐受性差异，个体影响剂量，进行不同中药或成分受性差异，个体影响剂量，进行不同中药或成分毒性比较时不用。毒性比较时不用。半数致死剂量或浓度半数致死剂量或浓度(LD50或或LC50)(半数耐受剂量半数耐受剂量TLm)是一个经统计处理计算得到的数值，常表示急性毒是一个经统计处理计算得到的数值，常表示急性毒性大小。性大小。最小致死剂量或浓度(MLD，LD01或或MLC，LC01)：一组受试动物中，引起个别动物死亡的最：一组受试动物中
45、，引起个别动物死亡的最小剂量或浓度。小剂量或浓度。最大非致死剂量或浓度最大非致死剂量或浓度(LD0或或LC0)：不引起动：不引起动物死亡的最大剂量或浓度。物死亡的最大剂量或浓度。曾用曾用MTD(最大耐受量最大耐受量)2 2、观察到有害作用的最低水平、观察到有害作用的最低水平(low observed adverse effect level，LOAEL)：在规定的接触：在规定的接触条件下，通过条件下，通过实验和观察实验和观察，一种中药或其成分引，一种中药或其成分引起机体起机体(人或动物人或动物)形态、功能、生长、发育或寿形态、功能、生长、发育或寿命某种有害改变的最低剂量或浓度。命某种有害改变的
46、最低剂量或浓度。应具有统计学和生物学意义。应具有统计学和生物学意义。3 3、未观察到有害作用的最高水平、未观察到有害作用的最高水平(no observed adverse effect level，NOAEL)：在规定的接触：在规定的接触条件下，通过条件下，通过实验和观察实验和观察，一种中药或其成分，一种中药或其成分不不引起机体引起机体(人或动物人或动物)形态、功能、生长、发育或形态、功能、生长、发育或寿命某种有害改变的最高剂量或浓度。寿命某种有害改变的最高剂量或浓度。改变可能检测到，但为非损害作用改变可能检测到，但为非损害作用!NOTICE：不同物种品系的动物、暴露时间、染毒不同物种品系的动
47、物、暴露时间、染毒方法和效应指标，可得出不同的方法和效应指标，可得出不同的LOAEL和和NOAEL!急性、长期毒性试验都可分别得到各自的急性、长期毒性试验都可分别得到各自的LOAEL和和NOAEL!利用和讨论利用和讨论LOAELLOAEL和和NOAELNOAEL时应：时应：说说明具体明具体测测定的定的条条件，如效件，如效应应、群体、染、群体、染毒途毒途径径、研研究期限、究期限、LOAELLOAEL的有害程度的有害程度!LOAELLOAEL和和NOAELNOAEL是评价中药或其成分毒作是评价中药或其成分毒作用与制定安全限值的重要依据。用与制定安全限值的重要依据。4 4、观察到作用的最低水平、观察
48、到作用的最低水平(lowest observed effect level，LOEL)：在规定的暴露条件下，通：在规定的暴露条件下，通过实验和观察，与适当的对照机体比较，一种中过实验和观察，与适当的对照机体比较，一种中药或其成分引起机体某种作用非有害作用的最低药或其成分引起机体某种作用非有害作用的最低剂量或浓度。剂量或浓度。(如治疗作用如治疗作用)5 5、未观察到作用水平、未观察到作用水平(no observed effect level，NOEL)：在规定的暴露条件下，通过实验和观察，：在规定的暴露条件下，通过实验和观察，与适当的对照机体比较，一种中药或其成分不引与适当的对照机体比较，一种中
49、药或其成分不引起机体任何作用起机体任何作用(有害或非有害作用有害或非有害作用)最高剂量或浓最高剂量或浓度。度。6、阈值、阈值(Threshold)：一种中药或其成分使机体开：一种中药或其成分使机体开始发生效应的剂量或浓度。始发生效应的剂量或浓度。一种一种中药或其成分中药或其成分对每一种效应都分别有一个对每一种效应都分别有一个阈值。个体易感性不同可有不同的阈值，同一个阈值。个体易感性不同可有不同的阈值，同一个体对某种效应的阈值或随时间而改变。体对某种效应的阈值或随时间而改变。阈值在阈值在LOELLOEL和和NOELNOEL之间，当所关心的效应为有之间，当所关心的效应为有害效应时，就为害效应时，就
50、为LOAELLOAEL和和NOAELNOAEL。实验并实验并不能确定有害效不能确定有害效应阈值应阈值，在危，在危险险性性评评定定时时以以NOAELNOAEL和和NOELNOEL作作为阈值为阈值的近似的近似值值。一般认为一般认为 一般毒性一般毒性(器官毒性器官毒性)和致畸作用的剂量和致畸作用的剂量-反反应关系有阈值应关系有阈值(非零阈值非零阈值)；遗传毒性致癌物和性细胞致突变物的剂量遗传毒性致癌物和性细胞致突变物的剂量-反应关系无阈值反应关系无阈值(零阈值零阈值)(无定论无定论)7 7、安全限值、安全限值 对医疗实践中与人群健康有关的各种因素对医疗实践中与人群健康有关的各种因素所规定的使用剂量、
