1、 PPIs的发展史 PPIs的作用机制和共同特点 PPIs的药构效关系 代谢酶对PPIs的影响 药物代谢动力学 临床选择特点 预防及治疗用药 PPIs与抗血栓药物联用 H2受体阻断剂与PPIs 不良反应和注意事项PPIs的特点及临床应用 质子泵抑制剂（PPI）简介 常见质子泵抑制剂及其分类 全球已上市的PPIs产品PPIs的特点及临床应用质子泵(proton pump)：又称胃酸泵，其实质是一种H+/K+-ATP酶，是胃分泌H+的最终共同途径，它存在于胃壁细胞分泌小管的细胞膜，借助ATP降解供能进行H+、K+交换，特异性地将H+泵入胃腔，形成胃内强酸状态。质子泵抑制剂(proton pump
2、inhibitors,PPIs)：为苯并咪唑类衍生物，能迅速穿过胃壁细胞膜，聚积在强酸性分泌小管中，转化为次磺酰胺类化合物，与H+/K+-ATP酶的巯基共价结合，形成二硫键，使质子泵失活，从而抑制中枢或外周介导的胃酸分泌。质子泵抑制剂用于治疗酸相关性疾病，是近十几年来临床应用广泛、疗效最好的药物。PPIs的特点及临床应用从药理学角度可以把PPIs分为两代：第一代PPIs包括奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑。这些药物都存在难以克服的共同缺点，即起效时间慢，药效不够强，需多次用药后（即几天后）才能取得最大抑酸效果，且具有明显的夜间酸突破现象(nocturnalacid breakthrough,NAB
3、)，不一定能24小时稳定抑酸，服药及进食时间均可能影响药效和药代动力学参数。药代动力学个体差异大，与其他药物相互作用明显；第二代(新一代)PPIs如雷贝拉唑、埃索美拉唑、艾普拉唑、莱米拉唑等则有共同的优点，起效更快，抑酸效果更好，没有明显的NAB，能24小时持续抑酸，个体差异少，与其他药物相互作用少。PPIs的特点及临床应用自1988年第一个质子泵抑制剂奥美拉唑上市以来，全球已有9个PPI产品上市。这些PPI产品上市的详细情况见下表：通用名/英文名商品名开发公司首次上市国家上市时间奥美拉唑/omepramzole 洛塞克/Losec 瑞典Astra Hassie 瑞士 1988 兰索拉唑/la
4、nsoprazole 达克普隆（Takepron）日本Takeda 法国 1991 泮托拉唑/pantoprazole 泰美尼克（Pantotoc）德国Byk Gulden 德国 1994 雷贝拉唑/rabeprazole 波利特（Pariet）日本Eisai 日本 1997 埃索美拉唑/esomprazole 耐信(Nexium)美国Astra Zenca 英国 2000 Revaprazan（酸泵抑制剂）Rebanex 韩国Yuhan 韩国 2007 艾普拉唑/Ilaprazole 壹丽安（Aldenon）韩国Il-Yong(丽珠集团获得知识产权)中国 2008 右兰索拉唑/Dexlans
5、oprazoleKapidex 日本Takeda 美国 2009 莱米诺拉唑(Lemino-razole)Leminon日本化学制药公司和 Kyorin Pharm公司日本2010PPIs的特点及临床应用l 质子泵抑制剂直接作用于分泌胃酸的最后共同通道的H+K+-ATP酶，与兴奋胃酸分泌的类型、途径无关，可以治疗各种原因引起的消化性溃疡。经过长期的研究发现，抑制H+/K+-ATP酶的药物必须具有3个结构部分：吡啶环、SO基和苯并咪唑环。目前几种上市的PPIs多为苯并咪唑类衍生物，它通过对吡啶环或苯并咪唑环进行不同的修饰而增强其抑制胃酸的功能。l 在受体和第二信使的作用下，位于胃壁细胞分泌管上的
