1、1/11/2023药动学和TDM1药动学和治疗药物监测药动学和治疗药物监测1/11/2023药动学和TDM2课程内容课程内容nPart I Part I 药动学和生物利用度药动学和生物利用度n 概念 药动学 临床药动学n 研究内容n 药动学参数n 生物利用度 n生物等效性n生物等效性评价n nPart II Part II 治疗药物监测和给药方案的制定治疗药物监测和给药方案的制定n 治疗药物监测（TDM）n 个体化给药方案拟定和调整1/11/2023药动学和TDM3Part I药动学和生物利用度1/11/2023药动学和TDM4药理学药理学药理学药理学 研究药物与机体相互作用规律的一门科学。研
2、究内容：药物效应动力学 药物代谢动力学1/11/2023药动学和TDM5药物代谢动力学（药物代谢动力学（pharmacokinetics）亦称药动学，是研究机体对药物的作用规律的学科。系应用动力学（kinetics）原理与数学模式，定量地描述与概括药物通过各种途径（如静脉注射、滴注，口服给药等）进入体内的吸收(Absorption)、分布(Distribution)、代谢(Metabolism)和排泄(Elimination)，即A过程的“量时”变化或“血药浓度经时”变化的动态规律的一门科学。1/11/2023药动学和TDM6药物动力学药物动力学n多种名称药代动力学，药代学，药物代谢动力学，药
3、物动力学，药动学，PK，ADME吸收动力学代谢动力学消除动力学毒代动力学n体内过程研究药物的吸收(A)、分布(D)、代谢(M)、排泄(E)等体内过程的规律(ADME)药动学参数实际上只能分析吸收、分布、消除（包括代谢和排泄）规律1/11/2023药动学和TDM7药动力学药动力学 药物在人体内吸收、分布、代谢、排泄，应用药代动力学的原理设计和完善给药方案。体内药物浓度随时体内药物浓度随时间变化的规律间变化的规律时时 间间血浆药物浓度血浆药物浓度(mg/L)口口 服服静脉注射静脉注射1/11/2023药动学和TDM8临床药动学临床药动学临床药动学:研究药物在人体内的动力学规律并应用于合理设计个体给
4、药方案的综合性应用技术学科。临床药动学:应用血药浓度数据、药动学原则和药效学指标使临床药物治疗方案合理化。1/11/2023药动学和TDM9临床药动学研究的基本内容临床药动学研究的基本内容n新药临床药动学研究；n药物制剂生物等效性评价；n药物浓度与药物效应关系研究；n疾病对药动学过程的影响研究；n合并用药对药物体内过程的影响研究；n给药途径对药物体内过程的影响研究；n治疗药物监测（TDM）；n1/11/2023药动学和TDM10血药浓度与药物效应血药浓度与药物效应1/11/2023药动学和TDM11血药浓度与药物效应血药浓度与药物效应 n治疗浓度范围(Therapeutic range):是指
5、有利的临床反应概率相对的高，而不利的临床反应概率相对的低的血药浓度区间。有效血药浓度范围：最低有效浓度（Minimum effect concentration,“MEC”）与最低毒性反应浓度（Minimum toxic concentration,“MTC”）之间的血药浓度范围。1/11/2023药动学和TDM12与血药浓度密切相关的药动学参数与血药浓度密切相关的药动学参数n 吸收速度常数“Ka”吸收速度常数是单位时间被吸收进入体内药物量占给药部位剩留药量的分数。n 消除速度常数“K”消除速度常数是单位时间机体消除体内剩留药量的分数。n 生物利用度“F”生物利用度是指制剂中药物被吸收进入体循
6、环的速度与程度。1/11/2023药动学和TDM13与血药浓度密切相关的药动学参数与血药浓度密切相关的药动学参数n 表观分布容积“V”药物的表观分布容积是指体内药物量按此时体内血药浓度溶解所需体液的理论体积。n 蛋白结合率“P”血液中药物-蛋白结合物占血液中药物总量的百分率。n 清除率“CL”单位时间机体清除含药血浆的体积。1/11/2023药动学和TDM14药物体内动力学过程药物体内动力学过程n一级动力学（恒比吸收、消除）dC/dt=-kC k:消除速率常数n零级动力学（恒量速、吸收消除）dC/dt=-k 非线性动力学（米氏方程）-dC/dt=Vm*C/(Km+C)Vm：理论上的体内药物最大
