1、第第24章章 呼吸系统疾病的临床用药呼吸系统疾病的临床用药南通大学医学院 陈霞 咳、痰、喘、呼吸衰竭是呼吸系统疾病咳、痰、喘、呼吸衰竭是呼吸系统疾病的常见症状，不仅给病人带来痛苦甚至的常见症状，不仅给病人带来痛苦甚至危及生命。危及生命。治疗呼吸系统疾病的常用药物有镇咳药、治疗呼吸系统疾病的常用药物有镇咳药、祛痰药、平喘药、呼吸兴奋药和抗感染祛痰药、平喘药、呼吸兴奋药和抗感染药。药。v平喘药平喘药v祛痰药祛痰药v镇咳药镇咳药v呼吸兴奋药呼吸兴奋药第第 1 1 节节 平平 喘喘 药药支气管哮喘支气管哮喘 定义：由免疫原性和非免疫原性刺激引起支定义：由免疫原性和非免疫原性刺激引起支气管慢性炎症性病变
2、，导致气道反应性增加，气管慢性炎症性病变，导致气道反应性增加，以呼吸困难为主要表现，以可逆性气道狭窄以呼吸困难为主要表现，以可逆性气道狭窄为特征的闭塞性肺部疾患。为特征的闭塞性肺部疾患。n 免疫原性刺激：花粉、螨尘、霉菌、药物、工业粉尘n 非特异性刺激：组胺、乙酰胆碱、氯、氨、冷空气、运动以及呼吸道细菌、病毒感染等所激发 临床表现：临床表现：为发作性，起病迅速，出现胸闷、为发作性，起病迅速，出现胸闷、紧迫感、呼吸困难以呼气为主，伴有哮紧迫感、呼吸困难以呼气为主，伴有哮鸣音，患者多被迫采取坐位，使劲呼吸，鸣音，患者多被迫采取坐位，使劲呼吸，可有干咳，严重时出现口唇和指甲发紫。可有干咳，严重时出现
3、口唇和指甲发紫。多在夜间或晨起时发病，发作可持多在夜间或晨起时发病，发作可持续几十分钟、几小时甚至几天不等，可续几十分钟、几小时甚至几天不等，可自然或经治疗而缓解。发作后全身乏力。自然或经治疗而缓解。发作后全身乏力。哮喘发病机制示意图炎症细胞、炎症细胞、炎症介质、细胞因子炎症介质、细胞因子的相互作用的相互作用遗传因素遗传因素环境因素环境因素神经调节神经调节失衡以及气道平滑失衡以及气道平滑肌功能异常肌功能异常气道炎症气道炎症气道高反应性气道高反应性支气管哮喘支气管哮喘平滑肌痉挛平滑肌痉挛治标：治标：舒张支气管平滑肌舒张支气管平滑肌治本：治本：抑制气道炎症与炎症介质抑制气道炎症与炎症介质气道扩张药
4、气道扩张药抗炎平喘药抗炎平喘药药物治疗药物治疗气管平滑肌气管平滑肌交感神经（）交感神经（）抑制抑制副交感神经（）副交感神经（）兴奋兴奋肾上腺素受体激动药肾上腺素受体激动药MM胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药舒张舒张 ROC受体受体VDCCaCa2+2+Ca2+AChACh、组胺、组胺PIP2PLCPLCIP3 DG激活激活钙储库钙储库Ca2+CaCa2+2+（CaCa）n-n-钙调蛋白复合物钙调蛋白复合物MLCKMLCK激活激活肌动蛋白肌球蛋白肌动蛋白肌球蛋白肌动蛋白肌球蛋白肌动蛋白肌球蛋白-P松弛松弛收缩收缩22受体AdAd激活激活ACATPcAMP激活激活PKA减少减少抑制抑制MLCKMLCK
5、失活失活受体激动药受体激动药 非选择性非选择性受体激动药受体激动药 选择性选择性2受体激动药受体激动药目前，临床多以目前，临床多以22受体激动药与吸入性的糖皮质受体激动药与吸入性的糖皮质激素类药配伍作为一线药。激素类药配伍作为一线药。沙丁胺醇沙丁胺醇(，舒喘灵，舒喘灵)对2受体作用强于1受体，兴奋心脏作用仅为异丙肾上腺素的110。对呼吸道的选择性高。达峰时间达峰时间1 13h,3h,半衰期半衰期2.72.75h5h，经肝，经肝代谢，肾排出。代谢，肾排出。【药理作用】【药理作用】【药动学】【药动学】临床应用与评价临床应用与评价 哮喘急性发作哮喘急性发作气雾吸入气雾吸入 频发性与慢性哮喘频发性与慢
