1、注射剂临床应用的溶媒选择及其他注意事项文档注射治疗特点注射治疗特点 优势优势药效迅速药效迅速不在胃肠道破坏，适于不宜口服的药物不在胃肠道破坏，适于不宜口服的药物/病人病人无首过效应，适于大量无首过效应，适于大量/快速在肝内代谢的药物快速在肝内代谢的药物可产生局部定位作用可产生局部定位作用 临床抢救和治疗重要而常用的手段临床抢救和治疗重要而常用的手段注射治疗特点注射治疗特点 危害危害不良反应多吸收过程短或直接入血，不良反应多吸收过程短或直接入血，ADR重重或多，或多，1999年全军药物年全军药物ADR 监察中心收到监察中心收到的中药的中药ADR 中注射液占中注射液占78.3%。注射剂中的不溶性微
2、粒带来的危害注射剂中的不溶性微粒带来的危害8m的粒子可沉积于肺部；的粒子可沉积于肺部；MIC、T1/2和PAE是评定该类药物疗效的重要参数注射用卡铂 配伍禁忌是否能达到杀菌目的的指标为颅脑、心肺疾患者及老年人输液均宜以慢速滴入。注射剂中辅的酸碱附加剂聚氧乙烯蓖麻油聚合物（CrEL）头孢唑啉在pH 值4.0g KCl 0.应注意Cmax不得超过最低毒性剂量。林可霉素 60 分钟抗菌药药效学与药代动力学(PK/PD)关系林可霉素、克林霉素未经稀释直接推注或大剂量快速静脉滴注,可引起血压下降、心跳骤停等严重心血管和呼吸抑制的不良反应。MIC:最低抑菌浓度(PD参数)纲纲 要要v配制环境与操作配制环境
3、与操作v溶媒选择溶媒选择v注射剂中酸碱附加剂注射剂中酸碱附加剂v输液速度输液速度v给药间隔给药间隔配制药液的稳定性配制药液的稳定性 药物溶解后的稳定性不仅与严格的配液操药物溶解后的稳定性不仅与严格的配液操作相关作相关,药物本身的结构、晶型、药物本身的结构、晶型、pH pH 以及以及溶剂的极性、溶剂的极性、pHpH、渗透压相关、渗透压相关,同时还涉及同时还涉及药物与溶剂、多种药物之间的相互作用等药物与溶剂、多种药物之间的相互作用等因素因素,一般提倡临用前配制以保证疗效和减一般提倡临用前配制以保证疗效和减少不良反应的发生少不良反应的发生。PH 对注射液稳定性的影响对注射液稳定性的影响PH 对注射液
4、稳定性的影响对注射液稳定性的影响 药物的结构稳定性药物的结构稳定性 青霉素和头孢菌素类在水溶液中青霉素和头孢菌素类在水溶液中稳定性差，易水解失活。稳定性差，易水解失活。如青霉素稳定如青霉素稳定PH为为6.5，酸性条，酸性条件加速其降解，不能用含葡萄糖件加速其降解，不能用含葡萄糖的输液做溶媒，溶于生理盐水的输液做溶媒，溶于生理盐水（PH4.57.0)，稳定性较好，但，稳定性较好，但也存在降解，必须临用前配制，也存在降解，必须临用前配制，且溶液须于且溶液须于0.51h滴完。滴完。PH 对注射液稳定性的影响对注射液稳定性的影响 药物的溶解性 碱性药物磺胺嘧啶碱性药物磺胺嘧啶PHPH为为9,9,葡萄糖
5、注射液含少量盐葡萄糖注射液含少量盐酸，酸，PHPH为为3.25.5,3.25.5,混合后有沉淀产生，药物析出。混合后有沉淀产生，药物析出。品名品名 PH范围范围备注备注葡萄糖注射液葡萄糖注射液葡萄糖氯化钠注射液葡萄糖氯化钠注射液0.9%0.9%氯化钠注射液氯化钠注射液复方氯化钠注射液复方氯化钠注射液1 1乳酸钠林格注射液乳酸钠林格注射液2 2复方乳酸钠葡萄糖注射液复方乳酸钠葡萄糖注射液3 3灭菌注射用水灭菌注射用水 3.2-5.5 3.5-5.5 4.5-7.0 4.5-7.5 6.0-7.5 3.6-6.5 5.0-7.0含含Ca2+含含Ca2+含含Ca2+常用溶媒的常用溶媒的PHPH值值中