7、消除速度 Km：米氏常数。消除速度为1/2 Vm时的血药浓度1/11/2023药动学和TDM15速率过程特点速率过程特点n一级速率包括：一级吸收，一级消除特点：定比例吸收或消除n零级速率包括：零级吸收，零级消除特点：定量吸收或消除n米曼式（非线性）速率常先呈零级速率，后呈一级速率特点：常先定量吸收或消除，后定比例吸收或消除一级速率一级速率零级速率零级速率非线性速率非线性速率1/11/2023药动学和TDM16 室模型及其选择室模型及其选择n室模型：把药物体内分布与消除速率相似的部分用室来表征，从而将复杂的机体模拟为室的组合，把药物体内过程描述为各室间药物量的变化过程，以处理药物动力学数据的方法
8、。Single compartment model Two compartment model Multic compartment modeln室模型的特点：相对性；客观性；抽象性1/11/2023药动学和TDM17房室模型房室模型n一室模型Ka吸收速率Ke消除速率Vd表观分布容积n二室模型K12：1室到2室的速率K21：2室到1室的速率K10：消除速率常数V1：1室表观分布容积n三室模型nK13：1室到2室的速率nK31：1室到2室的速率n其他符号意义同二室1/11/2023药动学和TDM18图例图例 一室一室(少见少见)二室二室(多数药物多数药物)三室三室(与内源物相近者与内源物相近者)
9、静注给药静注给药C-T曲线曲线 C-T曲线曲线lnC-T曲线曲线1/11/2023药动学和TDM19一级参数与二级参数一级参数与二级参数 一级参数药动学数学方程中变量前的系数例如：A，B，G，二级参数由一级参数变换、计算所得例如：t1/2,K10,Vd,CL，K12,K21 通常药动学参数是指二级参数1/11/2023药动学和TDM20反映吸收的参数：反映吸收的参数：AUCnAUC（c-t曲线下面积）：AUC0 指药物从零时间至所有原形药物全部消除这一段时间的药-时曲线下总面积，反映药物进入血循环的总量。n既反映吸收，又反映体内药量和蓄积nAUC：有四种实测AUC(0t)梯形计算值AUC(0)
10、梯形计算值拟合AUC*(0t)积分拟合值AUC*(0)积分拟合值1/11/2023药动学和TDM21四种四种AUC1/11/2023药动学和TDM22AUC计计 算算 方方 法法方法一：根据 A、B、各值计算方法二：梯形面积法（trapezoidal rule）BAAUC01/11/2023药动学和TDM23AUC计计 算算 方方 法法1/11/2023药动学和TDM24AUC梯形面积法梯形面积法n总面积各间隔时间内梯形面积和 AUC0n=(1/2)(C1+C2)(t2-t1)+(1/2)(C2+C3)(t3-t2)+(1/2)(Cn-1+Cn)(tn-tn-1)AUC0：以最小二乘法先求，再
11、按下式算出 AUC0=AUC0n+Cn/1/11/2023药动学和TDM25反映吸收的浓度参数反映吸收的浓度参数n平均稳态血浓Cav(ss)=AUCss/等间隔（）恒量多次用药 5-7个t1/2到稳态 t1/2 不蓄积 t1/2 可蓄积 （t1/2）/1.4 易蓄积n静注给药的零时血浓（C0）1/11/2023药动学和TDM261/11/2023药动学和TDM27反映吸收的峰值参数反映吸收的峰值参数n为非静脉给药参数药浓峰值 实测值：Cmax 拟合值：Cp达峰时间 实测值：Tmax 拟合值：Tp1/11/2023药动学和TDM28反应吸收速率的常数：反应吸收速率的常数：Kan曲线拟合法 有误差
12、n吸收百分数-时间图不管一级吸收或零级吸收Wagner-Nelson法：单室模型Loo-Riegelman法：需静注、口服两类数据n反卷积分法需静注、口服两类数据两类数据浓度的时间点相同1/11/2023药动学和TDM29C(t)=Ae-t+Be-t+Ge-t1/11/2023药动学和TDM30反映分布的参数：反映分布的参数：Vd(表观分布容积表观分布容积)n概念：概念：指静脉注射一定量药物待分布平衡后，按测得的血药浓度计算该药应占有的血浆容积。VdX(mg)/C(mg/L）(=CL/Vd)n意义：意义：了解药物分布的广泛程度或与组织。如一定量的药物，Vd大时，血药浓度低，组织分布广；Vd小时
