1、从CAP指南更新看临床抗菌药物选择 L.CN.MKT.GM.04.2016.5368*医院 *主要内容 CAP经验性抗感染治疗 1 特殊类型CAP经验性抗感染治疗 2?不同场所CAP经验性抗感染治疗?喹诺酮类药物在CAP抗感染治疗中地位 CAP经验性抗感染治疗原则 中华医学会呼吸病学分会.中华结核和呼吸杂志.2016;39(4):253-279.患者 病原体 抗菌药物?充分评估患者病理生理状态?年龄、基础疾病、临床特点、实验室及影像学检查、肝肾功能等?充分评估可能病原体及耐药风险?结合患者所在地区病原体流行病学和抗菌药物耐药率情况进行抗菌药物选择?依据疾病严重程度进行治疗?参考药物PK/PD特
2、点，指导临床优化抗菌治疗?选择能够覆盖病原体的抗感染药物 不同年龄CAP病原体构成特点*非典型病原体主要包括肺炎衣原体、肺炎支原体、嗜肺军团菌等 刘又宁等.中华结核和呼吸杂志,2006;29(1):3-8 病原体检出率(%)?肺炎支原体和肺炎链球菌在不同年龄CAP中均为主要病原体?其中，肺炎支原体在青壮年CAP患者中检出率更高 纳入2003年12月至2004年11月中国7个城市12个中心的665例CAP患者，进行病原体检测；其中610 例同时进行了细菌与非典型病原体检测 初始经验性抗感染药物选择-1 不同人群 常见病原体 初始经验性抗感染药物选择 药物推荐 备注 无基础疾病青壮年 肺炎链球菌、
3、肺炎支原体、流感嗜血杆菌、肺炎衣原体、流感病毒、腺病毒、卡他莫拉氏菌（1）氨基青霉素、青霉素类/酶抑制剂复合物；（2）一代、二代头孢菌素；（3）多西环素/米诺环素；（4）呼吸喹诺酮类；（5）大环内酯类（1）根据临床特征鉴别细菌性肺炎、支原体/衣原体肺炎和病毒性肺炎；（2）门诊轻症支原体、衣原体和病毒性肺炎多有自限性。有基础疾病或老年人（年龄65岁）肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌等肠杆菌科菌、肺炎衣原体、流感病毒、RSV病毒、卡他莫拉氏菌（1）青霉素类/酶抑制剂复合物；（2）二代、三代头孢菌素（口服）；（3）呼吸喹诺酮类；（4）青霉素类/酶抑制剂复合物、二代头孢菌素、三代头孢菌素联合多西
4、环素/米诺环素或者大环内酯类 年龄65岁、存在基础疾病（慢性心脏、肺、肝、肾疾病、糖尿病、免疫抑制）、酗酒、3月内接受-内酰胺类药物治疗是耐药肺炎链球菌感染的危险因素，不宜单用四环素类/大环内酯类药物。门诊治疗（推荐口服给药）初始经验性抗感染药物选择-2 不同人群 常见病原体 初始经验性抗感染药物选择 药物推荐 备注 无基础疾病青壮年 肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉氏菌、金黄色葡萄球菌、肺炎支原体、肺炎衣原体、流感病毒、腺病毒、其他呼吸道病毒（1）青霉素G、氨基青霉素、青霉素类/酶抑制剂复合物；（2）二代、三代头孢菌素、头霉素类、氧头孢烯类；（3）上述药物联合多西环素/米诺环素或者大环内酯
5、类；（4）呼吸喹诺酮类；（5）大环内酯类(1)我国成人CAP致病菌中肺炎链球菌对静脉青霉素耐药率仅1.9%，中介率仅9%左右。青霉素中介肺炎链球菌感染的住院CAP患者仍可以通过提高静脉青霉素剂量达到疗效；(2)疑似非典型病原体感染首选四环素类和呼吸喹诺酮,在支原体耐药率较低地区可选择大环内酯类。有基础疾病或老年人（65岁）肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌等肠杆菌科菌、流感病毒、RSV病毒、卡他莫拉氏菌、厌氧菌、军团菌（1）青霉素类/酶抑制剂复合物；（2）三代头孢菌素或其酶抑制剂复合物、头霉素类、氧头孢烯类、厄他培南等碳青霉烯类；（3）上述药物单用或者联合大环内酯类；（4）呼吸喹诺酮类（1
