1、2023-1-11临床放射生物学1临床放射生物学临床放射生物学临床放射生物学1教学目的：教学目的：1、掌握肿瘤的放射生物学基础，分次放射、掌握肿瘤的放射生物学基础，分次放射治疗的生物学基础及正常组织的放射性治疗的生物学基础及正常组织的放射性损伤损伤2、熟悉电离辐射对细胞的杀灭概念，细胞、熟悉电离辐射对细胞的杀灭概念，细胞存活概念，氧效应与氧增比，靶学说与存活概念，氧效应与氧增比，靶学说与/模式，肿瘤放射治疗中生物剂量等效模式，肿瘤放射治疗中生物剂量等效换算的数学模型，改变放射效应的措施换算的数学模型，改变放射效应的措施3、了解电离辐射生物效应的基本过程，放、了解电离辐射生物效应的基本过程，放射
2、线对生物体的作用，细胞生存曲线。射线对生物体的作用，细胞生存曲线。临床放射生物学1教学内容：教学内容：1、放射线对生物体的作用：、放射线对生物体的作用：2、电离辐射对细胞的杀灭概念及细胞存活、电离辐射对细胞的杀灭概念及细胞存活的概念；的概念；3、氧效应与氧增比；、氧效应与氧增比；4、靶学说、靶学说/模式；模式；5、肿瘤放射治疗中生物剂量等效换算的数、肿瘤放射治疗中生物剂量等效换算的数学模型；学模型；6、肿瘤的放射生物学；、肿瘤的放射生物学；7、分次放射治疗的生物学基础；、分次放射治疗的生物学基础；8、正常组织的放射损伤；、正常组织的放射损伤；9、改变放射效应的措施。、改变放射效应的措施。临床放
3、射生物学1授课时数：授课时数：3.0学时学时临床放射生物学1放射治疗的地位19991999年年Tubiana Tubiana 报告报告45%45%的恶性肿瘤可以治愈的恶性肿瘤可以治愈。临床放射生物学1放射肿瘤学的内容放射肿瘤学的内容放射肿瘤学临床肿瘤学放射物理学放射生物学放射生物学临床放射生物学临床放射生物学实验放射生物学实验放射生物学放射治疗学放射治疗学临床放射生物学1l1.阐明肿瘤和正常组织辐射损伤的机制、过程l2.有助于放疗的新的治疗方法的建立l3.为前瞻性临床试验提供备选治疗方案临床放射生物学1l放射治疗的两大基本原则放射治疗的两大基本原则l最大程度地杀灭肿瘤最大程度地杀灭肿瘤l最大程
4、度地保护正常组织最大程度地保护正常组织临床放射生物学1l电离辐射电离辐射是指能引起被作用物质电离的放射线是指能引起被作用物质电离的放射线l 电磁辐射电磁辐射:X射线和射线和射线，均为光子射线，均为光子l电离辐射电离辐射 l 粒子辐射：质子、中子粒子辐射：质子、中子电离辐射的一个重要特点电离辐射的一个重要特点 是能够在被作用物质的局部释放能量，引起是能够在被作用物质的局部释放能量，引起被作用物质的被作用物质的电离电离和和激发激发，而电离和激发又是电，而电离和激发又是电离辐射原初作用的重要环节。离辐射原初作用的重要环节。临床放射生物学1电离作用电离作用是高能粒子和电磁辐射的能量被生物是高能粒子和电
5、磁辐射的能量被生物组织吸收后引起效应的最重要的初始过程。组织吸收后引起效应的最重要的初始过程。定义：生物组织中的分子被粒子或光子流撞击定义：生物组织中的分子被粒子或光子流撞击时，其轨道电子被击出，时，其轨道电子被击出，产生自由电子和带产生自由电子和带正电的离子正电的离子，即形成离子对，这过程称之。，即形成离子对，这过程称之。临床放射生物学1 定义：当电离辐射与组织分子相互作用定义：当电离辐射与组织分子相互作用，其能量不足以将分子的轨道电子击出时，可，其能量不足以将分子的轨道电子击出时，可使使电子跃迁到较高级电子跃迁到较高级的轨道上，使分子处于激的轨道上，使分子处于激发状态，这一过程称为激发作用
6、。发状态，这一过程称为激发作用。临床放射生物学1 生物体是由各种物质的分子所组成，除生物体是由各种物质的分子所组成，除生物大分子和无机分子外，水占生物体重的生物大分子和无机分子外，水占生物体重的7070左右。左右。电离辐射作用于机体生物大分子的同时，电离辐射作用于机体生物大分子的同时，也作用于机体的水分子。也作用于机体的水分子。临床放射生物学1l电离辐射作用于水分子而产生的活性产物又电离辐射作用于水分子而产生的活性产物又可进一步影响生物大分子可进一步影响生物大分子l水分子受电离辐射作用时，发生电离和激发水分子受电离辐射作用时，发生电离和激发作用。作用。使水分子产生羟自由基使水分子产生羟自由基(
