1、内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂的临床应用的临床应用Page 2概念概念发展历史及进程发展历史及进程分类介绍分类介绍临床应用临床应用最新进展最新进展参考文献参考文献-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂 病原菌质粒传递产生病原菌质粒传递产生-内酰胺酶，致使一内酰胺酶，致使一些药物些药物-内酰胺环水解而失活，是病原菌内酰胺环水解而失活，是病原菌对一些常见的对一些常见的-内酰胺类抗生素（青霉素内酰胺类抗生素（青霉素类、头孢菌素类）耐药的主要方式。类、头孢菌素类）耐药的主要方式。-内酰胺酶抑制剂是一类内酰胺酶抑制剂是一类-内酰胺类药物内酰胺类药物，可与，可与-内酰胺酶发生牢固的结合而使酶内酰胺酶发生牢固的结合而
2、使酶失活，失活，和其他抗生素联用可增强其抗菌活和其他抗生素联用可增强其抗菌活性，减少其用量。性，减少其用量。4219771990发展历史及进程发展历史及进程19691克拉维酸是克拉维酸是从链霉菌的从链霉菌的培养液中分培养液中分离得到，并离得到，并于于1977年完年完成了全合成成了全合成3哌拉西林他哌拉西林他唑巴坦上市唑巴坦上市1980-内酰胺酶内酰胺酶抑制剂于抑制剂于1969年开年开始研制始研制80年代日本年代日本大鹏公司合大鹏公司合成了他唑巴成了他唑巴坦坦型型 主要底物是头孢菌素类 由染色体突变介导目前分离合成的-内酰胺酶抑制剂对它无效 肠杆菌属、不动杆菌属、假单孢菌属、流感嗜血杆菌属、枸橼
3、酸杆菌及脆弱拟杆菌产等。型型 由染色体突变介导 主要水解底物是青霉素类-内酰胺酶抑制剂（如：克拉维酸、他唑巴坦等）对其有效，产酶菌为葡萄球菌属、变形杆菌属及假单孢菌属等。型型 由肠杆菌属产生，属质粒介导。对-内酰胺酶抑制剂敏感。水解底物是青霉素类，部分头孢菌素。型型 型由肠杆菌属产生 为染色体介导 对-内酰胺酶抑制剂敏感，主要水解底物是青霉素类，部分头孢菌素。型型 由肠杆菌属产生，为质粒介导的-内酰胺酶抑制剂对其有效，主要水解底物是异恶吐青霉素类。注：超广谱酶是质粒介导的注：超广谱酶是质粒介导的-内酰胺酶。内酰胺酶。按作用分为三类按作用分为三类（1）可逆的竞争性抑制剂，如邻氯西林、）可逆的竞争
4、性抑制剂，如邻氯西林、双氯西林等；双氯西林等；（2）不可逆的竞争性抑制剂，既与）不可逆的竞争性抑制剂，既与-内酰内酰胺竞争酶的活性部位，又与酶发生不可逆胺竞争酶的活性部位，又与酶发生不可逆的化学反应，使酶失去活性，如克拉维酸、的化学反应，使酶失去活性，如克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦等；舒巴坦、他唑巴坦等；（3）非竞争性抑制剂，不与）非竞争性抑制剂，不与-内酰胺竞争内酰胺竞争酶的催化活性部位，而在远离此部位的适酶的催化活性部位，而在远离此部位的适当部位与酶结合，使酶变态而丧失作用，当部位与酶结合，使酶变态而丧失作用，如甲氧西林等。如甲氧西林等。克拉维酸克拉维酸克拉维酸克拉维酸 克拉维酸是从链霉素的
5、代谢产物中分离出克拉维酸是从链霉素的代谢产物中分离出的一种抗生素。抗菌谱广，但活性很弱，的一种抗生素。抗菌谱广，但活性很弱，其特点是能抑制革兰氏阴性菌和葡萄球菌其特点是能抑制革兰氏阴性菌和葡萄球菌产生的许多产生的许多内酰胺酶内酰胺酶，是第一个应用于临，是第一个应用于临床的床的内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂。当每一个酶分子被不可逆的钝化，约有当每一个酶分子被不可逆的钝化，约有115个克拉维酸分子作为底物被破坏，所以其个克拉维酸分子作为底物被破坏，所以其抑制酶活性较低抑制酶活性较低.抑制抑制金黄色葡萄球菌、肺炎金黄色葡萄球菌、肺炎链链球菌和奇异变形球菌和奇异变形杆菌所产生的酶。杆菌所产生的酶。3 其
