1、药药 动动 学学 概概 述述南京医科大学第一附属医院南京医科大学第一附属医院 药学部药学部 邹邹 颖颖主要内容：主要内容：药动学定义、应用药动学定义、应用药物的体内过程药物的体内过程药动学相关基本概念药动学相关基本概念药物动力学（药物动力学（pharmacokinetics)pharmacokinetics)应用动力学原理与数学处理方法，应用动力学原理与数学处理方法，定量描述药物在体内动态变化规律的学定量描述药物在体内动态变化规律的学科。科。应应 用用药代动药代动力学力学新药设计新药设计制定给药制定给药方案方案研究制剂研究制剂的生物利的生物利用度用度改变药物改变药物剂型剂型药物浓度药物浓度监测
2、监测药物相互药物相互作用作用药物的体内过程药物的体内过程吸收吸收分布分布代谢代谢排泄排泄血液循环血液循环吸收吸收排泄排泄组织分布组织分布代谢代谢吸收（吸收（absorptionabsorption）吸收指药物从用药部位进入体循环的过程。吸收指药物从用药部位进入体循环的过程。静脉注射和静脉滴注药物，直接进入体循环不存在静脉注射和静脉滴注药物，直接进入体循环不存在吸收过程。吸收过程。药物的吸收速率受很多因素影响，包括药物的吸收速率受很多因素影响，包括:药物的转运类型药物的转运类型药物的理化性质药物的理化性质给药途径给药途径胃肠道胃肠道pHpH环境环境胃排空速率胃排空速率首过效应等首过效应等影响口服
3、药物吸收的生理因素影响口服药物吸收的生理因素胃肠道胃肠道pHpH值值胃排空速率胃排空速率首过效应首过效应食物的影响食物的影响 胃肠道胃肠道pHpH 消化道不同的消化道不同的pHpH下，药物的解离状态不同，下，药物的解离状态不同，影响药物的吸收影响药物的吸收 弱酸药物弱酸药物 主要在胃吸收主要在胃吸收 弱碱药物弱碱药物 主要在小肠吸收主要在小肠吸收水和食物水和食物 餐后餐后pHpH显著显著疾病疾病 十二指肠溃疡十二指肠溃疡 pHpH药物药物 组胺组胺 pHpH 阿托品类、阿司匹林抑制胃酸分泌阿托品类、阿司匹林抑制胃酸分泌胃排空速率胃排空速率 药物从胃幽门排至小肠上部的速度药物从胃幽门排至小肠上部
4、的速度 胃排空速率决定了药物到达肠道的速度，对胃排空速率决定了药物到达肠道的速度，对药物的起效快慢，药效强弱及持续时间有显药物的起效快慢，药效强弱及持续时间有显著影响著影响 主要受胃内容物影响主要受胃内容物影响 食物的组成食物的组成 粘度粘度 渗透压渗透压 主动吸收的药物，如主动吸收的药物，如VBVB2 2 被动吸收的药物被动吸收的药物糖类糖类 蛋白质蛋白质脂肪脂肪胃排空速度减慢胃排空速度减慢First Pass EffectFirst Pass Effect首过效应首过效应：透过胃肠道生物膜吸收的药物经肝：透过胃肠道生物膜吸收的药物经肝门静脉入肝后，在肝药酶的作用下药物可产生门静脉入肝后，在
5、肝药酶的作用下药物可产生生物转化。药物进入体循环前的降解或失活称生物转化。药物进入体循环前的降解或失活称为为“肝首过效应肝首过效应”临床上受首过效应影响较大，而且明显临床上受首过效应影响较大，而且明显降低生物利用度的药物主要有降低生物利用度的药物主要有硝酸甘油、利血硝酸甘油、利血平、心得安、利多卡因、美多心安、舒喘灵、平、心得安、利多卡因、美多心安、舒喘灵、利他灵、吗啡、度冷丁。阿司匹林、及可的松利他灵、吗啡、度冷丁。阿司匹林、及可的松等等食物的影响食物的影响 食物不仅能改变胃排空速率而影响吸收，而且食物不仅能改变胃排空速率而影响吸收，而且由于其他多种因素对药物的吸收产生不同程度、由于其他多种