6、）有基础病患者及老年人要考虑肠杆菌科菌感染可能，并需要进一步评估产ESBL肠杆菌科菌感染的风险；（2）老年人需关注吸入风险因素。需入院治疗、但不必收住ICU（可选择静脉或者口服给药）抗菌药物生物利用度比较 药物 口服生物利用度(%)头孢菌素类 头孢呋辛酯 36-52 头孢克肟 40-50 头孢地尼 16-25 头孢托仑酯 14-16.1 头孢泊肟酯 50-70 氟喹诺酮类 莫西沙星 91 大环内酯类 红霉素-阿奇霉素 37 汪复主编.实用抗感染治疗学(第二版).北京：人民卫生出版社,2012.?对于门诊轻症CAP患者，尽量使用生物利用度好的口服抗感染药物治疗 我国肺炎链球菌对二代头孢耐药严重
7、2012年CARTIPS耐药监测显示肺炎链球菌:?对大环内酯类耐药严重，如对阿奇霉素耐药率超过90%?对二代头孢菌素类耐药率较高?对莫西沙星的耐药率0.05，无统计学意义；若95%CI不包含1，等价于p37.5)%时间(天)4 1 2 3 5 莫西沙星 头孢曲松红霉素 一项在欧洲进行的前瞻性、多中心、多国、随机、开放、对照研究，对初始需静脉给药的397例CAP患者，采用莫西沙星(序贯)和头孢曲松红霉素给药，比较两组药物的疗效、安全性及退热时间。莫西沙星400mg qd，静脉或序贯口服，头孢曲松2g,qd,静脉 红霉素1g tid 或qid,静脉?在治疗的1-5天中，与头孢曲松红霉素相比，莫西沙
8、星退热速度更快，两者退热天数的中值分别为4.0天和3.0天，显著缩短1.0天 不同药物治疗CAP的平均住院时间 Welte T et al.Clinical Infectious Diseases.2005;41:1697-1705 一项在欧洲进行的前瞻性、多中心、多国、随机、开放、对照研究，对初始需静脉给药的CAP患者，采用莫西沙星(序贯)和头孢曲松红霉素给药，比较两组药物的疗效、安全性及退热时间。莫西沙星400mg qd,静脉或序贯口服，头孢曲松2g,qd,静脉 红霉素1g tid 或qid,静脉?与头孢曲松红霉素相比，莫西沙星显著缩短CAP患者平均住院时间1.3天 初始经验性抗感染药物选
9、择-3 需入住ICU（推荐静脉给药）不同人群 常见病原体 初始经验性抗感染药物选择 药物推荐 备注 无基础疾病青壮年 肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、流感病毒、腺病毒、军团菌（1）青霉素类/酶抑制剂复合物、三代头孢菌素、头霉素类、氧头孢烯类、厄他培南联合大环内酯类；（2）呼吸喹诺酮类(1)肺炎链球菌感染最常见，其他要考虑的病原体包括金黄色葡萄球菌、军团菌属、流感病毒等。(2)流感流行季节注意流感病毒感染，考虑联合神经氨酸酶抑制剂，并注意流感继发金葡菌感染，必要时联合抗MRSA药物 有基础疾病或老年人（年龄65岁）肺炎链球菌、军团菌、肺炎克雷伯菌等肠杆菌科菌、金黄色葡萄球菌、厌氧菌、流感病毒、RSV