7、OH)(OH)和氢自由基（和氢自由基（HH）。）。临床放射生物学1lHOH HOH+e-lHOH+H+OH.lOH.+OH.=H2O2自由基自由基 free radical 在其外层轨道上有一个未配对的电子，高在其外层轨道上有一个未配对的电子，高度活跃度活跃临床放射生物学1临床放射生物学1细胞生物学基本概念细胞生物学基本概念 在所有生物体中，在所有生物体中，能独立存在的最小能独立存在的最小单位是细胞。单位是细胞。细胞的结构：细胞细胞的结构：细胞核和胞浆。核和胞浆。胞浆与放射生物效胞浆与放射生物效应的关系较小，应的关系较小，细胞核是产生辐射细胞核是产生辐射效应的主要部位。效应的主要部位。临床放射
8、生物学1细胞核的主要成分是DNA DNA是辐射引起细胞死亡及损伤的主要靶区临床放射生物学1 自由基对自由基对DNADNA作用后果主要有三类：即作用后果主要有三类：即单双链断裂单双链断裂、无嘌呤无嘧啶位点、无嘌呤无嘧啶位点(AP(AP位点位点)和产和产生环胞和嘧啶衍生物。生环胞和嘧啶衍生物。临床放射生物学1第二节第二节 放射线对生物体的作放射线对生物体的作用用临床放射生物学1一、放射线对生物体的作用方式一、放射线对生物体的作用方式(一一)三阶段作用过程三阶段作用过程：任何生物体经照射后均产生一系任何生物体经照射后均产生一系列的变化过程，这些变化的时间过程有列的变化过程，这些变化的时间过程有很大差
9、异，以时间过程分可分为三个时很大差异，以时间过程分可分为三个时相：相：物理过程物理过程化学过程化学过程生物阶段生物阶段临床放射生物学1 高速运转的电子以高速运转的电子以1010-18-18S S的速度的速度通过通过DNADNA分子及以分子及以1010-14-14S S的速度穿过的速度穿过哺乳动物细胞，因而产生了一系列哺乳动物细胞，因而产生了一系列的电离和激发的过程。的电离和激发的过程。DNAe-10-18S细胞细胞10-14Se-物理过程物理过程：即包括带电粒子和组成组织的即包括带电粒子和组成组织的原子之间的相互作用过程。原子之间的相互作用过程。电离、激发电离、激发临床放射生物学1其次是其次是
10、化学过程化学过程n即即受到损伤的原子和分子受到损伤的原子和分子 细胞中细胞中其他的结构其他的结构起快速的化学反应起快速的化学反应 形成形成自由基自由基，并参予一系列的反应，并参予一系列的反应最后导致电子负荷平衡的重建，最后导致电子负荷平衡的重建，n自由基反应一般在照射后千分之一秒内完自由基反应一般在照射后千分之一秒内完成。成。临床放射生物学1最后是最后是生物阶段生物阶段l大量的占大量的占多数的损伤多数的损伤如如DNADNA内的损伤都内的损伤都可以成功的可以成功的修复修复l仅有仅有较少的损伤不能修复较少的损伤不能修复，这些未能修，这些未能修复的损伤最后导致细胞死亡。复的损伤最后导致细胞死亡。临床
11、放射生物学1电离辐射生物效应的时标电离辐射生物效应的时标:(The(The time-scale of effects in radiation biology)time-scale of effects in radiation biology)n物理过程（物理过程（1010-15-15秒内结束秒内结束）。）。n化学过程（化学过程（DNADNA残基的存在时间残基的存在时间1010-3-3 到到1010-5-5）秒秒）。）。n生物学过程生物学过程（细胞死亡需数天到数月，（细胞死亡需数天到数月，辐射致癌作用需数年，可遗传的损伤需经辐射致癌作用需数年，可遗传的损伤需经数代才能观察到数代才能观察到临
12、床放射生物学1 临床放射生物学1(二)放射线的生物效应n直接作用直接作用n间接作用间接作用临床放射生物学1直接作用 Direct actionn直接作用直接作用 射线被生物物质吸收时射线被生物物质吸收时,直接和细胞关键的靶起作直接和细胞关键的靶起作用，靶原子被电离或激发用，靶原子被电离或激发启动一系列生物事件导致启动一系列生物事件导致生物改变。破坏肌体的核生物改变。破坏肌体的核酸、蛋白质和酶等具有生酸、蛋白质和酶等具有生命功能的物质。命功能的物质。本质：射线直接造成生物大本质：射线直接造成生物大分子损伤效应分子损伤效应高高LET射线，如中子或射线，如中子或粒子粒子临床放射生物学1间接作用 In
13、direct actionu 电离辐射作用于一电离辐射作用于一个原子和分子的同时个原子和分子的同时又直接作用于水，使又直接作用于水，使水分子产生一系列原水分子产生一系列原发辐射分解产物，然发辐射分解产物，然后通过这些辐射分解后通过这些辐射分解产物再作用于生物大产物再作用于生物大分子，引起后者的物分子，引起后者的物理和化学变化理和化学变化u本质：通过水电离。本质：通过水电离。临床放射生物学1间接作用 Indirect actionn水的电离水的电离n常见，细胞常见，细胞80%80%是是水水n每个每个 DNADNA分子，分子，含含 1.2X101.2X107 7 个水个水分子分子临床放射生物学1