13、，血药浓度高，组织中药物少。0AUCDVd1/11/2023药动学和TDM31表观分布容积：表观分布容积：Vdn多种形式：Vd,Vc(V1),V2n两种表达剂量按个体用药，不管体重，Vd单位为L剂量按公斤体重给药，Vd单位为L/kgn人体试验，A、B、C三药均静注6mg，其血浓不同:A药 0.6 mg/L,Vd=10L 药物近似全身分布(人：2.5-36 L)B药 6 mg/L,Vd1L 药物主要在血中（人：36 L）实际上人体不可能有100L体液,故称“表观分布容积”1/11/2023药动学和TDM32反映消除的参数：反映消除的参数：t1/2（半衰期）（半衰期）n指血药浓度下降一半所需的时间
14、。n反映消除，t1/2=0.693/Ken多种t1/2一室:t1/2二室:t1/2,t1/2三室:t1/2,t1/2，t1/2n现主张统一用t1/2z 终末半衰期1/11/2023药动学和TDM33等量等间隔（等量等间隔（t1/2）多次给药多次给药血中积累药物血中积累药物 t1/2数 一次给药 血中总药量 剩余量 1 50%A0 50%A0 2 25%A0 75%A0 3 12.5%A0 87.5%A0 4 6.25%A0 93.8%A0 5 3.13%A0 96.9%A0 6 1.56%A0 98.4%A0 7 0.78%A0 99.2%A01/11/2023药动学和TDM34等量等间隔多次
15、给药等量等间隔多次给药n等量等间隔多次给药，若每天给药总量不变，增加给药次数可使血药浓度峰值和谷值的波动减小，反之也然。n等量等间隔多次给药后所达到的Css与给药剂量成正比。n恒速静脉滴注给药，血药浓度不产生波动。n按一个1/2间隔给药，首剂加倍可使血药浓度立刻达到Css。1/11/2023药动学和TDM35反映消除的参数：反映消除的参数：CL(总清除率总清除率)n单位时间内有多少毫升血中的药物被清除n正确估算药物从体内消除速度的唯一参数nCL=KeVd（一室模型）niv CL=D/AUCniv gtt CL=k0/Css (k0为输注速度)nnv F=100%时，类似iv gtt n附：尿排
16、率n24h(48h)尿中原型药物排出累加曲线,尿排总量占给药总量的百分率(尿排率)n尿排率过大者,肾功不佳时应注意减量或延时n尿排率过小者,提示代谢为主,肝功不佳时慎用0AUCDCL1/11/2023药动学和TDM36CL(总清除率总清除率)的应用的应用nCL：清除率是设计合理的长期给药方案时的最重要药代动力学参数。n临床通常要求稳态血药浓度维持在已知的有效治疗浓度范围。n药物的清除和给药速度相等时，稳态浓度就可达到。n假设生物利用度完全：K0（给药速度给药速度）=CL Css1/11/2023药动学和TDM37统计矩参数统计矩参数n特点：与房室模型无关；需符合线性动力学nMRT为体内平均驻留
17、时间，类似于t1/2，为给药剂量消除63.2%的时间nVRT为MRT的方差n零阶矩：AUC=cdt （积分t均为0)n一阶矩：MRT=tcdt/cdt=AUMC/AUCn二阶矩：VRT=t2cdt/cdtniv t1/2=0.693MRTivnnv MAT=MRTim MRTivnKa=1/MATnt1/2=0.693MAT1/11/2023药动学和TDM38药动学参数的单位药动学参数的单位t1/2,Tmax,Tp,MRT hKa,Ke,K10,K12,K21,K13,K311/hVRTh2AUCmg/LhCLL/h,L/h/kgVd,Vc,V1，VssL,L/kgC,C0,Css,Cav,C
18、max,Cpmg/LF%Vm,Kmmg/h1/11/2023药动学和TDM39药动学研究主要结果与报告药动学研究主要结果与报告nC-t曲线与lnc-t曲线n房室数，线性与非线性n血样主要参数及其不同剂量参数间比较 静注:C0，t1/2，Vd，CL，AUC静滴：t1/2，CL，Cav，AUCss，DF非静注:t1/2，Cmax,Cp，Tmax,Tp，Ka，Vd，CL统计矩参数：AUC，MRT，VRT非线性动力学：Vm,Kmn尿样 排出累加曲线尿排总量，尿排率n个体差异AUC,Vd及t1/2的变异系数大于50%者,临床用药时应注意剂量调控1/11/2023药动学和TDM40生物利用度和生物等效性评