6、H+/K+-ATP酶分解ATP获得能量，通过H+/K+转运机制，将胞浆内H+泵入胃腔，再与CI-形成胃酸。PPIs进入体内后，经胃酸活化得到次磺酸或次磺酰胺，再与质子泵-H+,K+-ATP酶的Cys321、Cys813、Cys822、Cys892等一个或多个半胱氨酸以不可逆的二硫键结合，抑制H+/K+-ATP酶的活性即可阻断由组胺、乙酰胆碱、促胃液素等刺激引起的胃酸分泌。PPIs的特点及临床应用PPIs的特点及临床应用1、抑制胃酸分泌作用强大持久2、保护胃黏膜3、抑制幽门螺杆菌PPIs的特点及临床应用PPIs的特点及临床应用11CH3OCH3CH3OSNNHNOCH313512代表药物：奥美拉
7、唑代表药物：奥美拉唑 结构特点：结构特点：苯并咪唑苯并咪唑吡啶环吡啶环 亚磺酰基，亚磺酰基，S S有旋光性有旋光性PPIs的特点及临床应用奥美拉唑大部分由CYP2C19代谢，埃索美拉唑为奥美拉唑的S-（-）型异构体，其更多地由CYP3A4代谢，对CYP2C19依耐性小，且代谢速率慢，故血浆中活性药物浓度高而持久，药物之间相互影响小，生物利用度和血浆浓度较奥美拉唑高，半衰期延长2小时以上。因此，埃索美拉唑药效比奥美拉唑强而持久。埃索美拉唑埃索美拉唑PPIs的特点及临床应用兰索拉唑与奥美拉唑一样同属苯并咪唑类，但兰索拉唑因在吡啶环4位侧链导入氟（F3），因有三氟乙氧基取代基，其生物利用度较奥美拉唑
8、提高30%，可作用于H+/K+-ATP酶的3个部位，亲脂性较强，可迅速透过壁细胞膜转变为次磺酸和次磺酰衍生物而发挥作用。兰索拉唑兰索拉唑PPIs的特点及临床应用泮托拉唑泮托拉唑托拉唑为合成的二烷氧基吡啶化合物，在吡啶环4位上去甲基并与硫酸盐结合，在壁细胞小管中转化为嗜硫的环化次硫酰胺，与膜表面的H+/H+-ATP酶第5，6节段的半胱氨酸作用，形成复合物使酶失活。其生物利用度比奥美拉唑提高7倍，对壁细胞的选择性更专一。在肝脏内代谢，但不与细胞色素P450相互作用，所以它不影响其他药物在肝脏内的代谢。PPIs的特点及临床应用雷贝拉唑雷贝拉唑雷贝拉唑是一个部分可逆的H+/K+-ATP酶抑制剂，并在酸
9、性的胃壁细胞内被活化，不象其他PPIs有特异性的细胞色素P450同工酶效应，所以与其他药物的相互作用较小。PPIs的特点及临床应用l CYP2C19抑制药：吲哚美辛、西米替丁、泮托拉唑。l CYP3A4抑制剂：克拉霉素、阿奇霉素、西咪替丁、维拉帕米、红霉素、地尔硫卓、胺碘酮。l 药酶诱导可引起合用的底物药物代谢速率加快，因而药理作用和毒性反应发生变化。质子泵抑制药(PPIs)体内主要经 CYP2C19代谢,其次是 CYP3A4代谢,亚洲人约 20%为 CYP2C19的慢代谢型(PM),我国人群中发生率也高达 15%17%。代谢若被抑制,则发生不良反应的风险大大增加。一般而言,酶抑制作用所致的代