14、delta raysIonization event(formation of water radicals)Light damage-reparableClustered damage-irreparableRadiation Damage to the DNA Water radicals attack the DNAThe mean diffusion distance of OH radicals before they react is only 2-3 nm OHe-Primary particle track临床放射生物学1第五节第五节 电离辐射对细胞的杀灭概念电离辐射对细胞的杀
15、灭概念临床放射生物学1一、克隆源性细胞的概念：一、克隆源性细胞的概念：在正常的更新组织内，要保持体在正常的更新组织内，要保持体内一个组织的体积和组织的功能，内一个组织的体积和组织的功能，有赖于组织内存在的小部分有赖于组织内存在的小部分原始原始的的“干细胞干细胞”。临床放射生物学1l干细胞干细胞是有能力保持自己的数量，同时产生可是有能力保持自己的数量，同时产生可以分化和增殖的细胞以替代其他功能性细胞群。以分化和增殖的细胞以替代其他功能性细胞群。l一个肿瘤内干细胞仅是很小的一部分。一个肿瘤内干细胞仅是很小的一部分。l癌瘤是从这些等级组织衍生出来的，癌瘤是从这些等级组织衍生出来的，但并非肿瘤内的细胞
16、都是恶性干细胞。但并非肿瘤内的细胞都是恶性干细胞。临床放射生物学1 当一个肿瘤在非治愈性治疗后再生长是因当一个肿瘤在非治愈性治疗后再生长是因为有些恶性干细胞未被杀灭。为了弄清还有多少为有些恶性干细胞未被杀灭。为了弄清还有多少干细胞未被杀灭，需建立能从肿瘤内取出的细胞干细胞未被杀灭，需建立能从肿瘤内取出的细胞中识别出干细胞的分析方法。中识别出干细胞的分析方法。这方法一般是检测干细胞的形成这方法一般是检测干细胞的形成集落能力。这些细胞称为集落能力。这些细胞称为“克隆源性克隆源性”或或“集落形成集落形成”细胞。细胞。临床放射生物学1(二二)克隆源性细胞：克隆源性细胞：在特定的生长环境内有能力在特定的
17、生长环境内有能力形成含有形成含有超过超过5050个细胞集落个细胞集落的细胞。的细胞。以这个分裂能力作为标准来衡量细胞的繁殖能力。以这个分裂能力作为标准来衡量细胞的繁殖能力。临床放射生物学1二、放射线对细胞杀灭机制二、放射线对细胞杀灭机制(一一)DNA损伤和细胞杀灭：损伤和细胞杀灭：DNA是放射线作是放射线作用于细胞的最重要的靶。用于细胞的最重要的靶。1辐射损伤的初始过程：在一个治疗剂量的辐射损伤的初始过程：在一个治疗剂量的照射后所产生的电离数量是非常大的，每个照射后所产生的电离数量是非常大的，每个细胞照射细胞照射lGy有大约有大约105的电离的电离。照射。照射lGy粗略粗略地计算可在每个细胞内
18、造成一个致死损伤。地计算可在每个细胞内造成一个致死损伤。临床放射生物学1 大部分的电离不起作用是大部分的电离不起作用是由于以下因素：由于以下因素：自由基的清除、接近自由基的清除、接近DNADNA的电离数量很少不足以造的电离数量很少不足以造成它们的损伤以及细胞的成它们的损伤以及细胞的修复。修复。临床放射生物学12 2放射线对放射线对DNADNA的损伤：辐射所致的损伤：辐射所致DNADNA损伤主要损伤主要是是DNADNA链的断裂。其有两种类型的链断裂：链的断裂。其有两种类型的链断裂：单链单链断裂断裂和和双链断裂双链断裂(两条互补链的断裂之间的距离两条互补链的断裂之间的距离不大于不大于4 4个碱基对
19、个碱基对)。DNADNA损伤是射线杀灭细损伤是射线杀灭细胞和导致细胞突变的胞和导致细胞突变的关键。关键。临床放射生物学13 3DNADNA链断裂的分子机制：链断裂的分子机制：链断裂的形成可以直接链断裂的形成可以直接由于脱氧戊糖破坏或磷酸二酯键由于脱氧戊糖破坏或磷酸二酯键的断裂，也可以间接通过碱基的的断裂，也可以间接通过碱基的破坏或脱落所致。破坏或脱落所致。临床放射生物学1(1)(1)脱氧戊糖和磷酸二酯键的破坏：脱氧戊糖和磷酸二酯键的破坏：水辐射产物，水合电子水辐射产物，水合电子(e(e水合水合，或，或e eqqqq)羟自由基羟自由基OHOH和氢自由基和氢自由基HH可可以分别作用于碱基双键上，其