6、性哮喘口服给药口服给药 注意：注意：静注不良反应多，作用时间短，不常用；口静注不良反应多，作用时间短，不常用；口服需达到一定血药浓度才见效，推荐气雾吸入（效服需达到一定血药浓度才见效，推荐气雾吸入（效果好、起效快、持续时间长、对心脏作用小）果好、起效快、持续时间长、对心脏作用小）不良反应不良反应 骨骼肌震颤：与兴奋骨骼肌慢收缩纤维骨骼肌震颤：与兴奋骨骼肌慢收缩纤维的的22受体有关受体有关 心脏反应：窦性心动过速，少见心脏反应：窦性心动过速，少见 代谢紊乱：血中乳酸与丙酮酸升高代谢紊乱：血中乳酸与丙酮酸升高 特点特点:口服体内过程不清楚。气雾吸入，口服体内过程不清楚。气雾吸入，5分钟起分钟起效，
7、作用维持效，作用维持24h。强效：气管扩张作用约为沙丁胺醇的强效：气管扩张作用约为沙丁胺醇的100倍。倍。特点：特点：口服吸收，生物利用度口服吸收，生物利用度 10，为，为14h，半衰期为半衰期为34h，血浆蛋白结合率，血浆蛋白结合率20%.作用较沙丁胺醇稍弱，可口服、注射和气作用较沙丁胺醇稍弱，可口服、注射和气雾吸入，是选择性雾吸入，是选择性2受体药中唯一能作皮受体药中唯一能作皮下注射的药物。下注射的药物。特点特点:新型长效选择性新型长效选择性2受体激动药，作用强而受体激动药，作用强而持久。持久。雾化吸入，雾化吸入，1.7分钟起效，分钟起效，2h达峰，作用维达峰，作用维持持12h。用于慢性哮
8、喘、慢性阻塞性肺病缓解症状。用于慢性哮喘、慢性阻塞性肺病缓解症状。对夜间哮喘患者效果更好，临睡前使用。对夜间哮喘患者效果更好，临睡前使用。沙美特罗沙美特罗()长效选择性长效选择性2受体激动药。雾化吸入后受体激动药。雾化吸入后1317起起效，作用维持效，作用维持12h以上。以上。除了气管扩张作用外，还有抑制炎症浸润和炎性除了气管扩张作用外，还有抑制炎症浸润和炎性介质的释放的作用。介质的释放的作用。疗效优于沙丁胺醇、特布他林及茶碱，适用于需疗效优于沙丁胺醇、特布他林及茶碱，适用于需长期用药的慢性病人。长期用药的慢性病人。2、非选择性、非选择性2受体激动药受体激动药这类药选择性低，除对这类药选择性低
9、，除对22受体作用外，还有受体作用外，还有作作用和用和11作用。作用。受体激动可使支气管粘膜血管收缩，减轻水肿，受体激动可使支气管粘膜血管收缩，减轻水肿，有利气道畅通。但有利气道畅通。但 受体激动也收缩气道平滑肌，受体激动也收缩气道平滑肌，并使肥大细胞释放活性物质，减弱平喘效应。并使肥大细胞释放活性物质，减弱平喘效应。11作用导致心脏不良反应，心脏兴奋性增加、心作用导致心脏不良反应，心脏兴奋性增加、心率增快、心肌耗氧量增加，易出现心率失常。率增快、心肌耗氧量增加，易出现心率失常。不良反应多见，此类药仅适用于控制哮喘急性发不良反应多见，此类药仅适用于控制哮喘急性发作。作。异丙肾上腺素异丙肾上腺素