19、价1/11/2023药动学和TDM41 生物利用度：生物利用度：Fn指制剂中药物被吸收进入体循环的速度与程度。n用药剂量相同绝对F=AUC口服/AUC静注100%相对F=AUC试/AUC标100%n用药剂量不同绝对F=(D静注 AUC口服)/(D口服 AUC静注)100%相对F=(D标 AUC试)/(D试 AUC标)100%1/11/2023药动学和TDM42几个概念的区别几个概念的区别n药剂等效性n生物等效性n生物利用度1/11/2023药动学和TDM43药剂等效性药剂等效性（Pharmaceutical equivalence）n同一药物相同剂量制成同一剂型，在质量评价指标符合规定标准时所
20、具有的质量性质称药剂等效性。药剂等效性是药物制剂质量的基本要求。药剂等效并不等于生物学等效。1/11/2023药动学和TDM44生物等效性（生物等效性（Bioequivalence）n生物等效性指药物临床效应的一致性。临床效应：药物治疗效果与毒副反应。药物临床试验评价方法：生物等效性试验1/11/2023药动学和TDM45生物利用度测定（生物等效性评价）的药生物利用度测定（生物等效性评价）的药物动力学基础物动力学基础n药物效应与血液药物浓度n生物利用度评价的常用药物动力学参数n影响药物生物利用度的因素1/11/2023药动学和TDM46影响生物利用度的因素影响生物利用度的因素n剂型因素n生物学
21、因素n临床给药方法1/11/2023药动学和TDM47生物利用度评价的常用药动学参数生物利用度评价的常用药动学参数n单剂量给药时生物利用度评价的主要药动学参数AUC0、AUC0t Cmax tmax 等。1/11/2023药动学和TDM48生物利用度的测定生物利用度的测定n常规的药动学研究试验设计 GCP要求 受试药物的要求 受试者的选择 给药剂量确定与给药方法 药时曲线的数据测定1/11/2023药动学和TDM49生物等效性评价的数据处理生物等效性评价的数据处理n数据的权重n室模型及其选择n动力学参数的获取与解释n试验结果的统计分析1/11/2023药动学和TDM50室模型及其选择室模型及其
22、选择 一室模型 静脉注射给药：c=c0e-kt 静脉滴注给药：c=k0/kv（1-e-kt）血管外给药：0()aktk taak FXCeeV kk1/11/2023药动学和TDM51室模型及其选择室模型及其选择 二室模型 静脉注射给药：c=Ae-t Be-t 血管外给药：c=A1e-tA2e-tA3e-kat 非线性药物体内浓度变化规律（米氏方程）-dC/dt=VmC/(Km+C)Vm：理论上的体内药物最大消除速度 Km：米氏常数。消除速度为1/2 Vm时的血药浓度1/11/2023药动学和TDM52室模型及其选择室模型及其选择n非室模型简介零阶矩 S0:AUC0 一阶矩 MRT:平均驻留时
23、间。药物从体内消除剂量的63.2%所需时间。二阶矩 VRT：平均驻留时间的方差。1/11/2023药动学和TDM53 动力学参数的获取与解释动力学参数的获取与解释n参数的获取单次给药iv给药：t1/2（）、t1/2（）、K、V、Cl、AUC0 等；po给药：Ka、t1/2、Cl、Cmax、tmax、V、AUC0等；多次给药 t1/2、CL、AUCss及DF等。非线性过程以米氏方程表达，应提供Vm、Km。n参数的解释统计分析ssmaxmaxTCs ss sm m i in nS SS S、C C、C C、1/11/2023药动学和TDM54Part II治疗药物监测和给药方案的制定治疗药物监测和
24、给药方案的制定1/11/2023药动学和TDM55治疗药物监测治疗药物监测 治疗药物监测 （Therapeutic Drug Monitoring,简称TDM）应用药动学原理，应用一定的分析技术，测定血液或其它体液中的药物，研究药物浓度与疗效和毒性的关系，设计或调整给药方案。1/11/2023药动学和TDM56一、常规进行血药浓度监测的药物一、常规进行血药浓度监测的药物 临床实践中常规进行TDM的药物的特点n治疗指数低，安全范围窄，治疗浓度范围与中毒浓度很接近，如地高辛。n药物无一明显的、可观察的治疗终点或指标，无及时的、易观察的、可预知疗效的临床指标去调整剂量，如抗癫痫药物。n剂量、药物作用