6、因素对药物的吸收产生不同程度、不同性质的影响不同性质的影响.延缓或减少药物吸收延缓或减少药物吸收 食物消耗胃肠内水分食物消耗胃肠内水分,使胃肠黏液减少使胃肠黏液减少,使药物的崩使药物的崩解、溶出减慢。解、溶出减慢。如：如：空腹服用对乙酰氨基酚，空腹服用对乙酰氨基酚，t tmaxmax为为2020 minmin；早饭后服用对乙酰氨基酚，早饭后服用对乙酰氨基酚，t tmaxmax为为2 2 h h；食物可减慢苯巴比妥的吸收而使其不能起到食物可减慢苯巴比妥的吸收而使其不能起到催眠作用催眠作用促进药物的吸收促进药物的吸收 脂肪类食物具有促进胆汁分泌的作用，胆汁中脂肪类食物具有促进胆汁分泌的作用，胆汁中
7、的胆酸可增加难溶性药物的溶解度而促进其吸的胆酸可增加难溶性药物的溶解度而促进其吸收。收。如：服用灰黄霉素的同时进食高脂肪或高蛋白食如：服用灰黄霉素的同时进食高脂肪或高蛋白食物，前者的血药浓度物，前者的血药浓度3 3g/mlg/ml，而后者仅为，而后者仅为0.60.6g/mlg/ml一些食物和饮料能对药物吸收产生特殊的影响一些食物和饮料能对药物吸收产生特殊的影响如：柚汁对口服药物的吸收有广泛影响，可使苯如：柚汁对口服药物的吸收有广泛影响，可使苯二氮唑类、钙拮抗剂和抗组胺药特菲那汀的吸二氮唑类、钙拮抗剂和抗组胺药特菲那汀的吸收总量增加收总量增加3636倍。倍。分布（分布（distributiond
8、istribution）药物吸收进入体循环之后，向各个组织和脏器的转运称药物吸收进入体循环之后，向各个组织和脏器的转运称为分布。为分布。分布的影响因素分布的影响因素血液循环血液循环 血液循环好的器官和组织药物的转运速度和转运量相应较血液循环好的器官和组织药物的转运速度和转运量相应较大。大。血管通透性血管通透性 大多数药物以被动扩散方式透过毛细血管壁，小分子的水大多数药物以被动扩散方式透过毛细血管壁，小分子的水溶性药物可通过微孔转运。分子量增大时，膜孔透过性变溶性药物可通过微孔转运。分子量增大时，膜孔透过性变小。小。血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率 只有游离型药物才能从血液向组织转运只有游离型药物才
9、能从血液向组织转运血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率=结合型药物的浓度结合型药物的浓度/总浓度总浓度100%100%组织蓄积组织蓄积 药物与组织中存在的蛋白质、脂肪、酶及粘多糖发药物与组织中存在的蛋白质、脂肪、酶及粘多糖发生非特异结合，长期连续用药后，使组织中药物浓生非特异结合，长期连续用药后，使组织中药物浓度有逐渐升高的趋势，这种现象称为蓄积。度有逐渐升高的趋势，这种现象称为蓄积。0.90.9血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率0.20.2高度结合高度结合低度结合低度结合血脑屏障血脑屏障组织学基础组织学基础:脑组织内的毛细血管内皮细胞紧密相连，脑组织内的毛细血管内皮细胞紧密相连，内皮细胞之间无间隙，且毛细
10、血管外表面几内皮细胞之间无间隙，且毛细血管外表面几乎均为星型胶质细胞包围乎均为星型胶质细胞包围 药理学意义药理学意义 ：保护中枢神经系统，使其具有更加稳定保护中枢神经系统，使其具有更加稳定的化学环境，免受血中有害物质的侵害。的化学环境，免受血中有害物质的侵害。胎盘屏障胎盘屏障 与一般毛细血管无显著差别与一般毛细血管无显著差别 不能保证胎儿免遭外源性化合物不能保证胎儿免遭外源性化合物 的影响的影响代谢（代谢（metabolismmetabolism）药物进入体内后，在酶及体液作用下，发生化药物进入体内后，在酶及体液作用下，发生化学结构上的改变，称为药物的代谢。学结构上的改变，称为药物的代谢。后果
11、：代谢失活，代谢活化，毒性增加后果：代谢失活，代谢活化，毒性增加类型：类型：相反应：氧化相反应：氧化 还原还原 水解水解 ，极性增加，极性增加 相反应：结合反应相反应：结合反应 ，极性进一步增加，极性进一步增加代谢的影响因素代谢的影响因素 年龄：胎儿和新生儿肝微粒体中药物代谢酶活年龄：胎儿和新生儿肝微粒体中药物代谢酶活性低，对药物敏感；老年人的代谢功能也会降性低，对药物敏感；老年人的代谢功能也会降低。低。遗传差异遗传差异 病理状态：肝炎患者病理状态：肝炎患者 药物诱导和抑制：药物诱导和抑制：诱导剂诱导剂-苯妥英钠、卡马西平、利福平苯妥英钠、卡马西平、利福平 抑制剂抑制剂-氯霉素、对氨基水杨酸、