6、国药典中国药典.二部二部S.2005S.2005NaCl 8.5g KCl 0.30g CaCl2 0.33g乳酸钠乳酸钠3.1g NaCl 6.0g KCl 0.30g CaCl2 H2O 0.33g乳酸钠乳酸钠3.1g NaCl 6.0g KCl 0.30g CaCl2 H2O 0.20g 无水葡萄糖无水葡萄糖50.0gPH 对注射液稳定性的影响对注射液稳定性的影响 从上表可见，含葡萄糖输液的从上表可见，含葡萄糖输液的pHpH均偏低，往均偏低，往往影响配伍药物的稳定性，一般不适用于某往影响配伍药物的稳定性，一般不适用于某些抗生素（青霉素、红霉素、头孢唑啉）作些抗生素（青霉素、红霉素、头孢唑
7、啉）作溶媒，其他遇酸不稳定的药物在选择溶媒时，溶媒，其他遇酸不稳定的药物在选择溶媒时，也应尽量避免使用。必要时，应坚持即配即也应尽量避免使用。必要时，应坚持即配即用的原则。用的原则。碱性药物磺胺嘧啶PH为9,葡萄糖注射液含少量盐酸，PH为3.TMIC 60%70%（能达到很满意杀菌效果）需要缓慢滴注的抗菌药物乙醇、丙二醇、聚乙二醇通常所说的输液速度60滴/min左右.溶媒对皮试结果的影响青霉素和头孢菌素类在水溶液中稳定性差，易水解失活。不良反应多吸收过程短或直接入血，ADR重或多，1999年全军药物ADR 监察中心收到的中药ADR 中注射液占78.培氟沙星 60 分钟含碱性附加剂0 g/L,时
8、间不少于60 min。PK/PDAUC/MIC(AUIC)或 Peak/MICAUC:曲线下面积(PK参数)聚氧乙烯蓖麻油聚合物（CrEL）头孢哌酮钠母核头孢烯4 位上有羧酸钠,遇钙离子产生头孢烯4 羧酸钙析出沉淀,故配制头孢哌酮钠时应尽量使用pH 较高、不含钙的输液溶媒。头孢哌酮钠的pH 值为4.举例:易刺激血管引起静脉炎的药物TMIC、T1/2和PAE是评定该类药物疗效的重要参数磷霉素 12hr盐析对注射液的影响盐析对注射液的影响 非电解质和弱水有机离子溶液中加非电解质和弱水有机离子溶液中加入强电解质溶液，如入强电解质溶液，如Na+、K+、Ca2+等，药物水溶性下降，而产生等，药物水溶性下
9、降，而产生沉淀。沉淀。溶媒对皮试结果的影响溶媒对皮试结果的影响 青霉素、链霉素、氨苄青霉素、精破抗（青霉素、链霉素、氨苄青霉素、精破抗（TATTAT）皮试液皮试液，不宜用注射用水配制，不宜用注射用水配制，因其出现因其出现假阳假阳性性率明显高于生理盐水为溶媒的皮试液。等渗率明显高于生理盐水为溶媒的皮试液。等渗的生理盐水减少了溶媒带来的局部刺激性。的生理盐水减少了溶媒带来的局部刺激性。不能用葡萄糖做溶媒的抗菌药不能用葡萄糖做溶媒的抗菌药 青霉素类青霉素类(除苯唑西林除苯唑西林)水解加速水解加速 注射用阿莫西林克拉维酸钾注射用阿莫西林克拉维酸钾 配伍禁忌配伍禁忌 氨苄西林舒巴坦钠氨苄西林舒巴坦钠 分