10、病毒（1）青霉素类/酶抑制剂复合物、三代头孢菌素或其酶抑制剂的复合物、厄他培南等碳青霉烯类联合大环内酯类；（2）青霉素类/酶抑制剂复合物、三代头孢菌素或其酶抑制剂复合物、厄他培南等碳青霉烯类联合呼吸喹诺酮类（1）评估产ESBL肠杆菌科细菌感染风险；（2）关注吸入风险因素及相关病原菌的药物覆盖。肺炎链球菌和军团菌 是重症CAP主要病原体之一 一项来自智利前瞻性研究，对2005-2006年纳入的104名入住ICU的重症CAP患者进行流调研究，其中有62名重症CAP患者病原学呈阳性反应 检出率(%)Arancibia F,et al.Chest.2014 Feb;145(2):290-6?肺炎链球菌
11、和军团菌是重症CAP主要病原体，检出率分别为26%和8.6%不同药物治疗中重度CAP的细菌学清除率 细菌学清除率(%)45/54 46/54 Torres A et al.Clinical Infectious Diseases.2008;46:1499-1509.95%CI:-15.4 to 11.8?治疗结束后，莫西沙星组细菌学清除率与头孢曲松(2g，1次/天)+左氧氟沙星(500mg，静脉/口服，2次/天)联合用药相当，两组的细菌学清除率分别为83.3%和85.1%(95%CI:-15.4 to 11.8)MOTIV研究：针对中重度CAP患者的前瞻性、多中心、随机、双盲、对照、非劣效性研
12、究。研究涉及17个国家的69个医疗中心，自2004年1月至2005年7月完成，共纳入738例患者 不同药物治疗中重度CAP的临床治愈率 临床治愈率(%)253/291 250/278 Torres A,et al.Clinical Infectious Diseases.2008;46:1499-1509.*PP人群：按治疗方案完成研究的人群 95%CI:-8.1 to 2.2?治愈访视时，莫西沙星组单药治疗PP*人群与头孢曲松(2g，1次/天)+左氧氟沙星(500mg，静脉/口服，2次/天)联合用药临床治愈率相当(95%CI:-8.1 to 2.2)MOTIV研究：针对中重度CAP患者的前瞻
13、性、多中心、随机、双盲、对照、非劣效性研究。研究涉及17个国家的69个医疗中心，自2004年1月至2005年7月完成，共纳入738例患者 初始经验性抗感染药物选择 有铜绿假单胞菌感染危险因素住院或 ICU治疗 不同人群 常见病原体 初始经验性抗感染药物选择 有铜绿假单胞菌感染危险因素CAP，需住院或者入住ICU(推荐静脉给药)有结构性肺病患者 铜绿假单胞菌，肺炎链球菌、军团菌、肺炎克雷伯菌等肠杆菌科菌、金黄色葡萄球菌、厌氧菌、流感病毒、RSV病毒(1)具有抗假单胞菌活性的-内酰胺类(2)有抗假单胞菌活性的喹诺酮类(3)具有抗假单胞菌活性的-内酰胺类联合有抗假单胞菌活性的喹诺酮类或氨基糖苷类(4
14、)具有抗假单胞菌活性的-内酰胺类、氨基糖苷类、喹诺酮类三药联合 2016版中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南 呼吸喹诺酮类：左氧氟沙星、莫西沙星、吉米沙星?呼吸喹诺酮类在指南的抗感染药物中占有重要地位：门诊、住院、ICU的CAP患者均推荐了呼吸喹诺酮类的治疗；?我国肺炎链球菌对二代头孢耐药率高；我国肺炎链球菌和肺炎支原体对大环内酯类耐药率高?呼吸喹诺酮片剂生物利用度高，是门诊治疗CAP的优化选择 主要内容 CAP经验性抗感染治疗 1 特殊类型CAP经验性抗感染治疗 2?不同场所CAP经验性抗感染治疗?喹诺酮类药物在CAP抗感染治疗中地位 所有的呼吸喹诺酮都是一样的吗？呼吸喹诺酮该如何选择？?