12、异烟肼氯霉素、对氨基水杨酸、异烟肼排泄（排泄（eliminationelimination）药物的原形或其代谢产物通过排泄器官排出体药物的原形或其代谢产物通过排泄器官排出体外的过程称为排泄。外的过程称为排泄。药物的排泄途径药物的排泄途径肾排泄肾排泄 肾脏是最重要的排泄器官肾脏是最重要的排泄器官胆汁排泄胆汁排泄其它途径其它途径 肾排泄肾排泄 ：肾小球滤过分子量小于两万肾小球滤过分子量小于两万肾小管主动分泌（弱酸和弱碱）肾小管主动分泌（弱酸和弱碱）两个系统均为非特异性，可发生竞争性抑制。两个系统均为非特异性，可发生竞争性抑制。如丙磺舒（酸性药物）可能抑制其他酸性药物，如丙磺舒（酸性药物）可能抑制其
13、他酸性药物，如青霉素如青霉素被动重吸收被动重吸收 肾小管是脂类屏障，尿液的肾小管是脂类屏障，尿液的pHpH影响药物的重吸收。影响药物的重吸收。如应用碳酸氢钠后，碱化尿液，促进苯巴比妥等酸如应用碳酸氢钠后，碱化尿液，促进苯巴比妥等酸性药物的排泄。性药物的排泄。A=滤过滤过B=重吸收重吸收C=主动分泌主动分泌胆汁排泄：胆汁排泄：肝肠循环：有些药物与葡萄糖醛酸结合后排肝肠循环：有些药物与葡萄糖醛酸结合后排入胆汁，随胆汁到达小肠后被水解，游离药入胆汁，随胆汁到达小肠后被水解，游离药物被重吸收，称为肝肠循环。物被重吸收，称为肝肠循环。药动学基本概念药动学基本概念房室模型房室模型速率过程速率过程药动学参数
14、药动学参数一室模型一室模型二室模型二室模型多室模型多室模型房室模型房室模型(compartment model)(compartment model)按照药物在体内配置的速度差异，将机体模按照药物在体内配置的速度差异，将机体模拟为不同隔室的组合拟为不同隔室的组合中央室中央室周边室周边室1周边室周边室2吸收吸收消除消除一室模型一室模型药物进入体内后，能迅速向各组织器官分布，很药物进入体内后，能迅速向各组织器官分布，很快在血液和各组织脏器间达到动态平衡快在血液和各组织脏器间达到动态平衡 BODYBODY二室模型二室模型药物进入体内后，能很快进入机体的某些部位，药物进入体内后，能很快进入机体的某些部
15、位，但对另一些部位，需要一段时间才能完成分布。但对另一些部位，需要一段时间才能完成分布。药物转运的速率过程药物转运的速率过程一级过程一级过程 dC/dt=kCdC/dt=kC 恒比消除恒比消除 零级过程零级过程 dC/dt=k dC/dt=k 恒量消除恒量消除 米米-曼氏速率过程曼氏速率过程CKCVdtdCmmV Vmm：最大速率：最大速率K Kmm：米曼常数：米曼常数低浓度，一级过程低浓度，一级过程高浓度，零级过程高浓度，零级过程药动学参数药动学参数速率常数速率常数生物半衰期生物半衰期药时曲线药时曲线C Cmaxmax、t tmaxmax药时曲线下面积药时曲线下面积表观分布容积表观分布容积清
16、除率清除率稳态血药浓度稳态血药浓度速率常数速率常数dX/dt=dX/dt=k kX Xn nk ka a：吸收速率常数：吸收速率常数 k k：总消除速率常数：总消除速率常数 k ke e：肾排泄速率常数：肾排泄速率常数 k k1212：从中央室向周边室转运的：从中央室向周边室转运的 速率常数速率常数 k k2121：从周边室向中央室转运的：从周边室向中央室转运的 速率常数速率常数 K K1010：药物从中央室消除的一级消除速：药物从中央室消除的一级消除速率常数率常数n n1 1时，时，k k为一级速率常数为一级速率常数n n0 0时，时，k k为零级速率常数为零级速率常数k中央室中央室周边室周
