1、1中药注射剂生产质量监控模式研究中药注射剂生产质量监控模式研究上海市食品药品监督管理局研究课题上海市食品药品监督管理局研究课题（摘要）（摘要）华东理工大学华东理工大学GMPGMP研究中心研究中心2 中药注射剂是中药制剂中以注中药注射剂是中药制剂中以注射形式给药的一种剂型。中药注射射形式给药的一种剂型。中药注射剂的临床独特疗效往往为其他药物剂的临床独特疗效往往为其他药物无可替代无可替代3 中药注射剂的研究始于中药注射剂的研究始于2020世纪世纪3030年代年代,柴胡柴胡注射液即是我国首创的第一个中药注射液产品。注射液即是我国首创的第一个中药注射液产品。该药品在危急重症的抢救中有显著作用。该药品在
2、危急重症的抢救中有显著作用。6060年年代初期代初期,又逐步研制出又逐步研制出“茵栀黄注射液茵栀黄注射液”、“板板蓝根注射液蓝根注射液”等几十个品种。进入等几十个品种。进入7070年代年代,中药中药注射剂日益受到医药界的关注，被认为是中药注射剂日益受到医药界的关注，被认为是中药现代化的一个标志，是我国医药行业现代化的一个标志，是我国医药行业国际市场国际市场开拓的潜在优势开拓的潜在优势 4 1999 1999年到年到20052005年间，中药注射年间，中药注射剂以每年剂以每年35%35%的速度扩增市场的速度扩增市场 2005 2005年，中药注射剂销售达年，中药注射剂销售达81.281.2亿的人
3、民币，近三年来，每年亿的人民币，近三年来，每年增长速度已达增长速度已达60%60%5 中药注射剂之活性成分来自天然药材或经中药注射剂之活性成分来自天然药材或经炮制的饮片，其给药途径却是直接通过皮肤或炮制的饮片，其给药途径却是直接通过皮肤或血管而注入体组织，稍有不慎，常会引起临床血管而注入体组织，稍有不慎，常会引起临床种种不良反应。近年来所发生的鱼腥草、刺五种种不良反应。近年来所发生的鱼腥草、刺五加、茵栀黄、双黄连等多个品种的中药注射剂加、茵栀黄、双黄连等多个品种的中药注射剂严重不良事件，引发了患者对中药注射剂的不严重不良事件，引发了患者对中药注射剂的不信任感，受到了社会和政府的最大关注信任感，
4、受到了社会和政府的最大关注678 中国药典中国药典中的黄栀，指的是粉黄栀，但一中的黄栀，指的是粉黄栀，但一些地方把有毒的广黄栀、华黄栀当做粉黄栀使用些地方把有毒的广黄栀、华黄栀当做粉黄栀使用9 药典药典对中药材、中药饮片质量检测项目，对中药材、中药饮片质量检测项目，多为外观、性状，少部分多为外观、性状，少部分品种才品种才有成分、含量等专有成分、含量等专属性指标要求属性指标要求 至于对普遍存在的重金属、农药、有害物质等至于对普遍存在的重金属、农药、有害物质等外源性物质，缺乏监测要求外源性物质，缺乏监测要求10 在药材种植基地不能有效实施在药材种植基地不能有效实施GAPGAP以及中以及中药饮片企业
5、尚不能采取有效工艺措施前，很药饮片企业尚不能采取有效工艺措施前，很难实现中药提取物的质量均一难实现中药提取物的质量均一 11 历来中药注射剂质量主要依靠对生药投入量控历来中药注射剂质量主要依靠对生药投入量控制和生产工艺的控制来实现。近年来，国家药品监制和生产工艺的控制来实现。近年来，国家药品监督部门逐步提出了较多的中药材和中药制剂品种的督部门逐步提出了较多的中药材和中药制剂品种的定性、定量控制标准要求，一些企业也对自己一些定性、定量控制标准要求，一些企业也对自己一些品种制订了定性、定量内控指标品种制订了定性、定量内控指标 但是，中药材来自自然，要使中药注射剂提取但是，中药材来自自然，要使中药注
6、射剂提取物生产在规定的生药量范围，实现规定的定性、定物生产在规定的生药量范围，实现规定的定性、定量的质量指标要求，有难度量的质量指标要求，有难度 12 提取生产前未能把中草药上杂质清除干净提取生产前未能把中草药上杂质清除干净 提取生产中所加入的有机溶剂、稳定剂不尽提取生产中所加入的有机溶剂、稳定剂不尽除尽除尽 残留的杂质，如鞣质输入静脉后会引起过敏残留的杂质，如鞣质输入静脉后会引起过敏等不良反应等不良反应13 中药提取物极易微生物滋长，现行的中药提取物极易微生物滋长，现行的GMP规规范，只要求中药提取物生产场地按洁净区管理，范，只要求中药提取物生产场地按洁净区管理，没有洁净度要求。有的企业对中