15、在指南的抗感染治疗药物选择中，呼吸喹诺酮类占有重要地位?指南推荐：门诊，住院，ICU CAP患者均推荐了呼吸喹诺酮类治疗 1.中华医学会呼吸病学分会感染学组.中华结核和呼吸杂志.2009;32(9):646-654.2.Mandell LA et al.Clin Infect Dis.2007;44 Suppl 2:S27-72 呼吸喹诺酮2 Title 左氧氟沙星(750mg)莫西沙星(400mg)Title 吉米沙星(320mg)?在抗菌活性和药代动力学方面能够较好满足社区获得性下呼吸道感染治疗需要的新型喹诺酮，常被统称为“呼吸喹诺酮”1 什么是呼吸喹诺酮？IDSA/ATS指南指出 200
16、7版IDSA指南中考虑到肺炎链球菌对左氧氟沙星500mg/d耐药，已有多例治疗失败的报道，耐药危害严重，因此，将左氧氟沙星的剂量提高到750mg/d 指南指出：左氧氟沙星750mg为呼吸喹诺酮 2 耐药机制 PK/PD特点 1 3 呼吸喹诺酮类药物特点比较 临床疗效 呼吸喹诺酮类是浓度依赖性抗菌药物 0 AUC:MIC 浓度 时间(小时)MIC 1.Owens R C Jr et al.Diagn Microbiol Infect Dis,2007,57(3 Suppl)_ 77S-83S 2.刘又宁,佘丹阳.继续医学教育.2007;21(27):13-15.?浓度依赖性抗菌药物(如氨基糖苷类
17、、喹诺酮类)的杀菌效果随药物浓度升高而增加，药物峰浓度越高效果越好1?体内细菌清除率和临床有效率AUIC(AUC/MIC)、Cmax/MIC呈正相关2 PK/PD 不同呼吸喹诺酮类药物的AUIC值?与左氧氟沙星(500 mg)比较，莫西沙星AUIC值高，抗肺炎链球菌活性强1 1.Wise R.J Antimicrob Chemother.2003 May;51 Suppl 1:37-42.2.刘又宁,佘丹阳.继续医学教育.2007;21(27):13-15.(192400)(2448)50 100 150 200 250 AUC/MIC 100，预防耐药2 游离AUC/MIC 300 350
18、400 AUC/MIC35，有效杀菌2 左氧氟沙星组 500 mg qd1 莫西沙星组 400 mg qd1 PK/PD 不同呼吸喹诺酮类药物的组织穿透力*穿透指数=组织浓度/血浆浓度；*左氧氟沙星500mg，1剂；#：500mg/750mg qd 5 剂 肺泡巨噬细胞峰浓度均值：123.25mg/kg；取样情况：8h 口服多次给药16例接受支气管镜检查的老年患者 上皮细胞衬液峰浓度均值：20.7mg/L；取样情况：2h 口服单次给药19例支气管镜检查患者 支气管粘膜峰浓度均值：5.36mg/kg；取样情况：2h 口服单次给药19例支气管镜检查患者 1.Burkhardt O et al.Ex
19、pert Rev.Anti Infect Ther.2009;7(6):645-668.2.Zhanel GG et al.Drugs.2002;62(1):13-59.穿透指数*#PK/PD 呼吸喹诺酮类药物的作用靶位?抗G+菌：拓扑异构酶II/IV?抗G-菌：DNA促旋酶?传统氟喹诺酮作用位点 莫西沙星 莫西沙星?传统氟喹诺酮(左氧氟沙星)主要作用于拓补异构酶IV，对产生第一步突变的菌株无效?莫西沙星同时作用于拓扑异构酶II(DNA解旋酶)和IV，对已出现第一步突变的菌株仍然有效 Burkhardt O et al.Expert Rev.Anti Infect Ther.2009;7(6)
20、:645-668.耐药 喹诺酮类药物的防耐药变异能力 中华医学会呼吸病学分会感染学组.中国结核和呼吸杂志.2009;32(9):646-654.MSW#：介于MIC和MPC之间的抗菌药物血药浓度差范围，是药物的“危险地带”用药后时间 MPC*：能防止耐药突变株被选择性富集生长所需的最低抗菌药物浓度 MIC：最低抑菌浓度 血清或组织药物浓度*MPC：防突变浓度#MSW：突变选择窗 耐药 莫西沙星：血药浓度MPC时间24小时 左氧氟沙星：血药浓度MPC时间约3-4小时?MSW越窄可减少耐药突变株生成，与左氧氟沙星比较，莫西沙星MSW更窄 Blondeau JM et al.January of C
21、hemothrapy.2004;16(3):1-19 MIC90=0.25 mg/L MPC90=1 mg/L 时间(h)MPC90=4 mg/L 时间(h)0 1 2 3 4 5 1 6 12 18 24 0 1 2 3 4 5 1 6 12 18 24 MIC90=1 mg/L 血清浓度(mg/L)血清浓度(mg/L)6 MSW窄，可有效延缓耐药 耐药 呼吸喹诺酮类药物治疗呼吸道感染 细菌清除率 黄玉斌.中国现代应用药学.2010;1(1):74-80 细菌清除率(%)P50%)这些结核患者表现为CAP的为老年人(65 years)，合并多种合并症。亚洲首诊为CAP的患者中肺结核的比例 0