6、特点是能抑制革兰氏阴性菌和葡萄球菌产生其特点是能抑制革兰氏阴性菌和葡萄球菌产生的许多的许多-内酰胺酶内酰胺酶。本身仅有微弱的抗菌活性，能增强青霉素类及本身仅有微弱的抗菌活性，能增强青霉素类及头孢菌素类对许多产头孢菌素类对许多产-内酰胺酶微生物的抗菌内酰胺酶微生物的抗菌活性，减少这些药物的剂量。活性，减少这些药物的剂量。对摩根杆菌、肠杆菌和铜绿假单胞菌作用差。对摩根杆菌、肠杆菌和铜绿假单胞菌作用差。主要品种主要品种 替卡西林克拉维酸替卡西林克拉维酸（3:1）用于产酶肠杆科细菌、铜绿假单胞菌及厌氧菌等感染；阿莫西林克拉维酸钾阿莫西林克拉维酸钾（2:1,4:1,5:1,7:1,10:1,14:1）在
7、胃酸中稳定，主要分布在细胞外液，在尿中的药物浓度较高，对耐氨苄西林和阿莫西林的产-内酰胺酶菌株作用较强，主要用于产酶耐药菌引起的轻中度感染。舒巴坦舒巴坦 舒巴坦属于青霉烷砜类的舒巴坦属于青霉烷砜类的内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂，也是第一个人工合成的此类抑制剂。能，也是第一个人工合成的此类抑制剂。能与多种与多种内酰胺内酰胺类抗生素联合使用，在较低类抗生素联合使用，在较低浓度就可产生明显的协同作用。浓度就可产生明显的协同作用。不可逆的、竞争性不可逆的、竞争性-内酰胺酶抑制剂，通内酰胺酶抑制剂，通过竞争过竞争-内酰胺酶的活性部位而发挥抑酶内酰胺酶的活性部位而发挥抑酶作用。作用。由于舒巴坦抑酶作用随时
8、间延长而增强，由于舒巴坦抑酶作用随时间延长而增强，所以也被称为进行性抑制剂。舒巴坦自身所以也被称为进行性抑制剂。舒巴坦自身具有一定的抗菌活性，常可单独用于淋球具有一定的抗菌活性，常可单独用于淋球菌和脑膜炎球菌的周围感染。菌和脑膜炎球菌的周围感染。舒巴坦与克拉维酸的抑酶谱相似，但抑酶舒巴坦与克拉维酸的抑酶谱相似，但抑酶作用稍弱，抗菌活性略强。作用稍弱，抗菌活性略强。是金葡菌和多数革兰氏阴性杆菌的强抑制是金葡菌和多数革兰氏阴性杆菌的强抑制剂。剂。主要品种主要品种 氨苄西林氨苄西林+舒巴坦舒巴坦（1:1,2:1）两者协同作用使-内酰胺酶钝化，抗菌效力增强，常用于产酶金葡菌，流感杆菌、卡他莫拉菌、产酶
9、肠杆菌、厌氧菌所致各种感染。阿莫西林阿莫西林+舒巴坦舒巴坦（2:1）抑制细菌转肽酶，阻止细菌细胞壁合成过程中粘肽的交联反应，破坏细胞壁的完整性，同时促发细菌自溶系统，使菌体崩解主要品种主要品种 哌拉西林哌拉西林+舒巴坦舒巴坦（4:1）血、尿及组织浓度高，适用于同时患有多发疾病预后不良的耐药菌感染。美洛西林美洛西林+舒巴坦舒巴坦（4:1）对严重耐药菌感染的临床疗效与头孢吡肟相当，在治疗胸腹腔感染、脑膜炎及泌尿生殖系统感染中显示明显优势。主要品种主要品种 头孢哌酮头孢哌酮+舒巴坦舒巴坦（1:1,4:1)能有效分解致病菌-内酰胺酶，从而增强头孢哌酮对葡萄球菌、假单胞菌、脆弱拟杆菌的活性。对呼吸道、皮