10、(，喘息定，喘息定)选择作用于受体，对1和2受体无选择性。平喘作用强大，同时有明显心脏副作用。【药理作用】【药理作用】【药动学】【药动学】口服易吸收，但首过消除显著。半衰期为2.5h.【临床应用】【临床应用】【不良反应】【不良反应】气雾吸入给药，主要用于控制哮喘急性发作。气雾吸入给药，主要用于控制哮喘急性发作。一次一次20，3060s起效，维持起效，维持12h。盲目增加吸入量并不能相应增加疗效。盲目增加吸入量并不能相应增加疗效。心率增快、心悸等不良反应较多。心率增快、心悸等不良反应较多。对有严重缺氧或剂量太大的易致心律失常，对有严重缺氧或剂量太大的易致心律失常，甚至心室颤动、突然死亡，已逐渐被
11、取代。甚至心室颤动、突然死亡，已逐渐被取代。u 对和受体都有强大激动作用。肾上腺素肾上腺素()u 本药仅作皮下注射，以缓解支气管哮喘急性发作。作用于作用于 22受受体体支气管舒张，平喘支气管舒张，平喘作用于作用于 受体受体收缩气道平滑肌，使肥大细胞释放活性物质，减弱平喘效应收缩气道平滑肌，使肥大细胞释放活性物质，减弱平喘效应作用于作用于11受体受体心脏不良反应心脏不良反应支气管粘膜血管收缩，减轻水肿，有利气道畅通支气管粘膜血管收缩，减轻水肿，有利气道畅通其作用与肾上腺素相似，但缓慢、温、其作用与肾上腺素相似，但缓慢、温、持久。持久。中枢兴奋作用显著。中枢兴奋作用显著。易产生快速耐受性。易产生快
12、速耐受性。适用于轻症哮喘和预防哮喘发作，对重适用于轻症哮喘和预防哮喘发作，对重 症急性发作疗效较差。症急性发作疗效较差。麻黄碱麻黄碱()第第2次给药次给药普通制剂口服普通制剂口服第第2次给药次给药缓释制剂口服缓释制剂口服，每片含茶碱，每片含茶碱300，12h口服一次，可维持恒定血浓度口服一次，可维持恒定血浓度1.松弛气道平滑肌作用气管平滑肌气管平滑肌松弛松弛降解降解茶茶 碱碱促进内源性儿茶酚胺释放，但不足以引起支气管的舒张腺苷受体腺苷受体腺苷腺苷茶 碱拮抗拮抗2.呼吸兴奋作用3.强心作用1、急性哮喘发作：首选、急性哮喘发作：首选2受体激动药吸入，同受体激动药吸入，同时可以氨茶碱静滴时可以氨茶碱
13、静滴临床应用及评价临床应用及评价稳态血浓稳态血浓稳态血浓稳态血浓负荷剂量负荷剂量恒速给药恒速给药恒速给药恒速给药 负荷剂量：首次剂量即可使血药浓度达负荷剂量：首次剂量即可使血药浓度达到稳态的剂量，称为负荷剂量（）到稳态的剂量，称为负荷剂量（）负荷剂量负荷剂量L，稳态血浓，指有效血浓，即达到治疗效应的目标浓度，稳态血浓，指有效血浓，即达到治疗效应的目标浓度，1020，为，为0.5 维持剂量：静滴时，使血药浓度维持在稳态水平的给药速度（）维持剂量维持剂量即为清除率，即为清除率，KL，K为消除速率常数为消除速率常数K0.6931/2 例如：一哮喘患者，体重例如：一哮喘患者，体重80，采取氨茶碱静脉，
14、采取氨茶碱静脉滴注，已知氨茶碱半衰期为滴注，已知氨茶碱半衰期为3小时，表观分布小时，表观分布容积为容积为0.5，若在给药开始就欲维持恒定的有效，若在给药开始就欲维持恒定的有效血浓（血浓（1020），应该如何设计给药方案，应该如何设计给药方案 负荷剂量负荷剂量15 0.5 80 600 维持剂量维持剂量 15 0.693/3 0.5 80 138 具体方案：给予负荷剂量具体方案：给予负荷剂量600注射后，然注射后，然后以后以140的维持给药速度静脉滴注的维持给药速度静脉滴注2、慢性喘息治疗与预防：口服给药，小剂量开、慢性喘息治疗与预防：口服给药，小剂量开始逐渐增加始逐渐增加 每日给药量（）每日给