10、解快分解快 美洛西西林舒巴坦钠美洛西西林舒巴坦钠 酸酸(pH4)(pH8)(pH8)配伍禁忌配伍禁忌 头孢唑林头孢唑林 析出沉淀析出沉淀 头孢哌酮钠头孢哌酮钠 低低pH4pH 7 pH 7 或或pH 4 pH 4 的溶液中均不稳定的溶液中均不稳定,浓度达浓度达1%1%时时,在在pH 3.88 pH 8 pH 8 或或pH 6 pH 6 时时迅速降效迅速降效,pH,pH 为为4 4 时抗菌作用显著降低时抗菌作用显著降低,温度稍高温度稍高,红霉红霉素催化降解作用更严重。因此不宜用素催化降解作用更严重。因此不宜用pH pH 值低限的葡萄值低限的葡萄糖注射液做溶媒糖注射液做溶媒(可用碳酸氢钠调节可用碳
11、酸氢钠调节)。红霉素也不能直接用红霉素也不能直接用0.9%0.9%氯化钠注射液溶解氯化钠注射液溶解,以免形成以免形成盐酸红霉素结晶。一般应先用灭菌注射用水溶解后再加盐酸红霉素结晶。一般应先用灭菌注射用水溶解后再加入入0.9%0.9%氯化钠注射液稀释成所需浓度氯化钠注射液稀释成所需浓度。头孢哌酮头孢哌酮 头孢哌酮钠的头孢哌酮钠的pH pH 值为值为4.54.56.5,6.5,头孢哌酮的头孢哌酮的pH pH 值为值为2.02.04.0 4.0。头孢哌酮钠在。头孢哌酮钠在pH 4 pH 60 分钟乙醇、丙二醇、聚乙二醇头孢哌酮钠在pH 4 时可以析出沉淀,故低pH值的注射液不适于做头孢哌酮钠的溶媒。
12、阿齐霉素注射液每次滴注时,浓度不得高于2.如阿齐霉素血浆T1/2 为24h，组织T1/2可达72h,连续三日给药，停药七天，仍可使组织中保持有效浓度。9g红霉素加入500ml液体在1h内滴入后出现上肢肿胀，随后逐渐出现手指活动受限及桡侧肌肉萎缩（滴速在40滴min1左右，以免刺激周围神经。乙醇、丙二醇、聚乙二醇（1）时间依赖性抗菌药物伊曲康唑 配伍禁忌（1）时间依赖性抗菌药物头孢菌素类系酸性广谱抗生素，需碱性附加剂中和以提供适当的溶解度和生理上的耐受性。5，酸性条件加速其降解，不能用含葡萄糖的输液做溶媒，溶于生理盐水（PH4.尽量做到专针专药，避免交叉使用时残留在注射器中的药物间发生理化变化P
13、K/PDAUC/MIC(AUIC)或 Peak/MIC必要时，应坚持即配即用的原则。非电解质和弱水有机离子溶液中加入强电解质溶液，如Na+、K+、Ca2+等，药物水溶性下降，而产生沉淀。链阳霉素、四环素、万古霉素、替考拉林、氟康唑、阿齐霉素 含碱性碱性附加剂 头孢菌素类系酸性广谱抗生素，需碱性附加剂中和以提供适当的溶解度和生理上的耐受性。例 注射用头孢拉啶添加碳酸钠，与乳酸林格氏液等含钙的注射液配伍时，可生成碳酸钙沉淀而使溶液浑浊。纲纲 要要v配制环境与操作配制环境与操作v溶媒选择溶媒选择v注射剂中辅的酸碱附加剂注射剂中辅的酸碱附加剂v输液速度输液速度v给药间隔给药间隔30g CaCl2 H2
14、O 0.非电解质和弱水有机离子溶液中加入强电解质溶液，如Na+、K+、Ca2+等，药物水溶性下降，而产生沉淀。通常所说的输液速度60滴/min左右.不能用葡萄糖做溶媒的抗菌药含酸性附加剂不能用氯化钠做溶媒的抗菌药注射剂中辅料/附加剂对配制的影响阿糖腺苷 配伍禁忌乙醇、丙二醇、聚乙二醇去甲肾上腺素可维持在420g/minPeak:血峯浓度(PK参数)临床抢救和治疗重要而常用的手段PH 对注射液稳定性的影响不能用氯化钠做溶媒的抗菌药通常所说的输液速度60滴/min左右.注射溶液安全有效性与配制有密切关系最大程度地减少不良反应红霉素的稳定pH 为6.头孢哌酮钠 低pH 60 分钟 分分 类类 一般速