10、肤软组织及泌尿系统的中重度感染疗效较好。他唑巴坦他唑巴坦 他唑巴坦是从舒巴坦的衍生物中筛选出来他唑巴坦是从舒巴坦的衍生物中筛选出来的高效的高效内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂。是目前临床效果。是目前临床效果最佳的最佳的内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂。弱的抗菌活性，具有毒性低、抑酶活性强弱的抗菌活性，具有毒性低、抑酶活性强、稳定性好、抑酶谱广等优点。、稳定性好、抑酶谱广等优点。能抑制革兰阴性菌产生的各种质粒介导的能抑制革兰阴性菌产生的各种质粒介导的-内酰胺酶，对染色体介导的内酰胺酶，对染色体介导的型酶也有型酶也有效。效。能增强对一般革兰氏阴性杆菌的活性，但能增强对一般革兰氏阴性杆菌的活性，但不能提高对
11、绿脓杆菌的活性。不能提高对绿脓杆菌的活性。主要品种主要品种 哌拉西林哌拉西林+他唑巴坦他唑巴坦（4:1,8:1）他唑巴坦与哌拉西林有很好的药动学同步性，对产酶菌和厌氧菌其抗菌活性是哌拉西林的48倍，比第三代头孢菌素活性更强。5 下呼吸道、泌尿道、腹腔内、皮肤软组织感染主要品种主要品种 阿莫西林阿莫西林+他唑巴坦他唑巴坦（2:1）改善抗生素产酶耐药的情况，主要用于治疗呼吸道感染、尿路感染、皮肤及软组织感染、淋巴组织感染及关节感染。最新进展最新进展阿维巴坦阿维巴坦 与酶可逆性共价结合新型的与酶可逆性共价结合新型的-内酰胺酶抑内酰胺酶抑制剂，目前处于制剂，目前处于期临床试验。期临床试验。对对C类酶作
12、用显著，且不会诱导类酶作用显著，且不会诱导-内酰胺酶内酰胺酶产生。产生。阿维巴坦能渗透到微生物体内是联用抗生阿维巴坦能渗透到微生物体内是联用抗生素活性增强的关键因素。素活性增强的关键因素。药代动力学稳定、无严重毒副作用、耐受药代动力学稳定、无严重毒副作用、耐受性强。最常见不良反应为头痛、口干、发性强。最常见不良反应为头痛、口干、发热等。热等。The -lactamase inhibitor NXL 104 does not induce ampC-lactamase expression in enterobacter cloacae小结小结三种酶抑制剂的抑酶作用比较三种酶抑制剂的抑酶作用比较
13、抑酶谱抑酶谱抑酶强度抑酶强度稳定性稳定性诱导酶的诱导酶的产生作用产生作用他唑巴坦他唑巴坦+克拉维酸克拉维酸+舒巴坦舒巴坦+舒巴坦与克拉维酸的抑酶谱相似舒巴坦与克拉维酸的抑酶谱相似（均能有效抑制细菌产生的（均能有效抑制细菌产生的、和和型酶），但抑酶作用稍弱，型酶），但抑酶作用稍弱，抗菌活性略强。他唑巴坦，对染色抗菌活性略强。他唑巴坦，对染色体介导的体介导的型酶也有效，抑酶谱比型酶也有效，抑酶谱比克拉维酸和舒巴坦都要广。克拉维酸和舒巴坦都要广。注：他唑巴坦的抑酶强度、抑酶谱、对酶的稳定性都强于克拉维酸和舒注：他唑巴坦的抑酶强度、抑酶谱、对酶的稳定性都强于克拉维酸和舒巴坦，因此是目前最好的巴坦，因此
14、是目前最好的-内酰胺酶抑制剂。内酰胺酶抑制剂。克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦抑酶克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦抑酶作用的比较作用的比较（IC50）-内酰胺酶内酰胺酶细菌细菌克拉维酸克拉维酸舒巴坦舒巴坦他唑巴坦他唑巴坦染色体型酶阴沟肠杆菌505.00.093染色体型酶 大肠杆菌507.62.9染色体型酶 铜绿假单胞菌502.90.97染色体型酶 脆弱拟杆菌0.0060.040.03质粒酶TEM1大肠杆菌0.0551.70.028质粒酶SHV1大肠杆菌0.03513.0 0.14染色体酶肺炎克雷白菌0.0113.80.047染色体酶产酸克雷白菌0.0474.50.038染色体酶金葡球菌0.0631.40.