20、中以以分别作用于碱基双键上，其中以羟自由基破坏性最强。由于羟自由羟自由基破坏性最强。由于羟自由基的高反应性，能从糖基上抽去基的高反应性，能从糖基上抽去2020的氢，因此的氢，因此DNADNA键的断裂主要与键的断裂主要与羟自由基作用有关羟自由基作用有关。临床放射生物学1(2)(2)碱基损伤：碱基损伤可引起碱基损伤：碱基损伤可引起DNADNA双螺旋的局部双螺旋的局部变性，特异的核酸内切酶能识别和切割这种损伤，变性，特异的核酸内切酶能识别和切割这种损伤，并经过酶的作用，产生链断裂。嘧啶碱受辐射损并经过酶的作用，产生链断裂。嘧啶碱受辐射损伤后较易脱落。伤后较易脱落。临床放射生物学14 4电离辐射引起电
21、离辐射引起DNADNA链断裂的重要特点链断裂的重要特点(1)(1)单链断裂单链断裂(SSB)(SSB)可由一个自由基可由一个自由基攻击而产生，攻击而产生，而双链断裂而双链断裂(DSB)(DSB)须由两个自由须由两个自由基引起。基引起。临床放射生物学1(2)(2)辐射所引起的辐射所引起的DNADNA内的损伤数比那些内的损伤数比那些最后导致细胞死亡的损伤数要大得多。最后导致细胞死亡的损伤数要大得多。一个可导致平均每个细胞有一次致一个可导致平均每个细胞有一次致死事件的照射剂量将死事件的照射剂量将杀死杀死6363的细的细胞，而胞，而剩下的剩下的3737还是有活性还是有活性的。的。这个剂量被称为这个剂量
22、被称为平均致死剂量平均致死剂量(Do)(Do)。临床放射生物学1MicrobeamLow Dose Radiation Research ProgramAlpha Hits for Cell TransformationEach cell hit by one particleAverage of one particle/cellMiller et al.1999临床放射生物学1n实验发现细胞死亡的发生和射线所致的实验发现细胞死亡的发生和射线所致的SSBSSB数量没有相关性，但和产生的数量没有相关性，但和产生的DSBDSB数量数量有较好的相关性。有较好的相关性。n可见可见DSBDSB是辐射致
23、死细胞的是辐射致死细胞的 关键损伤关键损伤。临床放射生物学1(三三)细胞死亡：两种形式存在细胞死亡：两种形式存在 增殖性细胞死亡增殖性细胞死亡 间期性细胞死亡间期性细胞死亡临床放射生物学1增殖性细胞死亡增殖性细胞死亡 是指细胞受照射后一段是指细胞受照射后一段时间内，仍继续保持形时间内，仍继续保持形态的完整，甚至还保持态的完整，甚至还保持代谢的功能，直至几个代谢的功能，直至几个细胞周期以后才死亡。细胞周期以后才死亡。这是这是最常见的细胞死亡最常见的细胞死亡形式形式。临床放射生物学1间期性细胞死亡间期性细胞死亡 细胞死亡与细胞周期无关细胞死亡与细胞周期无关 死亡一般发生在照射后几小时内死亡一般发生
24、在照射后几小时内 以以细胞凋亡细胞凋亡的形式出现。的形式出现。最典型的间期死亡是淋巴瘤细胞最典型的间期死亡是淋巴瘤细胞的死亡。的死亡。在临床上看到唾液腺经照射后很快在临床上看到唾液腺经照射后很快出现口腔干燥的感觉，为什么？出现口腔干燥的感觉，为什么？唾液腺的浆细胞的放射生物唾液腺的浆细胞的放射生物效应是细胞凋亡效应是细胞凋亡临床放射生物学1 两种死亡都依赖于照射剂两种死亡都依赖于照射剂量量 前者与剂量呈指数性关系前者与剂量呈指数性关系 细胞凋亡在剂量细胞凋亡在剂量1.5-5Gy1.5-5Gy范范围内较敏感及照射后数小围内较敏感及照射后数小时内即可发生。时内即可发生。指数关系的特点：增加一定剂量
25、就指数关系的特点：增加一定剂量就有有一定比例一定比例的细胞而的细胞而不是数量不是数量的细的细胞被杀死胞被杀死临床放射生物学1第四节第四节 细胞存活曲线细胞存活曲线细胞存活曲线是定量描述细胞存活曲线是定量描述辐射吸收剂量辐射吸收剂量与与细胞存活细胞存活之间关系的曲线。之间关系的曲线。临床放射生物学1n在放疗后的病理切片中，发现有形态完在放疗后的病理切片中，发现有形态完整的肿瘤细胞有意义吗？整的肿瘤细胞有意义吗？临床放射生物学1一、细胞存活的概念和存活曲线的绘制一、细胞存活的概念和存活曲线的绘制 (一一)细胞存活的概念细胞存活的概念 对于有增殖能力的细胞，如造血细胞、对于有增殖能力的细胞，如造血细