22、12345678IndiaMalaysiaIsraelJapanTaiwanAsiaShen G-H,et al.Int J Antimicrob Agents 2012;39:201-5%TB?WHO:13.7 x 106 individuals were living with active TB in 2007(206/100,000 population)and 9.27 x 106 people(139/100,000)developed TB?2种诊断延误 患者延误：从出现临床症状到第一次就诊的时间 医疗延误：从第一次就诊到确诊结核诊断的时间?延误和临床表现无关 延误诊断 Lang
23、e C,Mori T.Respirology 2010;15:220240 CAP达到临床稳定的时间 012345SBP90HR100F24T90Ability toeatMentalstatusDays Halm EA,et al JAMA 1998;279:1452-7?对668名患者进行前瞻性观察性研究?达到临床稳定的平均时间为2-3 天?达到临床稳定后，仅有 1 天 抗结核治疗的退热时间?75名患者接受恰当的抗结核治疗?退热时间平均16天(1 109 天)?对于可能合并存在细菌的抗感染治疗不影响发热的病程 Kiblawi SSO,et al.ARRD 1981;123:20-4 Wee
24、ks Cumulative%of Afebrile Patients 细菌性肺炎的缓解情况 50.6%2周后完全吸收 周 异常CXR的比例 66.7%随访4周完全吸收 Mittl Jr,RL,et al.Am J Respir Crit Care Med 1994;149:630-5 抗结核治疗的影像学吸收过程?“CXR 在1月时可能可以出现一些好转的迹象，90%的患者在治疗6个月影像学吸收或稳定”1?一小部分病人尽管临床情况有好转但还出现影像学恶化2?3种类型:对侧进展 同侧进展 原发区域周围进展 1.Barlow PB.In:Louden RG,ed.Basics of TB.Vol 5:
25、1,ATS,1976:1-6 2.Bobrowitz ID.ARRD 1980;121:735-42 CAP?马来西亚进行的一项前瞻性研究?346名住院患者诊断“CAP”?4.9%最终为结核?临床特征对于预测结核有很大帮助 Odds Ratio25.15.438.2319.416.284.730102030Symptoms 2 WksNight sweatsUpper lobediseaseCavitarydiseaseWBC12000LymphopeniaLiam C-K,et al.Respirology 2006;11:786-92 CAP最终为TB的临床危险因素?6976名CAP患者?
26、60名为TB?特征Features 盗汗 咯血 伴发体重下降 10%理想体重 病史有TB/近期暴露TB/+ve PPD 上叶病变?曲线下面积:0.89?阴性预测值高 Cavalazzi R,et al.Eur Respir J June 2013?结核对任何治疗都不会出现快速的治疗反应?如果患者对抗菌药物治疗快速有效，是由于合并细菌感染所致?临床和影像学特征有助于临床鉴别诊断 应用FQs不会延迟肺结核的诊断1 020406080100123HIV+veHIV-ve多次痰检的诊断情况 标本数量%阳性率 Finch D,et al.Chest 1997;111:1174-9 164 名结核患者Se
27、attle,Wash 至少2次痰涂片对于早期诊断很重要 01020304050607080901001234Smear Cumulative YieldCulture Cumulative Yield诱导痰的作用 500名涂片阴性（5%）或无痰（95%）的患者%阳性率 诱导痰次数 Al Zahrani K,et al.Int J Tuberc Lung Dis 2001;5:855-60?前瞻性研究:87名患者(57名细菌性CAP 和30名TB)?CRP=14.58 mg/dL in CAP 5.27 mg/dL in TB(p0.001)?PCT =0.514 ng/mL in CAP 0.