7、药提取物储存期、没有洁净度要求。有的企业对中药提取物储存期、对中药提取物和中间品的微生物不控制，认为只对中药提取物和中间品的微生物不控制，认为只要在成品（口服制剂）放行前做放射灭菌就完事要在成品（口服制剂）放行前做放射灭菌就完事了了14 多数企业中药注射剂的开口灌装操作在非无菌多数企业中药注射剂的开口灌装操作在非无菌场地进行，对药品中微生物的控制，多寄希望于场地进行，对药品中微生物的控制，多寄希望于最后灭菌。但较多的品种规定的灭菌温度不高于最后灭菌。但较多的品种规定的灭菌温度不高于100度，时间不超过度，时间不超过30分钟，其分钟，其F0值达不到值达不到8，不能，不能保证完全灭菌保证完全灭菌1
8、5一些一些注射液质量标准不严谨，不完善，过于宽泛注射液质量标准不严谨，不完善，过于宽泛 中药注射剂多以水醇法、醇水法、透析法为其中药注射剂多以水醇法、醇水法、透析法为其提取物制备工艺提取物制备工艺,但常因这些方法不能满足不同有效成但常因这些方法不能满足不同有效成分提取的需要分提取的需要,而影响中药注射剂的质量而影响中药注射剂的质量 一个中药注射剂品种，不同厂的产品渗透压、一个中药注射剂品种，不同厂的产品渗透压、摩尔浓度相差甚大，最大可达摩尔浓度相差甚大，最大可达5050倍，严重偏离了注射倍，严重偏离了注射剂等渗的要求。渗透压过高的注射液注射入人体，会剂等渗的要求。渗透压过高的注射液注射入人体，
9、会引起溶血引起溶血16一些一些注射液质量标准不严谨，不完善，过于宽泛注射液质量标准不严谨，不完善，过于宽泛 脉络宁的注射液含有金银花等成分，但其含脉络宁的注射液含有金银花等成分，但其含量只测定一个成分的量量只测定一个成分的量 清开灵注射液有很多成分，也只测定一个总清开灵注射液有很多成分，也只测定一个总氮和总黄酮以及黄青苷的含量氮和总黄酮以及黄青苷的含量 国家药监局药品审评中心证实，目前绝大多数中国家药监局药品审评中心证实，目前绝大多数中药注射剂中，有药注射剂中，有60%60%80%80%的成分是没有研究过的的成分是没有研究过的17 面对中药注射剂种种问题，需要医面对中药注射剂种种问题，需要医药
10、行业各方面关心，共同探讨，提出切药行业各方面关心，共同探讨，提出切合我国中药注射剂生产行业特点，比较合我国中药注射剂生产行业特点，比较科学、合理、安全的中药注射剂生产质科学、合理、安全的中药注射剂生产质量监控模式量监控模式 181920 2122均一而稳定的原料是中药注射剂均一而稳定的原料是中药注射剂质量的保证质量的保证 加强对中药提取物标准研究和中药加强对中药提取物标准研究和中药提取物专业生产管理，科学协调中药注提取物专业生产管理，科学协调中药注射剂生产社会分工、协作射剂生产社会分工、协作23 推进推进GAPGAP栽培基地建设，栽培基地建设，把住源头，打实基础把住源头，打实基础 要推进源头种
11、植基地的定点和种植的要推进源头种植基地的定点和种植的GAP实施工作。也要鼓励中药、中药饮片实施工作。也要鼓励中药、中药饮片企业采取有效工艺措施，实现最后成品质企业采取有效工艺措施，实现最后成品质量保证与均一量保证与均一 24推进中药饮片生产企业专业化、推进中药饮片生产企业专业化、规范化、精细化生产规范化、精细化生产按照批号管理原则，对每宗中药材，按照批号管理原则，对每宗中药材，按产地、采收时间、采集部位、药材等级、按产地、采收时间、采集部位、药材等级、药材外观、捆扎形状等，细分设置接收编药材外观、捆扎形状等，细分设置接收编号，确定各批组分、含量，分别管理号，确定各批组分、含量，分别管理 25采