26、胞、离体培养细胞、肿瘤细胞等，凡是保留其离体培养细胞、肿瘤细胞等，凡是保留其增殖能力，能无限产生子代的细胞，称之增殖能力，能无限产生子代的细胞，称之为为存活细胞存活细胞。临床放射生物学对肿瘤细胞存活可定义临床放射生物学对肿瘤细胞存活可定义为为:经放射线作用后细胞仍具有经放射线作用后细胞仍具有无限增殖无限增殖能力的细胞能力的细胞。临床放射生物学1相反，细胞在照射后已失去无限增殖能力，相反，细胞在照射后已失去无限增殖能力，即便其形态仍保持完整，有能力制造蛋白即便其形态仍保持完整，有能力制造蛋白质，有能力合成质，有能力合成DNA，甚至还能再经过一，甚至还能再经过一次或两次有丝分裂，产生一些子细胞，但
27、次或两次有丝分裂，产生一些子细胞，但最终不能继续传代者称为已最终不能继续传代者称为已“死亡死亡”细胞。细胞。临床放射生物学1l按照细胞存活定义，放射治疗效果主要是按照细胞存活定义，放射治疗效果主要是根据根据是否残留有无限增殖能力的细胞是否残留有无限增殖能力的细胞，而，而不是要求瘤体内的细胞达到全部破坏。不是要求瘤体内的细胞达到全部破坏。l因此，在放疗后的病理切片中，发现有形因此，在放疗后的病理切片中，发现有形态完整的肿瘤细胞有意义吗？态完整的肿瘤细胞有意义吗？l不一定证明是有临床不一定证明是有临床意义的肿瘤残留。意义的肿瘤残留。临床放射生物学1(二二)细胞存活曲线的绘制细胞存活曲线的绘制 细胞
28、存活曲线的绘制方法主要依靠细胞细胞存活曲线的绘制方法主要依靠细胞培养，以制成单个细胞接种平面，用不同剂培养，以制成单个细胞接种平面，用不同剂量照射，得到的集落形成数与未经照射的对量照射，得到的集落形成数与未经照射的对照组进行比较，得出存活率。照组进行比较，得出存活率。根据不同剂量根据不同剂量的不同存活率制成的曲线即为细胞存活曲线。的不同存活率制成的曲线即为细胞存活曲线。临床放射生物学1集落形成实验l取指数生长期细胞，取指数生长期细胞，0.25%胰酶消化成单细胞悬液；胰酶消化成单细胞悬液；l梯度倍数稀释将梯度倍数稀释将102 105个细胞种植到直径个细胞种植到直径6cm的培养皿的培养皿中，辐射剂
29、量分别为中，辐射剂量分别为0Gy，0.5 Gy，1 Gy，2 Gy，4 Gy，6 Gy，8 Gy(由小到大的放射剂量由小到大的放射剂量）体外培养体外培养l37，5%CO2 条件下培养条件下培养10-14天后，细胞克隆形成；天后，细胞克隆形成；l弃培养液，甲醇固定弃培养液，甲醇固定15min，姬姆萨应用液染色，姬姆萨应用液染色20min；l流水冲洗染色液，空气干燥；流水冲洗染色液，空气干燥；l计数每个培养皿中的集落数，以计数每个培养皿中的集落数，以50个细胞数作为一个集个细胞数作为一个集落，计算每组均值。落，计算每组均值。l计算存活率计算存活率临床放射生物学1临床放射生物学1例如：平皿平皿A A
30、种植种植100100个细胞。共形成个细胞。共形成7070个集落，个集落，集落形成率（集落形成率（PEPE）是）是70%70%。平皿。平皿B B是接种是接种20002000个细胞，照射个细胞，照射8GyX8GyX线后长成线后长成3232个。个。存活率存活率=照射后细胞形成的集落数照射后细胞形成的集落数/接种细接种细胞数胞数未照射细胞集落形成率（未照射细胞集落形成率（PEPE）8Gy8Gy照射细胞的存活率为？照射细胞的存活率为？A A.未照射平皿的集落生长B B.照射8GyX线后的集落生长32/2000 70%0.023临床放射生物学1u 以不同的剂量照射以不同的剂量照射细胞，得到各剂量组细胞，得
31、到各剂量组的细胞存活率，以剂的细胞存活率，以剂量为横坐标，存活率量为横坐标，存活率为纵坐标，绘制细胞为纵坐标，绘制细胞存活曲线。存活曲线。X射线临床放射生物学1 对于低能中子或对于低能中子或射射线，存活曲线是直线，线，存活曲线是直线，特点：只要一个生物特点：只要一个生物学参数，即学参数，即37%37%剂量斜剂量斜率或率或D D0 0值（斜率的倒值（斜率的倒数）。数）。临床放射生物学1 但对于但对于X X线、线、线，它线，它们的细胞存活曲线有们的细胞存活曲线有一个初始肩区，随后一个初始肩区，随后是直线部分。是直线部分。特点：有多个生物学特点：有多个生物学参数参数：D0值、外推值值、外推值n、准阈