15、27小结小结 舒巴坦肾功能正常者每舒巴坦肾功能正常者每 6小时给药一次，小时给药一次，0.5g；肾小球滤过率为每分钟肾小球滤过率为每分钟 1530ml、514ml和和 5ml时，给药次数分别为每日时，给药次数分别为每日2次、每日次、每日1次及隔次及隔日日1次。次。舒巴坦除了可以抑制鲍曼不动杆菌所产的舒巴坦除了可以抑制鲍曼不动杆菌所产的-内酰内酰胺酶的活性外，还可以与鲍曼不动杆菌的胺酶的活性外，还可以与鲍曼不动杆菌的PBPs 2a结合，从而体现其对鲍曼不动杆菌的独特杀菌结合，从而体现其对鲍曼不动杆菌的独特杀菌作用。作用。克拉维酸在脑脊液和脑组织中浓度甚微克拉维酸在脑脊液和脑组织中浓度甚微 细菌性
16、脑膜炎患者静脉给舒巴坦细菌性脑膜炎患者静脉给舒巴坦1g，l4小时后小时后脑脊液中舒巴坦为脑脊液中舒巴坦为0.512g/ml。参考文献参考文献 1戴亦晖，王小虹，赵丹戴亦晖，王小虹，赵丹.-内酰胺酶抑制剂的内酰胺酶抑制剂的应用，辽宁药物与临床，应用，辽宁药物与临床，2003,6（4），），200-201 2白国义，马桂秋，侯曼玲等，白国义，马桂秋，侯曼玲等，-内酰胺酶抑内酰胺酶抑制剂的研究进展。制剂的研究进展。3 Asada K,Inaba Y,Acta Biochim Pol,Evolution and resistance expression of MRSA.Evaluation of b
17、eta-lactam antibiotics against a set of isogenic strains with different types of phenotypic expression.1995;42(4):517-24参考文献参考文献 4张春辉，张晓根，张春辉，张晓根，-内酰胺酶抑制剂他唑巴内酰胺酶抑制剂他唑巴坦的研究进展，中医医药杂志，坦的研究进展，中医医药杂志，2008（4）5Jones RN,Pfaller MA,Doer GV,et al.Antimicrobial activity and spectrum investigation of eight broa
18、d-spectrum-lactam drugs:a 1997 surveillance trial in 102 medical centers in the United States.Diagn Micobiol Infect Dis,1998,30:215.6沈婉琼，他唑巴坦与舒巴坦的区别，中国血沈婉琼，他唑巴坦与舒巴坦的区别，中国血液净化，液净化，2003,2（9），），517-518 7Miossec C,Claudon M,Platel D,et al.The -lactamase inhibitor NXL 104 does not induce ampC-lactamase expression in enterobacter cloacae【C】.46thICAAC,2006,Poster F-128 8曾志旋，曹胜华，陈林，新型曾志旋，曹胜华，陈林，新型-内酰胺内酰胺酶抑制剂酶抑制剂阿维巴坦的研究进展。国外阿维巴坦的研究进展。国外医药抗生素分册，医药抗生素分册，2014,35（2），），58-62