17、边室kak12k21二室模型生物半衰期（生物半衰期（t t1/21/2）包括吸收半衰期（包括吸收半衰期（t t1/2Ka1/2Ka）、分布半衰期（、分布半衰期（t t1/21/2）和消除半衰期（和消除半衰期（t t1/21/2）消除半衰期消除半衰期体内药量或血药浓度下降一半所需要的时间体内药量或血药浓度下降一半所需要的时间 ，其长短可反映体内药物消除速度。其长短可反映体内药物消除速度。C0t1/2t1/2tCC0/2C0/4一级过程：一级过程：t t1/21/2为常数为常数 非线性过程：非线性过程：t t1/21/2随剂型、给药方法而变随剂型、给药方法而变生理、病理差异可导致生理、病理差异可导
18、致t t1/21/2变化变化kt693.02/1药时曲线药时曲线 以时间为横坐标，以药物的一些特征数量以时间为横坐标，以药物的一些特征数量（如体内药量、血药浓度、尿药排泄速度、累（如体内药量、血药浓度、尿药排泄速度、累计尿药量等）为纵坐标作出的各种曲线。若纵计尿药量等）为纵坐标作出的各种曲线。若纵坐标取对数时作出的图，称为半对数曲线。坐标取对数时作出的图，称为半对数曲线。tlgC tCC Cmaxmax、t tmaxmax口服给药形成的曲线是由迅速上升的以吸收为口服给药形成的曲线是由迅速上升的以吸收为主的吸收相和缓慢下降的以消除为主的消除相主的吸收相和缓慢下降的以消除为主的消除相两部分组成。两
19、部分组成。CttmaxCmax峰浓度达峰时间药药-时曲线下面积（时曲线下面积（AUCAUC）AUCAUC0 0 指药物从零时间至所有指药物从零时间至所有原形药物全部消除这一段时间的药时原形药物全部消除这一段时间的药时曲线下总面积，反映药物进入血循环的曲线下总面积，反映药物进入血循环的总量。总量。AUCAUC0 0t t 梯形法梯形法总面积各间隔时间内梯形面积和总面积各间隔时间内梯形面积和AUC0n=(1/2)(C0+C1)(t1-t0)+(1/2)(C1+C2)(t2-t1)+(1/2)(Cn-1+Cn)(tn-tn-1)ctc0c1积分法积分法kVXAUCkCAUCdteCCdtAUCkt0
20、0000一级过程一级过程dteCCdtAUCkt000表观分布容积（表观分布容积（V Vd d ）假设假设药物在体内各组织和体液中以血药药物在体内各组织和体液中以血药浓度均匀分布时，药物分布所需要的空间浓度均匀分布时，药物分布所需要的空间CXVdX:X:体内药物量体内药物量C:C:血药浓度血药浓度 V Vd反映药物分布的广泛程度或药物反映药物分布的广泛程度或药物与组织成分的结合程度。与组织成分的结合程度。水溶性或极水溶性或极性大的性大的D D亲脂性亲脂性D D清除率（清除率（ClCl）单位时间内有多少毫升血中的药物被清除。单位时间内有多少毫升血中的药物被清除。AUCXTBCLkVTBCLCkX
21、TBCLCdtdXTBCL0CkXTBCLCdtdxTBCL/稳态血药浓度（稳态血药浓度（C Css ss）以一定时间间隔，以相同的剂量多次给药，则在给以一定时间间隔，以相同的剂量多次给药，则在给药过程中血药浓度可逐次叠加，直至血药浓度维持药过程中血药浓度可逐次叠加，直至血药浓度维持在一定水平内上下波动，该范围即成为稳态浓度。在一定水平内上下波动，该范围即成为稳态浓度。多次给药后药物达到稳态浓度的时间仅决定于药物多次给药后药物达到稳态浓度的时间仅决定于药物的消除半衰期。在剂量和给药间隔时间不变时，经的消除半衰期。在剂量和给药间隔时间不变时，经过过4545个半衰期可分别达到稳态浓度的个半衰期可分别达到稳态浓度的94%94%和和97%97%。提高给药频率或增加给药剂量均不能使稳态浓度提提高给药频率或增加给药剂量均不能使稳态浓度提前到达前到达ssCmaxssCminmax1Cmin1CCt稳态时最大血药稳态时最大血药浓度浓度稳态时最小血药稳态时最小血药浓度浓度