32、剂量准阈剂量Dq临床放射生物学1临床放射生物学1的非指数性存活曲线中，的非指数性存活曲线中，D37D0D37D0。临床放射生物学1N N值值临床放射生物学1DqDq值。值。临床放射生物学1临床放射生物学1临床放射生物学1临床放射生物学1靶学说与靶学说与/模式模式第六节第六节临床放射生物学1肿瘤放射治疗中生物剂量等肿瘤放射治疗中生物剂量等效换算的数学模型效换算的数学模型第七节第七节临床放射生物学1一、一、靶学说靶学说CrowtherCrowther于于19241924年提出，细胞年提出，细胞受到电离辐射后，其有丝分裂受到抑制，受到电离辐射后，其有丝分裂受到抑制，推论在细胞染色体中有一很小体积的结
33、推论在细胞染色体中有一很小体积的结构中发生了一次电离而导致了细胞分裂构中发生了一次电离而导致了细胞分裂抑制结果。后来许多放射生物学家、物抑制结果。后来许多放射生物学家、物理学家及学者就靶学说的基本概念作了理学家及学者就靶学说的基本概念作了补充和完善。补充和完善。临床放射生物学1(1)(1)生物结构内存在对放射敏感的部分，生物结构内存在对放射敏感的部分，称之为称之为“靶靶”，其损伤将引发某种生物，其损伤将引发某种生物效应；效应；(2)(2)电离辐射以离子簇的形式撞击靶区，电离辐射以离子簇的形式撞击靶区，击中概率遵循泊松分布；击中概率遵循泊松分布；(3)(3)单次或多次击中靶可产生某种放射单次或多
34、次击中靶可产生某种放射生物效应，如生物大分子失活或断裂等。生物效应，如生物大分子失活或断裂等。该靶学说要点如下该靶学说要点如下：临床放射生物学1(一一)单击模型单击模型u在一个靶中发生一次电离事件，产生所期在一个靶中发生一次电离事件，产生所期 望的生物效应，称为一次击中或单击。望的生物效应，称为一次击中或单击。u假定生物大分子或细胞中只有一个敏感靶假定生物大分子或细胞中只有一个敏感靶区，被电离粒子击中一次，即足以引起生物区，被电离粒子击中一次，即足以引起生物大分子的失活或细胞的死亡，这就是所谓的大分子的失活或细胞的死亡，这就是所谓的单击单击(Single-hit)(Single-hit)效应效
35、应。临床放射生物学1靶学说靶学说 致电离辐射对生物靶的击中是一种致电离辐射对生物靶的击中是一种相互独立的随机事件，符合相互独立的随机事件，符合泊松分布泊松分布（poisson distributionpoisson distribution）的规律）的规律 S Se-D/D0e-D/D0 S S为细胞存活分数；为细胞存活分数；e e为自然对数的为自然对数的底，数值是底，数值是2.7182.718；D D为照射剂量；为照射剂量；D0D0为为平均致死剂量，其定义是每个靶平均被平均致死剂量，其定义是每个靶平均被击中一次的照射剂量。击中一次的照射剂量。临床放射生物学1u 给予平均致死剂量的照给予平均致
36、死剂量的照射时，射时，D=D0D=D0，S Se-1e-10.370.37。此时平均每个细。此时平均每个细胞被击中一次，似乎细胞被击中一次，似乎细胞应该全部死亡，但实胞应该全部死亡，但实际情况只有际情况只有6363的细胞的细胞死亡，死亡，3737的细胞存活。的细胞存活。Se-D/D0临床放射生物学1这是因为生物靶被射线击中是一个随机过程，当100个细胞平均受到1次打击时，有37个未被击中，37个被击中1次，18个被击中2次，6个被击中3次，偶有个别细胞被击中4-5次，总的次数是100，但有37的细胞幸存。u如果给予2个D0剂量的照射，则S0.370.3713.7，依次类推，这就是射线杀灭细胞的
37、指数规律。、临床放射生物学1靶学说靶学说临床放射生物学1靶学说靶学说u单击单靶情况只存在于生物大分子和单击单靶情况只存在于生物大分子和低级生物，如某些小病毒和细菌。低级生物，如某些小病毒和细菌。u哺乳动物细胞的辐射杀灭机制比低等哺乳动物细胞的辐射杀灭机制比低等生物复杂得多，常用生物复杂得多，常用单击多靶学说单击多靶学说来来解释，这一学说认为，在细胞内有多解释，这一学说认为，在细胞内有多个（个（n n）能够独立承受亚致死损伤的靶，）能够独立承受亚致死损伤的靶，在一次照射中直至在一次照射中直至n-1n-1个靶被击中，细个靶被击中，细胞仍能够修复其损伤而存活下去，但胞仍能够修复其损伤而存活下去，但n
38、 n个靶同时灭活则造成细胞死亡。个靶同时灭活则造成细胞死亡。临床放射生物学1线性二次模型线性二次模型Thames和和Bentzen于于80年代提出年代提出 LQ模型以模型以DNA双链断裂造成细胞死双链断裂造成细胞死亡亡为理论依据为理论依据 由一个辐射粒子在通过相互靠近的由一个辐射粒子在通过相互靠近的DNADNA双双链处一次将其击断链处一次将其击断,这种方式产生的这种方式产生的DNADNA断断裂数直接与吸收剂量成正比裂数直接与吸收剂量成正比,S=e-D,S=e-D 两个辐射粒子途经两个辐射粒子途经DNADNA双链附近双链附近,各产生各产生一个彼此很靠近的单链断裂一个彼此很靠近的单链断裂,这种方式