10、谢性相互作用的临床意义远大于酶促进作用。PPIs的特点及临床应用其中吲哚美辛和泮托拉唑既是 CYP2C19底物又是 CYP2C19抑制药克拉霉素、阿奇霉素、红霉素、维拉帕米、地尔硫既是 CYP3A4底物又是 CYP3A4抑制药普萘洛尔、地西泮既是 CYP2C19 底物又是CYP3A4底物西咪替丁既是 CYP2C19 抑制药又是CYP3A4抑制药这些药物可以减慢泮托拉唑的代谢，使其血药浓度升高，不良反应风险增加。故它们与PPIs连用时，PPIs应减量PPIs的特点及临床应用l 克拉霉素、红霉素是 CYP3A4 的强抑制药(也是CYP3A4的底物),阿奇霉素、罗红霉素对 CYP3A4 的抑制作用较
11、弱,故而与 PPIs合用时应选择阿奇霉素或罗红霉素。相比较于未服 CYP3A4 抑制剂的 EM（快代谢者）,PM（慢代谢者）对 CYP3A4的抑制作用(如克拉霉素引起的)能成倍增加奥美拉唑的 AUC（曲线下面积：反映药物进入血药循环的相对量）,并且引起 PM个体中这种药物的 AUC升高 10倍。因而可以预料,CYP3A4 被抑制的患者时,对 PPIs治疗 HP（幽门螺杆菌）感染的反应可能更好,但同时也更易引起上述不良反应。l 奥美拉唑可影响多种药物的代谢,如减少苯妥英钠、地西泮、华法林等的消除,而苯妥英钠、华法林的治疗窗狭窄,因此合用时需要对患者进行血药浓度监测。l 在胃三联疗法中（体铋剂（如
12、胶体果胶铋）或者质子泵抑制剂（如雷贝拉唑）+克拉霉素（阿莫西林）+甲硝唑（奥硝唑），兰索拉唑与克拉霉素及合用时,有发生舌炎、口腔炎和舌苔变黑的报道,两者合用时应监测口腔黏膜的变化,必要时停用克拉霉素,同时减少兰索拉唑的剂量。l 有报道显示雷贝拉唑和多潘立酮联合用药治疗期间,患者出现横纹肌溶解。PPIs的特点及临床应用PPIs与其他药物合并使用时,首先应考虑是否有不良的相互作用,尤其是临床应用日剂量较高的情形下,应避免与已有文献报道能抑制它们代谢的药物合用。可改用其他无或很少相互作用的同类药物。例如：可以用罗红霉素、阿奇霉素代替红霉素、克拉霉素;用法莫替丁、雷尼替丁代替西咪替丁;用帕罗西汀、文拉
13、法辛、米氮平代替氟西汀、氟伏沙明、奈法唑酮和舍曲林;用特比萘芬代替酮康唑、伊曲康唑等。若 PPIs必须与 CYP2C19或 CYP3A4的抑制剂、底物合用,且无其他替代品时,最好在有效的监护下进行。PPIs的特点及临床应用药品分类药品名称口服血药浓度达峰时间（h）口服生物利用度（%）血浆蛋白结合率（%）t1/2(h）代谢排泄第一代奥美拉唑0.53.5h35%95%96%0.51h经肝微粒体细胞色素P450氧化酶系统约80%经尿排泄，其余由后从粪便排泄兰索拉唑3.6h86%87%97%2.1h主要在肝脏被代谢经胆汁于粪中排泄泮托拉唑1h70%80%98%1.1h肝脏内经细胞色素p450酶系代谢大
14、部分由肾脏排泄第二代雷贝拉唑3.5h52%97%1.13.2h主要由肝脏代谢90主要随尿排出，其他代谢物随粪便排出埃索美拉唑12h64%97%1.3h经细胞色素p450代谢经肾脏排泄第一代PPIs：抑酸作用不稳定、半衰期短、起效慢、治愈率和缓解率不稳定。第二代PPIs：起效快、抑酸效果好、作用持久、个体差异小。PPIs的特点及临床应用本院现有PPIs：奥美拉唑：奥美拉唑肠溶胶囊、奥美拉唑肠溶片、注射用奥美拉唑钠兰索拉唑：兰索拉唑肠溶片、注射用兰索拉唑泮托拉唑：泮托拉唑肠溶胶囊、注射用泮托拉唑钠雷贝拉唑：雷贝拉唑肠溶片、雷贝拉唑肠溶胶囊、注射用雷贝拉唑钠埃索美拉唑：埃索美拉唑肠溶片（曾用名：艾司