25、之间的关系不可知，同一剂量，不同患者可出现有效、无效、中毒等不同反应，如苯妥英。n药物中毒与无效时均危险，如抗排异药物。n药物血药浓度与临床作用、中毒之间有一个较好的关系。nTDM实验室可较快的提供血药浓度结果且费用低。1/11/2023药动学和TDM57二、常规二、常规TDM药物的血药浓度有效范围和药物的血药浓度有效范围和TDM取样时间取样时间（一）一些常规进行TDM的药物的有效血药浓度范围和取样时间 药物名称 有效浓度范围 给药方法和取样时间 庆大霉素 峰浓度：4-10g/ml 谷浓度：0.5-2g/ml 静脉滴注：滴注 30 分钟，给药结束 30 分钟时取血测定峰浓度，再次给药前 30
26、分钟内取血测定谷浓度。肌注给药，给药后 1 小时取血测定峰浓度，再次给药前 30 分钟内取血测定谷浓度。阿米卡星 峰浓度：20-30g/ml 谷 浓度：24小时 一天一次，必要时首剂加倍。1/11/2023药动学和TDM76根据药物分布性质作剂量调整根据药物分布性质作剂量调整n按mg/kg进行剂量调整n按体表面积进行剂量调整 一般的，药物的Vd与体表面积成正比 小儿剂量(体表面积/1.7)成人剂量 体表面积0.0061身高0.0128体重0.15291/11/2023药动学和TDM77根据药物体内处置变化作剂量调整根据药物体内处置变化作剂量调整n病理状态下，药物处置（生物转化和排泄）可发生变化
27、肝功能异常者肾功能异常者1/11/2023药动学和TDM78个体化给药方案的制定个体化给药方案的制定确定靶浓度（确定靶浓度（CpCp）找出找出CLCL和和VdVd的正常值的正常值 校正校正CLCL和和VdVd（根据体重、肝肾功能等）（根据体重、肝肾功能等）确定负荷量（确定负荷量（DLDL）和维持量（）和维持量（DMDM）(DL=Cp.Vd/F;DM=DL(DL=Cp.Vd/F;DM=DL(1-e-(1-e-）,R=Cp,R=Cp CL)CL)观察患者的血药浓度和效应观察患者的血药浓度和效应 根据血药浓度修正根据血药浓度修正CLCL和和VdVd 调整维持量（调整维持量（DMDM），完善治疗方案）
28、，完善治疗方案1/11/2023药动学和TDM79例例 题题 68kg68kg患者使用某药，已知该药的患者使用某药，已知该药的F F值为值为100%100%，CpCp为为15 mg/L15 mg/L，CLCL为为0.65 ml/min/kg0.65 ml/min/kg，V Vd d为为0.5 L/kg,0.5 L/kg,该药的治疗窗为该药的治疗窗为10-20mg/L10-20mg/L问 题n DL 为多少？n 给药速度为多少？n 每隔多少小时给药一次合适？1/11/2023药动学和TDM80 DL DL=Cp Vd/F W =15 mg/L 0.5 L/kg 68kg =510 mg1/11/
29、2023药动学和TDM81 给药速度给药速度 k0=CL Cp W =0.65 ml/min/kg 15 mg/L 68kg =40 mg/h1/11/2023药动学和TDM82 给药间隔给药间隔 若每隔12小时给药1次:nCss,max=FD/Vd(1-e-).(=CL/Vd)=1480mg/34L(1-e-)=23.14 mg/LnCss,min=FD e-/Vd(1-e-)=9.03 mg/L1/11/2023药动学和TDM83 给药间隔给药间隔 n给药间隔Css,maxCss,minn1223.19.0n820.310.9n618.911.8n417.412.71/11/2023药动学
30、和TDM84药物剂量个体化药物剂量个体化n不需剂量个体化：个体差异小、治疗窗宽（OTC）n需要剂量个体化：个体差异大、治疗窗窄（抗高血压药物、地高辛等）1/11/2023药动学和TDM85临床评估与血药浓度监测（）临床评估与血药浓度监测（）A、药物治疗时，可找到可监测的药效学指标，则可根据治疗目标设定或调整给药剂量和速度，如：n抗高血压药n降血糖药 血压血压血糖血糖1/11/2023药动学和TDM86B B、不能根据药效学指标来调整给药剂量但量效关系明显：、不能根据药效学指标来调整给药剂量但量效关系明显：如：应用治疗指数小的抗生素治疗严重感染如：应用治疗指数小的抗生素治疗严重感染给药方给药方案案血药血药浓度浓度组组织织器器官官TDM1/11/2023药动学和TDM87小小 结结正确诊断正确诊断合理方案合理方案理想疗效理想疗效