15、药量（）24h F即为生物利用度，近似等于即为生物利用度，近似等于1 此为总量，可分此为总量，可分34次给药次给药 不良反应不良反应 胃肠道反应胃肠道反应 多尿、头痛多尿、头痛 中枢神经毒性中枢神经毒性 心律失常心律失常安全范围小安全范围小必须必须剂量增加剂量增加注意 茶碱茶碱9090在肝脏代谢，无首过消除。在肝脏代谢，无首过消除。影响肝药酶活性就能影响茶碱的代谢，配伍给药影响肝药酶活性就能影响茶碱的代谢，配伍给药时，注意药物相互作用，并需进行，实行个体化时，注意药物相互作用，并需进行，实行个体化给药。给药。茶碱在肾脏大部分以代谢型排泄，原型占茶碱在肾脏大部分以代谢型排泄，原型占1010，肾功
16、能对其影响不大。但新生儿需注意，原型以肾功能对其影响不大。但新生儿需注意，原型以5050排出。排出。临床应用临床应用 （疗效较好）（疗效较好）喘息型慢性支气管喘息型慢性支气管炎炎 支气管哮喘支气管哮喘（辅助用药（辅助用药)抗抗 炎炎 平平 喘喘 药药哮喘病理学基础哮喘病理学基础支气管粘膜慢性非特异炎症支气管粘膜慢性非特异炎症抗原刺激抗原刺激抗原和肥大细胞结合抗原和肥大细胞结合肥大细胞与嗜酸性粒细胞浸润肥大细胞与嗜酸性粒细胞浸润释释放放过过敏敏介介质质组胺组胺缓激肽缓激肽白三烯（）白三烯（）血小板活化因血小板活化因子（）子（）前列腺素（）前列腺素（）平滑肌平滑肌收缩，收缩，毛细血管毛细血管扩张，
17、扩张，通透性通透性增加，增加，腺体分泌腺体分泌增多增多 无松弛支气管及其他平滑肌的作用，也没有对抗组胺或白三烯等过敏介质的作用。但在接触抗原前用药，可预防I型变态反应所致的哮喘，也能预防运动或其他刺激所致的哮喘。【药理作用】【药理作用】【体内过程】口服吸收仅1，主要用其微粒粉末吸入给药。【临床应用及评价】主要用于支气管哮喘的预防性治疗。能防止变态反应或运动引起的速发和迟发性哮喘反应。起效慢，连用数天后才能见效。【不良反应】毒性很低。少数患者因粉末的刺激可引起咳咳、气急，甚至诱发哮喘。抑制肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放的过敏介质抑制肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放的过敏介质 抗组胺作用（阻断抗组胺作用（阻
18、断H1H1受体）受体）加强加强22受体激动药的作用受体激动药的作用 可口服，长效，预防哮喘发作可口服，长效，预防哮喘发作平喘药的临床应用平喘药的临床应用 1哮喘急性发作期：哮喘急性发作期：对于轻、中度患者，每日定时吸入激素，对于轻、中度患者，每日定时吸入激素，短效短效2受体激动剂吸入作急性发作抢救治疗，若受体激动剂吸入作急性发作抢救治疗，若无效，可考虑加用口服长效无效，可考虑加用口服长效2受体激动剂或茶碱受体激动剂或茶碱缓释剂，或与异丙基阿托品联合吸入，可起协同缓释剂，或与异丙基阿托品联合吸入，可起协同作用。作用。对重度急性发作，持续吸入对重度急性发作，持续吸入2受体激动剂，受体激动剂，并全身