15、奥美拉唑肠溶片）PPIs临床主要用于：消化性溃疡、胃食管返流性疾病（GERD）、卓-艾综合征（Zollinger-Ellison综合征）、并与抗菌药合用根除Hp。胃食管反流性疾病：胃、十二指肠内容物反流至食管，引起烧心、胸痛等症状，并可导致食管炎、咽、喉、气道等食管以外的组织损害。是老年科常见的消化系统疾病之一。卓一艾综合征：卓一艾综合征是由型胃泌素瘤引起的以高胃泌素血症、高胃酸分泌症和难治性消化性溃疡等为特点的临床综合征。PPIs的特点及临床应用PPIs均为弱碱性的苯并咪唑类化合物，吸收入血后，进入到壁细胞的分泌小管，在小管胞腔中的酸性环境下，与H+结合，进一步形成活性产物，一般为磺酰胺基化
16、合物，与质子泵不可逆结合，使质子泵失活，从而抑制质子泵的泌酸功能，直到新的质子泵产生，壁细胞才能恢复泌酸功能，从而使平pH值24h维持稳定，所以，PPIs日服1次，药效可持续24h。由于PPIs是作用于壁细胞胃酸分泌的最后步骤，因此是目前已发现的作用最强的一类胃酸分泌抑制剂。PPIs的特点及临床应用奥美拉唑：口服20mg/d，治疗十二指肠溃疡，疗程2周，愈合率一般为7580%，疗程4周愈合率为90%以上；治疗胃溃疡，疗程4周愈合率为7080%，疗程8周愈合率为90%以上。兰索拉唑：治疗十二指肠溃疡，口服30mg/d，与口服奥美拉唑20mg/d相比，2周愈合率高，但4周愈合率相同；治疗胃溃疡，与
17、奥美拉唑相同，但3天疼痛消失率要高于奥美拉唑。泮托拉唑：治愈率与奥美拉唑及兰索拉唑相似。雷贝拉唑：治愈率与奥美拉唑相似，但对症状的改善要强，本品在服药后2h便有显著的抑酸效果，即可改善症状，而奥美拉唑通常需要12天才能缓解症状。日本及欧洲的研究结果表明：本品缓解日间和夜间疼痛的能力优于奥美拉唑。埃索美拉唑：治愈率与奥美拉唑相似，口服吸收比奥美拉唑快，因而可更快地缓解症状。艾普拉唑：口服5mg/d的治疗效果于奥美拉唑20mg/d相当，但疗效与剂量无明显线性关系。PPIs的特点及临床应用PPIs抗幽门螺旋杆菌的作用表现在两个方面：（1）直接抑制Hp。其机制为PPIs在酸性环境中活性增强，并可穿透黏
18、液层与Hp表层的尿素酶结合，抑制尿素酶活性而达到抑制Hp的作用。（2）PPIs可与抗菌药协同作用，许多抗菌药在体外有很强的抗Hp作用，但不耐酸，在胃液中易降解，不能充分发挥作用，用PPIs后胃pH升高，为抗菌药发挥抗Hp作用提供了较好的环境，使不耐酸的抗菌药能发挥最大的杀菌效应。PPIs的特点及临床应用奥美拉唑：三联疗法（奥美拉唑20mg bid+阿莫西林1000mg bid+克林霉素500mg bid），疗程1周，Hp根除率为7996%。兰索拉唑：三联疗法（兰索拉唑30mg bid+阿莫西林500mg bid+克林霉素500mg bid），疗程1周，Hp根除率为95.5%，抗Hp作用比奥美拉
19、唑要强。泮托拉唑：三联疗法（泮托拉唑40mg bid+阿莫西林1000mg bid+甲硝唑400mg bid），1周或2周疗程对Hp根除率均在85%以上，但1周疗程不良反应少。雷贝拉唑：三联疗法（雷贝拉唑10mg bid+阿莫西林1000mg bid+克林霉素500mg bid），疗程1周，Hp根除率为85.0%，与奥美拉唑相似，但溃疡愈合率要高于奥美拉唑。本品合用两种抗菌药安全有效，但合用1种抗菌药的疗效不好有效率仅为60%左右。埃索美拉唑：三联疗法（埃索美拉唑20mg bid+阿莫西林1000mg bid+克林霉素500mg bid），疗程1周，Hp根除率85.0%，溃疡愈合率90%，与奥