39、产这种方式产生的生的DNADNA断裂数直接与吸收剂量的平方成断裂数直接与吸收剂量的平方成正比正比,S=e,S=e-D2-D2临床放射生物学1线性二次模型 也就是说：假定辐射引起的细胞死亡：也就是说：假定辐射引起的细胞死亡：一种方式为一种方式为射线一次击中两条链射线一次击中两条链，其生物，其生物效应与照射剂量成比例，以效应与照射剂量成比例，以dd表示；表示；另一种方式为另一种方式为射线分别击中两条链射线分别击中两条链，其生，其生物效应与照射剂量的平方成比例，以物效应与照射剂量的平方成比例，以dd2 2表示。表示。临床放射生物学1线性二次模型线性二次模型 任何类型辐射效应造成的细胞杀灭都是任何类型
40、辐射效应造成的细胞杀灭都是 总的生物效应为两者之和，即总的生物效应为两者之和，即S S S e-D e-D2e-(DD2)单击致死性杀灭单击致死性杀灭 （型）型）亚致死性损伤累积杀灭亚致死性损伤累积杀灭 （型）型）临床放射生物学1线性二次模型线性二次模型 当一次照射引起的上述两种效应相等当一次照射引起的上述两种效应相等时，则时，则 D=D2，/D。因此，因此，/代表的是这样一个剂量代表的是这样一个剂量，在此剂量照射时在此剂量照射时线性部分线性部分（D）对放对放射效应的贡献与平方部分射效应的贡献与平方部分（D2）的的贡献相同，其单位是贡献相同，其单位是Gy。临床放射生物学1LQLQ模型推导模型推
41、导LQLQ模型基本表达式模型基本表达式 S Se e-(D-(DD2)D2)等式取对数等式取对数 lnSlnS（D D D2D2）设分次照射中放射生物效应（设分次照射中放射生物效应（E E）为细胞）为细胞死亡的累积，则死亡的累积，则E E（D D D2D2）。）。对于分割次数为对于分割次数为n n次的照射次的照射，则，则E En n（d d d2d2）ndnd（d d）D D（d d）等式除以等式除以 E/E/D D（1 1 d/d/）D1D1d/(/)d/(/)临床放射生物学1LQLQ模型推导模型推导 E/E/即为生物效应等同剂量即为生物效应等同剂量（biologically equival
42、ent dose,biologically equivalent dose,BEDBED），式中影响放射生物效应的因素有），式中影响放射生物效应的因素有总剂量总剂量D D、分割剂量分割剂量d d和和/值值 。BEDBED对衡量生物效应很有用。对衡量生物效应很有用。生物剂量：生物剂量：对生物体放射反应的程度。对生物体放射反应的程度。物理剂量物理剂量E/D1d/(/)临床放射生物学1 总剂量对放射效应的影响不言而喻，总剂量对放射效应的影响不言而喻，分割剂量对放射生物效应的影响与组织的分割剂量对放射生物效应的影响与组织的/值密切相关，值密切相关，式中式中d/(/)d/(/)反映的是分割剂量的变化反映
43、的是分割剂量的变化对不同对不同/值组织的影响，即分割放射值组织的影响，即分割放射敏感性，称为单位剂量相对生物效应敏感性，称为单位剂量相对生物效应（relative effectiveness per unit relative effectiveness per unit dose,REdose,RE）。）。E/D1d/(/)临床放射生物学1LQLQ模型的衍生公式模型的衍生公式 LQLQ模型的基本公式仅在以下假设成立时方模型的基本公式仅在以下假设成立时方可应用可应用 每次照射后的亚致死性损伤完全修复；每次照射后的亚致死性损伤完全修复；每次照射产生的生物效应相似；每次照射产生的生物效应相似；在疗
44、程中没有细胞的增殖；在疗程中没有细胞的增殖；细胞周期的自我增敏忽略不计。细胞周期的自我增敏忽略不计。临床放射生物学1LQLQ模型的衍生公式模型的衍生公式 LQLQ模型必须加入模型必须加入不完全修复因子（不完全修复因子（HmHm）和和反映细胞增殖因素的时间因子反映细胞增殖因素的时间因子f(T)f(T)才符才符合临床放疗的实际情况合临床放疗的实际情况 不完全修复不完全修复 BEDBEDD1+d(1+Hm)/(/)D1+d(1+Hm)/(/)时间因子时间因子 S Se e-nd(-nd(d)d)f(T)f(T)E Endnd（d d）f(T)f(T)E/E/nd1+d/(/)-f(T)/nd1+d/