19、应用糖皮质激素。或合并异丙基阿托品，并全身应用糖皮质激素。或合并异丙基阿托品，或静脉滴注氨茶碱，可加用拮抗剂，常可缓解病或静脉滴注氨茶碱，可加用拮抗剂，常可缓解病情。情。2 2对慢性哮喘的处理：对慢性哮喘的处理：轻度者应选吸入小剂量糖皮质激素，或吸轻度者应选吸入小剂量糖皮质激素，或吸入色甘酸钠，口服拮抗剂等。吸入短效入色甘酸钠，口服拮抗剂等。吸入短效22受体受体激动剂控制症状。激动剂控制症状。中度者的基本治疗是每天吸入小剂量糖皮中度者的基本治疗是每天吸入小剂量糖皮质激素或色甘酸钠。并吸入长效质激素或色甘酸钠。并吸入长效22受体激动剂受体激动剂或口服缓释茶碱。或口服缓释茶碱。对严重慢性哮喘，在吸
20、入高剂量糖皮质激对严重慢性哮喘，在吸入高剂量糖皮质激素和口服缓释茶碱同时，吸入长效素和口服缓释茶碱同时，吸入长效22受体激动受体激动剂以及异丙基阿托品，或加用口服拮抗剂。剂以及异丙基阿托品，或加用口服拮抗剂。药物药物作用机制作用机制用法用法临床应用临床应用氯化铵氯化铵增加分泌物增加分泌物口服口服急、慢性急、慢性呼吸道炎呼吸道炎症痰多不症痰多不易咳出者易咳出者溴己新溴己新裂解粘多糖裂解粘多糖口服口服痰液粘稠痰液粘稠难于咳出难于咳出乙 酰 半乙 酰 半胱氨酸胱氨酸裂解粘蛋白裂解粘蛋白雾化吸入雾化吸入气管滴入气管滴入粘痰阻塞粘痰阻塞气道气道感受器（刺激感受器、感受器（刺激感受器、牵张感受器等）牵张感
21、受器等）传入神经传入神经(迷走、喉上神经迷走、喉上神经)咳嗽中枢咳嗽中枢(延髓延髓)传出神经传出神经(迷走、喉返、膈神经迷走、喉返、膈神经)效应器（声门、效应器（声门、呼气肌）呼气肌）咳嗽反射咳嗽反射 为阿片生物碱之一，与吗啡相似，有镇咳、镇痛作用，选择作用于咳嗽中枢，作用强且迅速，为最常用镇咳药之一。治疗剂量不抑制呼吸。临床主要用于剧烈的刺激性干咳，尤其适用于胸膜炎伴胸痛。可待因可待因(，甲基吗啡，甲基吗啡)注意：痰多且粘稠的咳嗽患者，不宜使用；注意：痰多且粘稠的咳嗽患者，不宜使用；反复应用，易成瘾；大剂量有呼吸抑制。反复应用，易成瘾；大剂量有呼吸抑制。右美沙芬，右甲吗南)为中枢性镇咳药，强
22、度与可待因相等无镇痛作用，故对伴有疼痛的咳嗽疗效不佳。喷托维林(，咳必清)为人工合成的非成瘾性中枢性镇咳药。选择性抑制咳嗽中枢，强度为可待因的13，并有阿托品样作用和局部麻醉作用，能松弛支气管平滑肌和抑制呼吸道感受器。苯丙哌林苯丙哌林()非成瘾性镇咳药。能抑制咳嗽中非成瘾性镇咳药。能抑制咳嗽中枢，也能抑制肺及胸膜牵张感受器引枢，也能抑制肺及胸膜牵张感受器引起神经反射，且有平滑肌解痉作用。起神经反射，且有平滑肌解痉作用。是中枢性和末梢性双重作用的强效镇是中枢性和末梢性双重作用的强效镇咳药。镇咳作用比可待因强咳药。镇咳作用比可待因强24倍，倍，不良反应少见。不良反应少见。药物药物 药效药效 镇痛镇
23、痛 解痉解痉成瘾性成瘾性临床应用临床应用可待因可待因1+剧烈干咳，尤剧烈干咳，尤适用于胸膜炎适用于胸膜炎干咳伴胸痛者干咳伴胸痛者右美沙芬右美沙芬1干咳干咳喷托维林喷托维林1/3+上呼吸道炎症上呼吸道炎症引起的干咳引起的干咳尤适用于小儿尤适用于小儿百日咳百日咳苯丙哌林苯丙哌林3+刺激性干咳刺激性干咳 当病因未明，或轻度咳嗽，或痰多粘稠患者，一般不予镇咳药，对于多痰且粘的患者，应先使用祛痰药，再考虑是否使用镇咳药。思考题思考题1 1、掌握各类平喘药的代表药及其作用机制？、掌握各类平喘药的代表药及其作用机制？2 2、掌握茶碱药的给药方案的设计以及临床应用的不良反应和、掌握茶碱药的给药方案的设计以及临