20、美拉唑相似，但无需追加单药3周，因此更加方便和经济。艾普拉唑：三联疗法（艾普拉唑5mg bid+莫西沙星400mg bid+克林霉素500mg bid），疗程1周，Hp根除率90.9%，比奥美拉唑要强。PPIs的特点及临床应用酶的诱导活性是PPIs的共同特性，是它们选择性作用于质子泵的基础。每种PPIs又各有特点。奥美拉唑可完全阻断任何刺激所引起的胃酸分泌，从而强烈、持久地抑制胃酸的分泌。兰索拉唑生物利用度较奥美拉唑高。泮托拉唑在弱酸条件下比奥美拉唑和兰索拉唑稳定。它们共同的缺点，三者代谢均主要经过CYP2C19酶，CYP2C19的基因多态性是影响它们药代动力学个体差异、疗效稳定性及药物相互作
21、用的重要因素。新一代PPIs的雷贝拉唑主要通过非酶代谢，因而无明显个体差异，疗效稳定，与其他药物的相互作用较少。埃索美拉唑是奥美拉唑的左旋异构体，由于具有代谢上的优势，相同剂量比奥美拉唑的AUC更大，因此抑酸作用更强，个体差异较小，疗效较稳定。雷贝拉唑和埃索美拉唑另一特点是比第一代PPIs pKa值大，解离快，离子型药物浓度高，因而抑酸速度快而强。尤其在治疗GERD起效快，抑酸效果更好、更彻底，能24h持续抑酸，以控制胃酸缓解症状，而且一旦消除，随后的症状控制可采用按需治疗，因此雷贝拉唑和埃索美拉唑可作为治疗GERD的首选药物。PPIs的特点及临床应用1、以下两个高危因素任意一个的手术患者均推
22、荐给予PPI 预防治疗：（1）机械通气（48 小时）；（2）凝血机制障碍（PLT50109/L 或INR1.5）；2、有至少以下一个危险因素也可考虑给予预防治疗：（1）重大手术（手术时间4 小时）；（2）严重创伤；（3）严重烧伤（烧伤面积35%）；（4）严重颅脑外伤、脊髓损伤，Clasgrow Coma Score 评分10 分（或不能执行简单的命令）；（5）脓毒血症；（6）多器官功能衰竭；（7）脏器移植术后；（8）合并休克或持续低血压；PPIs的特点及临床应用1.消化性溃疡（十二指肠溃疡、胃溃疡、复合性溃疡、吻合口溃疡等）2、口服疗法不适用的胃食管反流病（非糜烂性反流病、反流性食管炎、Bar
23、rett食管）3、卓-艾综合症4、急性胃粘膜病变5、上消化道出血7、急性胰腺炎PPIs的特点及临床应用冠状动脉粥样硬化性心脏病是冠状动脉血管发生动脉粥样硬化病变而引起血管腔狭窄或阻塞，造成心肌缺血、缺氧或坏死而导致的心脏病，常用药物治疗为抗血栓药物，包括抗血小板和抗凝药物。主要药物有阿司匹林、氯吡格雷（波立维）、替罗非班等，可以抑制血小板聚集，避免血栓形成而堵塞血管。阿司匹林为首选药物，维持量为每天75100毫克，所有冠心病患者没有禁忌证应该长期服用。阿司匹林副作用是对胃肠道的刺激，胃肠道溃疡患者要慎用。冠脉介入治疗术后应坚持每日口服氯吡格雷，通常半年-1年。氯吡格雷吸收后约 85%经酯酶代谢
24、为无活性物质，15%经肝脏CYP2C19 和 CYP3A4 酶代谢为活性物质，发挥抗血小板聚集作用(以下简称抗聚)。质子泵抑制剂(proton pump inhibitors，PPIs)能够减轻长期应用氯吡格雷或和阿司匹林引起的胃肠道出血，在某些应急状态(如手术)也可以减少消化道出血，因此临床经常合用氯吡格雷和 PPIs。PPIs 可竞争性抑制 CYP2C19 而减慢氯吡格雷的代谢活化。PPIs对CYP2C19抑制作用：兰索拉唑埃索美拉唑奥美拉唑雷贝拉唑泮托拉唑PPIs的特点及临床应用l 氯吡格雷和阿司匹林合用抗血小板时其疗效不受 PPI 的影响，因此对于同时应用氯吡格雷和阿司匹林双重抗血小板
