1、Confidential3D Medicines Diagnostics and Drug Development精准治疗时代下的临床研究与治疗精准治疗时代下的临床研究与治疗-机会与挑战机会与挑战思路迪精准医药思路迪精准医药 熊磊熊磊Confidential什么是精准医疗？ConfidentialISEL Trial 0709Lancet 2005;366:152737Median survival 56m for gefitinib and 51m for placebo63 months vs 54 monthsConfidentialIPASS EGFR 变异或者更加获益Confiden
2、tialTKI的靶向突变获益人群开启了早期的精准治疗ConfidentialEGFR 突变：常见变异和罕见变异Nature reviews.Cancer(2007)7,169-181.JAMA.2014 May 21;311(19):1998-2006.Nat Genet.2015 May;47(5):505-11.TCGA EGFR L858R和Exon19缺失突变：占据85%的变异形式 EGFR其它突变位点和突变形式：占据15%ConfidentialLancet Oncology,2015EGFR 20外显子的少见突变对二代TKI敏感 EGFR扩增：未纳入研究 其它罕见变异形式未检测到C
3、onfidential为什么肿瘤治疗会出现如此大的差异性？ConfidentialPNAS,Vol 105,pp42834288肿瘤是一个基因突变长期积累发展的过程，需要20-30年Confidential肺腺癌基因组变异：没有一个变异相同的患者Confidential肿瘤动态变异带来巨大的个体化差异Confidential肿瘤精准医疗进入以患者为中心的全程管理的时代管理疾病 疾病的发生发展和治疗过程中呈现出的异质性管理患者 个体遗传的异质性导致发生、疗效和副反应不同管理信息 从医生的角度看 整合信息，精准治疗临床信息学临床肿瘤基因组和生物信息病理伦理ConfidentialNGS带来了全面肿
4、瘤精准医疗的机会与挑战Confidential 驱动基因变异的复杂性驱动基因变异的复杂性 基因组变异解读的复杂性 基因组变异的多维度NGS带来了全面肿瘤精准医疗的机会与挑战Confidential重排（BRCA1/2）缺失和插入（EGFR in/del（一代TKI耐药突变）基因融合也类似于点突变，在不同位置，联合不同基因发生融合（EML4-ALK VS XXX-ALK）基因拷贝数变异在过去被忽视（HER2 Amp VS EGFR Amp）少数基因存在热点突变，但多数基因突变广泛存在（EGFR VS BRCA）肿瘤基因组复杂的变异（形式、位点、多基因）Confidential2014，ASCO超
5、深度测序使得雨伞试验人群覆盖率大大提升Confidential使用NGS在肿瘤精准治疗中的常见问题ConfidentialConsidered Multiple NGS Applications问题1：选择测多少基因？多少位点？选择覆盖部分药物选择覆盖部分药物/预后相关基因预后相关基因Panel还是全基因组测序？还是全基因组测序？选择热点突变的选择热点突变的Panel还是全长测序还是全长测序Panel？Confidential基于基因组数据指导的标志物分类Confidential肺癌中ERBB（HER）点突变的临床治疗证据 HER2突变在肺癌的发生概率是1.7%。HER2突变的肺癌患者对抗 H
6、ER2 突变治疗（曲妥珠单抗或阿法替尼），ORR为 50%（11/22)，DCR为 82%，mPFS为 5.1 个月，mOS为 22.9 个月。J Clin Oncol.2013 Jun 1;31(16):1997-2003.Confidential多个位点突变均引起MET第14外显子跳跃 28 of 933 nonsquamous NSCLCs(3.0%)J Clin Oncol.2016 Jan 4.pii:JCO634600.Confidential分析不同基因变异形式的重要性Crizotinib同时针对ALK融合，MET扩增或者MET 14外显子缺失变异以及ROS1融合的NSCLC患者
7、有效ConfidentialMET第14外显子跳跃引起MET激活ConfidentialmTOR抑制剂靶向信号通路Confidential 60岁女性，尿路上皮癌晚期 一线化疗：顺铂+吉西他滨，2个月进展 二线化疗：多西他赛单药治疗+盆腔放疗，2个月进展 二代测序：NF2基因突变mTOR抑制剂在尿路上皮癌中的精准治疗A:依维莫司治疗前 B：依维莫司治疗10个月后1.Eur Urol.2015 Jan2.MCB.2009 Aug 29(15):4250-61.ConfidentialmTOR信号通路TSC1基因变异肿瘤对依维莫司敏感Science.2012;OctConfidential1.Da
8、cic S.Adv Anat Pathol 2008;15(4):241-247.2.Sequist LV,et al.Clin Cancer Res 2006;12(14S):4403s-4406s.3.Bai H,et al.J Clin Oncol 2009;27(16):2653-2659.问题2：选择何种组织？新鲜或者冻存组织新鲜或者冻存组织 外科手术标本：最好标本，可得高质量肿瘤DNA 支气管镜、穿刺活检测标本：量少，但肿瘤DNA质量仍好固定包埋组织固定包埋组织 外科手术标本：可得足量肿瘤DNA，但DNA片段化 支气管镜、穿刺活检测标本：可得肿瘤DNA量少且片段化细胞学标本细胞学标
9、本 胸水、肺泡冲洗液和痰液标本：肿瘤细胞含量不确定，通常很少血液标本血液标本 血液标本：含肿瘤DNA，但受治疗影响含量不稳定，DNA片段化Confidential问题3：二代测序样本质控的重要性ConfidentialNCI-MATCH：基于高频分布的actionable mutationConfidentialThe study was paused in November so that the trial leaders could assess how it was progressing.Dr.Keith Flaherty,the oncologist who is leading
10、the trial,didnt expect the interim analysis to reveal such stark and frequent quality concerns in the biopsy samples.The issues include low volume of sample(the trial protocol calls for four biopsy cores,but routinely only two cores are being received by the central laboratory)as well as the quality
11、 of the biopsy specimens(cores containing very few cancer cells).Overall,10 to 20 percent of the samples did not yield enough cancer tissue for DNA testing,Flaherty said.More often than not,he found,these subpar biopsies came from smaller,more rural treatment centers,though many did come from major academic research hospitals.The slipshod biopsies had real implications for the patients.Biopsy质量决定NCI-MATCH进展