12、取工艺措施，实施批号均一采取工艺措施，实施批号均一 通过对合格的不同组分含量批号的净药材通过对合格的不同组分含量批号的净药材混合投料方式，实现中药提取物最终批号组分混合投料方式，实现中药提取物最终批号组分含量的相对均一含量的相对均一通过对合格的，组分含量差异的中药提取通过对合格的，组分含量差异的中药提取物批号混合投料方式，实现中药注射剂组分含物批号混合投料方式，实现中药注射剂组分含量的均一量的均一26 加强对中药材有效部位、成份研究加强对中药材有效部位、成份研究 葛根素输液剂型产品丹参粉针、苦参注射液、葛根素输液剂型产品丹参粉针、苦参注射液、银杏粉针和清开灵注射剂等以使用明确的中药有银杏粉针和
13、清开灵注射剂等以使用明确的中药有效部分和提取的组分来控制质量效部分和提取的组分来控制质量,使产品质量水使产品质量水平有显著提高平有显著提高27 加快注射剂剂型研制加快注射剂剂型研制 能够靶向给药的静脉注射的脂质体、能够靶向给药的静脉注射的脂质体、乳剂、毫微球和粉针剂，提高了中药注乳剂、毫微球和粉针剂，提高了中药注射剂质量稳定性和临床疗效射剂质量稳定性和临床疗效,降低副作用降低副作用28 使用现代的分析技术和方法控制使用现代的分析技术和方法控制中药注射剂的质量中药注射剂的质量 光谱、色谱等分析技术的发展光谱、色谱等分析技术的发展,显著提高中药注显著提高中药注射剂的质量控制水平。如使用紫外分光光度
14、法测定银射剂的质量控制水平。如使用紫外分光光度法测定银黄注射液中黄芩苷的含量黄注射液中黄芩苷的含量,薄层扫描法测定银黄注射薄层扫描法测定银黄注射液中的阿魏酸的含量等液中的阿魏酸的含量等 利用色谱耕分析技术测定的样品指纹图谱使中药利用色谱耕分析技术测定的样品指纹图谱使中药注射剂的工艺过程和药材质量的控制有了科学的手段。注射剂的工艺过程和药材质量的控制有了科学的手段。如气质联用测定清开灵注射液的有关物质等如气质联用测定清开灵注射液的有关物质等29加大中药注射液生产的新工艺、新技术应用加大中药注射液生产的新工艺、新技术应用 冷冻干燥技术的应用冷冻干燥技术的应用,提高了中药注射剂提高了中药注射剂有效成
15、份的纯度和生产、贮存期间的稳定性有效成份的纯度和生产、贮存期间的稳定性30 超滤技术具有破坏有效成分小、能超滤技术具有破坏有效成分小、能量消耗少、工艺流程短等明显的特点和量消耗少、工艺流程短等明显的特点和优点优点:不需加热不需加热,不易破坏热敏性物质不易破坏热敏性物质,比冷冻干燥或蒸发所需能源少比冷冻干燥或蒸发所需能源少,无相变无相变化化,不需添加化学试剂不需添加化学试剂,能有效滤除溶能有效滤除溶液中的各种微粒、胶体、细菌、热源和液中的各种微粒、胶体、细菌、热源和大分子溶质大分子溶质31 将密闭系统和自动化技术将密闭系统和自动化技术 应用于中药注射剂生产应用于中药注射剂生产 能有效保护物料和产
16、品不受外界（包括人能有效保护物料和产品不受外界（包括人员）的污染的密闭系统和可有效减少人为差错，员）的污染的密闭系统和可有效减少人为差错，能规范执行各种与保证产品质量有关的规程的能规范执行各种与保证产品质量有关的规程的自动化技术的优越性使自动化技术的优越性使GMPGMP实施更有保证，使实施更有保证，使药品质量更有保证，减少了各批次产品之间的药品质量更有保证，减少了各批次产品之间的差异性差异性3233 中药提取物的标准化中药提取物的标准化、规模化生产是中药现代化的规模化生产是中药现代化的重要环节，有利于资源综合利用，生态环境保护重要环节，有利于资源综合利用，生态环境保护。中药提取物作为商品流通实际存在。中药提取物作为商品流通实际存在。可以把中药提中药提取物和中药提取物生产、流通取物和中药提取物生产、流通逐步纳入药品监督管理轨纳入药品监督管理轨道。道。商品化的中药提取物商品化的中药提取物可以是单味的，也可以是复方的，商品化的中药提取物可逐步成为中成药制剂生产配商品化的中药提取物可逐步成为中成药制剂生产配套原料药，成为现代中药生产、中药国际化一条新路套原料药，成为现代中药生产、中药国际化一条新路3435谢谢 谢谢