28、029 ng/mL in TB(p4No.of Antibiotic Courses Wang M,et al.Int J Tuberc Lung Dis 2011;18(8):1062-8?对于后续诊断为TB的患者，任何治疗下呼吸道感染的抗菌药物都可以导致诊断延误?这是一个诊断正确性的问题，而不是应用哪一种抗菌药物的问题 应用FQs不会延迟肺结核的诊断2 氟喹诺酮类药物应用是否增加培养阴性结核的可能?2000-2004年间507名TB 患者?结核诊断前119名(23%)接受了FQ治疗?FQ暴露的病人从2000年的9%上升到2004年的41%?之前的FQ暴露与培养阴性的结核不相关 Risk F
29、actor MVA OR p value Age 0.95 0.001 Male sex 0.95 0.83 Black race 0.57 0.04 Extrapulmonary TB 2.07 0.003 HIV seropositive 0.22 0.003 FQ exposure 0.81 0.55 Year of diagnosis 1.19 0.06 Gaba PD,et al.Arch Intern Med 2007;167:2317-22 FQs治疗不增加培养阴性结核的发生 异烟肼单药治疗的时间对结核分枝杆菌耐药产生的影响 115489460102030405060708090
30、100 10天的FQ暴露与FQ耐药的结核相关?与年龄、性别、种族、HIV感染和感染部位不相关?FQ耐药没有随时间变化的趋势?接收 1 个疗程FQ治疗的患者比仅接收1个疗程的FQ治疗的患者发生FQ耐药的结核的机会增加 Devasia RA,et al.Am J Resp Crit Care Med 2009;180:365-70 结核和既往氟喹诺酮暴露?428 名肺结核患者?74(17.3%)名接受 1 FQ 处方?接受多个疗程的FQs 治疗更容易出现对一线药物耐药的感染?多次，但不是一个疗程FQ 治疗可能和FQ耐药有关 Long R,et al.Clin Infect Dis 2009;48:
31、1354-60 Shen G-H,et al.Int J Antimicrob Agents 2012;39:201-5?FQ 耐药TB 可能会出现?出现需要反复或长疗程的 FQs应用才会出现?FQ 耐药主要和MDR相关而不是既往的FQ暴露 应用FQs是否导致FQ耐药的结核分支杆菌的产生 Editorial Opinion“Although most of the information regarding the time to emergence of resistance to therapy has been for older,less-active agents,the infor
32、mation available suggests that resistance is unlikely to emerge with a short duration of therapy with an active agent.”“At the end of the day,the most important strategy to reduce the risk of a mistaken diagnosis of CAP in a patient with pulmonary TB is to always consider the“great mimicker”as a pos
33、sible cause and,when suspected,to perform the relevant diagnostic tests before prescribing fluoroquinolones.”Don Low.Clin Infect Dis 2009;48:1361-3 Respirology(2010)15,220240 治疗CAP时需要时刻警惕TB的可能 小结?CAP经验性抗感染治疗需在评估患者自身状态、病原体及耐药风险前提下，参考药物PK/PD特点，尽早进行?呼吸喹诺酮类药物莫西沙星在CAP抗感染治疗中占有重要地位，是CAP初始经验性治疗的优化选择?全面覆盖CAP主要致病菌包括耐药菌，抗菌活性强?降低死亡率，快速缓解症状，临床疗效显著?双重作用靶位，有效延缓耐药 谢 谢！