25、的患者，推荐合用PPIs，因为不影响抗血小板聚集活性。且可以减少胃肠道出血事件。l 氯吡格雷单用抗血小板聚集时合用 PPIs 可显著降低其抗聚活性。不建议单用氯吡格雷抗聚的患者合用PPIs，因为合用虽然减轻胃肠道出血事件，但增加心血管事件发生率。如果必须合用，则优先选泮托拉唑，或者合用阿司匹林和PPIs。l PPIs 对氯吡格雷抗聚作用的影响与患者的CYP2C19 基因多态性有关，所以CYP2C19快代谢型患者应用氯吡格雷抗聚时受PPIs的影响较显著，这类人应该避免合用PPIs。PPIs的特点及临床应用本类药特异性阻断胃壁细胞H2受体，抑制胃酸分泌。常用的药物有：西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、
26、尼扎替丁、罗沙替丁。H2受体阻断药通过阻断H2受体而抑制胃酸分泌。对五肽胃泌素、迷走神经兴奋等引起的胃酸分泌也有明显的抑制作用，见抗溃疡药部分。对心血管无影响，但可拮抗组胺的舒血管作用。西咪替丁尚有免疫增强作用。临床主要用于胃及十二指肠溃疡，改善症状，加速溃疡愈合。也用于胃酸分泌过多症。本院制剂：拉呋替丁：拉呋替丁胶囊西咪替丁：西咪替丁胶囊、西咪替丁口服液、注射液用西咪替丁雷尼替丁：雷尼替丁胶囊、雷尼替丁片、盐酸雷尼替丁注射液法莫替丁：法莫替丁钙镁咀嚼片PPIs的特点及临床应用 药物性质H2受体阻断药质子泵抑制剂作用机制作用于胃壁细胞组胺H2受体作用于分泌胃酸的最后共同通道的H+/k+-ATP
27、酶作用强度对组胺及夜间胃酸分泌抑制强，其他作用弱作用强大，完全阻断各种刺激引起的胃酸分泌耐受性迅速产生耐受持续用药无耐受性作用时间用药12小时后作用减弱，增加剂量不能克服作用持久，递增，35天后达到稳态效果胃内pH波动较大胃内pH值维持平稳选择性作用广泛、选择性差、副作用大作用专一、选择性高、副作用小PPIs的特点及临床应用 性质 药物不良反应注意事项奥美拉唑头痛、恶心、腹痛、腹泻、便秘（发生率13%）孕妇与哺乳期妇女慎用。本品尚未用于儿童兰索拉唑皮疹、瘙痒、便秘、腹泻、发热肝功能障碍者及高龄者须慎用泮托拉唑头晕、恶心、腹泻、皮疹、肝肾功能不全者慎用，严重肝病应减量雷贝拉唑头痛、恶心、呕吐、腹
28、泻、便秘、皮疹（发生率0.15%）肝功能损伤的患者慎用埃索美拉唑头痛、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、腹胀、便秘（发生率110%）对本品过敏者慎用PPIs的特点及临床应用1、通过图1说明奥美拉唑是什么形式的药？前药2、为什么不可逆质子泵抑制剂不宜连续使用？a长期抑制胃酸分泌，会诱发胃窦反馈机制b导致高胃泌素血症c可能在胃体中引起内分泌细胞的增生，形成类癌PPIs的特点及临床应用3、为什么质子泵抑制剂抑制胃酸分泌的作用强，选择性好？质子泵仅分布在胃壁细胞，质子泵抑制剂和H+/k+-ATP酶不可逆结合，直接作用于分泌胃酸的最后共同通道的H+K+-ATP酶，与兴奋胃酸分泌的类型、途径无关。PPIs的特点及临床应用