45、(/)-f(T)/BED BEDD1+d/(/)-f(T)/D1+d/(/)-f(T)/BED BEDD1+d/(/)-D1+d/(/)-(0.693/)(T-Tk)/Tpot(0.693/)(T-Tk)/Tpot 临床放射生物学1LQLQ模型的衍生公式模型的衍生公式 总的效应总的效应 BEDBEDD1+d(1+Hm)/(/)-D1+d(1+Hm)/(/)-(0.693/)(T-Tk)/Tpot(0.693/)(T-Tk)/Tpot T T为总疗程时间；为总疗程时间；TKTK为从第一次照射到加为从第一次照射到加速再增殖开始的时间，文献报道为速再增殖开始的时间，文献报道为1-301-30天，通常
46、取天，通常取1414天；天；临床放射生物学1LQLQ模型的衍生公式模型的衍生公式 TpotTpot为潜在倍增时间为潜在倍增时间，各部位肿瘤，各部位肿瘤TpotTpot中位天数和范围如下：中位天数和范围如下：头颈部癌头颈部癌4.24.2和和5.55.5（1.8-301.8-30）、头颈部鳞癌）、头颈部鳞癌DNADNA整倍体整倍体7.357.35（2.9-152.9-15）、非整倍体）、非整倍体4.354.35（2.1-2.1-8 8）、宫颈癌）、宫颈癌4.54.5（2.9-62.9-6）、结直肠癌）、结直肠癌5.95.9（2-252-25）、食管癌）、食管癌6.86.8（2.7-92.7-9）、
47、肺）、肺癌癌7 7（4.2-304.2-30）、胃癌）、胃癌9.89.8（6.8-146.8-14）；）；值在值在0.2-0.4Gy0.2-0.4Gy-1-1，一般取，一般取0.3 Gy0.3 Gy-1-1 临床放射生物学1LQLQ模型的临床应用模型的临床应用 LQLQ模型在临床上的应用主要是在模型在临床上的应用主要是在考虑不同考虑不同时间时间-剂量剂量-分割放疗方案时，计算各种组分割放疗方案时，计算各种组织的等效剂量，织的等效剂量，目的是根据正常组织尤其目的是根据正常组织尤其是后期反应组织和肿瘤组织之间是后期反应组织和肿瘤组织之间/值的值的差异，在改变分割方案时改进治疗比。差异，在改变分割方
48、案时改进治疗比。动物实验表明在动物实验表明在1-10Gy1-10Gy分割剂量范围内，分割剂量范围内，L-QL-Q方程能较好地反映不同分割方案的等效方程能较好地反映不同分割方案的等效应关系。应关系。临床放射生物学1LQLQ模型的临床应用模型的临床应用 临床应用临床应用LQLQ模型进行等效应换算时必须非模型进行等效应换算时必须非常谨慎。原因如下常谨慎。原因如下 衍生公式中加入了不完全修复因子和时间衍生公式中加入了不完全修复因子和时间因子，但是细胞周期时相再分布造成的放因子，但是细胞周期时相再分布造成的放射敏感性差异没有考虑在内；射敏感性差异没有考虑在内；LQLQ模型假设每次照射产生的生物效应相等，
49、模型假设每次照射产生的生物效应相等，由于由于G2/MG2/M阻滞和随后的细胞周期再分布以阻滞和随后的细胞周期再分布以及乏氧细胞氧合等因素，使得这一假设与及乏氧细胞氧合等因素，使得这一假设与实际情况存在差异；实际情况存在差异；临床放射生物学1LQLQ模型的临床应用模型的临床应用LQLQ模型模型最主要的参数最主要的参数/、HmHm和和TpotTpot大部分来自动物实验大部分来自动物实验，由于肿瘤异质性，由于肿瘤异质性的客观存在和实验方法和技术尚有不完的客观存在和实验方法和技术尚有不完善之处，这些数据难以标准化和个体化；善之处，这些数据难以标准化和个体化；理论推导的非常规分割放疗方案与临床理论推导的
50、非常规分割放疗方案与临床实际应用结果之间有时缺乏一致性。实际应用结果之间有时缺乏一致性。临床放射生物学1BEDBED公式的临床应用计算过公式的临床应用计算过程程 例例1.1.既往治疗肺癌脑转移常使用每次既往治疗肺癌脑转移常使用每次2.0Gy2.0Gy，每天，每天1 1次，每周次，每周5 5天，总剂量天，总剂量40Gy40Gy的常规分割方案，现欲改为每天的常规分割方案，现欲改为每天1 1次，每次，每周周5 5天，总疗程天，总疗程3 3周的短疗程方案。问：周的短疗程方案。问：在保持相同的肿瘤放射生物效应时，新在保持相同的肿瘤放射生物效应时，新方案的每次剂量和总剂量是多少？方案的每次剂量和总剂量是多