24、床应用的不良反应和注意事项。注意事项。3 3、了解平哮药的临床治疗原则。、了解平哮药的临床治疗原则。4 4、名词解释：恶心（刺激）性祛痰药、名词解释：恶心（刺激）性祛痰药5 5、熟悉祛痰药的分类、代表药物并了解其主要机制。、熟悉祛痰药的分类、代表药物并了解其主要机制。6 6、了解镇咳药的适应症，以及分类与代表药、了解镇咳药的适应症，以及分类与代表药?兼有速效与长效特点的选择性2受体激动药是：（）A特布它林B沙丁胺醇 C沙美特罗 D福莫特罗对于一支气管哮喘患者急性发作，下列治疗措施不当的是：（）A气雾吸入舒喘灵B气雾吸入异丙肾上腺素C粉末吸入色甘酸钠D气雾吸入糖皮质激素类药在抗炎平喘药中，下列哪
25、种药物是白三烯受体拮抗剂：（）酮替芬萘多罗米扎鲁司特布地松 患者，女，患者，女，47岁，岁，60，因反复气喘，因反复气喘8个月于个月于2007年年4月月18日就诊。日就诊。患者在患者在2006年年8月初受凉感冒后月初受凉感冒后,服用退热药服用退热药(不详不详)后后突发气喘，紧急送当地县医院抢救，以突发气喘，紧急送当地县医院抢救，以“支气管哮喘支气管哮喘急性发作急性发作”给予激素和氨茶碱等药物治疗。住院给予激素和氨茶碱等药物治疗。住院1周后周后痊愈出院痊愈出院,未再用药治疗。未再用药治疗。2007年年1月月11日日,患者因右膝患者因右膝关节痛服用布洛芬后突发气喘，再次送当地医院抢救关节痛服用布洛
26、芬后突发气喘，再次送当地医院抢救治疗治疗,住院住院10天后症状缓解，出院后给予倍氯米松气雾天后症状缓解，出院后给予倍氯米松气雾剂剂(300 g,)、沙丁胺醇气雾剂、沙丁胺醇气雾剂(按需使用按需使用)治疗，期间治疗，期间因反复出现胸闷、气短而多次输液，但症状仍未完全因反复出现胸闷、气短而多次输液，但症状仍未完全缓解。缓解。4月月10日起该患者气喘症状有加重趋势，且发生日起该患者气喘症状有加重趋势，且发生多次夜间气喘症状，于多次夜间气喘症状，于4月月18日到我院专家门诊就诊。日到我院专家门诊就诊。思考：该患者发生哮喘的最可能原因是什么？该如何避免再该患者发生哮喘的最可能原因是什么？该如何避免再次发
27、生？次发生？使用倍氯米松使用倍氯米松/沙丁胺醇气雾剂治疗哮喘的具体机制分沙丁胺醇气雾剂治疗哮喘的具体机制分别是什么？别是什么？入院后给予布地奈德入院后给予布地奈德/福莫特罗吸入剂福莫特罗吸入剂(160/4.5 g)1吸吸，固定治疗，哮喘症状得到明显改善，请问此疗法跟入固定治疗，哮喘症状得到明显改善，请问此疗法跟入院前倍氯米松院前倍氯米松/沙丁胺醇气雾剂相比有何优点。沙丁胺醇气雾剂相比有何优点。若此患者需采取氨茶碱静脉滴注，如果在给药开始就若此患者需采取氨茶碱静脉滴注，如果在给药开始就欲维持恒定的有效血药浓度欲维持恒定的有效血药浓度15，应该如何设计给药方，应该如何设计给药方案。已知氨茶碱半衰期为案。已知氨茶碱半衰期为3小时，表观分布容积为小时，表观分布容积为0.5。若此患者需采取氨茶碱静脉滴注，为避免严重不良反若此患者需采取氨茶碱静脉滴注，为避免严重不良反应，需进行，请问何为？进行的药理学基础是什么？应，需进行，请问何为？进行的药理学基础是什么？此例中患者尚可采应哪些药物来进行平喘治疗，请列此例中患者尚可采应哪些药物来进行平喘治疗，请列举类别及代表药物。举类别及代表药物。