15、度一般速度:5ml/min5ml/min 快速快速:10:1015ml/min15ml/min 慢速慢速:1ml/min1ml/min 随时调速随时调速 一般速度一般速度 补充每日正常生理消耗量的输液以及为补充每日正常生理消耗量的输液以及为了输入某些液物（如抗菌药物、激素了输入某些液物（如抗菌药物、激素 、维生、维生素、止血药、治疗肝脏疾病的药物等）时，素、止血药、治疗肝脏疾病的药物等）时，一般一般5ml/min5ml/min左右。通常所说的输液速度左右。通常所说的输液速度6060滴滴/min/min左右左右.快快 速速 严重脱水病人，如心肺功能良好，一般10ml/min左右的速度进行补救，全
16、日总输入量宜在68h内完成，以便输液完毕后病人得以休息。血容量不足的休克病人，抢救开始12h内输液速度15ml/min以上。慢慢 速速 颅脑、心肺疾患者及老年人输液均宜以慢速颅脑、心肺疾患者及老年人输液均宜以慢速滴入。缓慢输液的速度一般要求滴入。缓慢输液的速度一般要求24ml/min24ml/min以以下，有些需要在下，有些需要在1ml/min1ml/min以下，或泵入给药。以下，或泵入给药。需随时调速需随时调速 治疗要求,输液须按实际需要随时调节滴速。如脱水病人补液时应先快后慢。输液血管活性药的速度应以既能保持血压的一定水平（80100/6080mmHg）又不致使血压过分升高为宜。去甲肾上腺
17、素可维持在420g/min 阿拉明维持在30800g/min 需快速滴注的抗菌药物需快速滴注的抗菌药物 内酰胺类抗生素，具有安全性好、不良反应小内酰胺类抗生素，具有安全性好、不良反应小等优点，为了提高疗效，以充分发挥其繁殖期杀等优点，为了提高疗效，以充分发挥其繁殖期杀菌剂的优势，可高浓度菌剂的优势，可高浓度快速快速输入，同时还可减少输入，同时还可减少药物的降解。一般要求滴注时间药物的降解。一般要求滴注时间30 60 60 分钟分钟 磷霉素磷霉素 12hr12hr 阿奇霉素阿奇霉素 60 60 分钟分钟 去甲万古霉素去甲万古霉素 60 60 分钟分钟 万古霉素万古霉素 60 60 分钟分钟 阿尼
18、芬净阿尼芬净 1.1 mg/min1.1 mg/min 红霉素红霉素 4040滴滴min1min1需要缓慢滴注的抗菌药物需要缓慢滴注的抗菌药物 两性霉素两性霉素B 30 B 30 滴滴/分钟分钟 C0.15 C12 hr C12 hr C 60 60 分钟分钟 洛美沙星洛美沙星 60 60 分钟分钟 培氟沙星培氟沙星 60 60 分钟分钟 诺氟沙星诺氟沙星 60 60 分钟分钟抗菌药物的滴速举例抗菌药物的滴速举例 吸收差的药物吸收差的药物 阿齐霉素注射液每次滴注时阿齐霉素注射液每次滴注时,浓度不得高于浓度不得高于2.0 g/2.0 g/L,L,时间不少于时间不少于60 min60 min。阿糖
19、腺苷溶解度低阿糖腺苷溶解度低,吸收差吸收差,不宜口服不宜口服 肌肉注射或肌肉注射或皮下注射皮下注射,不能静推不能静推,只能缓慢滴注只能缓慢滴注,用药浓度用药浓度C C12 hr,12 hr,否则易产生过敏反应否则易产生过敏反应.举例举例:血药浓度超过安全范围可血药浓度超过安全范围可 引起毒性反应的药物引起毒性反应的药物 林可霉素、氨基糖苷类抗生素、万古霉素等，这些药物治疗安全范围窄，药动学林可霉素、氨基糖苷类抗生素、万古霉素等，这些药物治疗安全范围窄，药动学的个体差异大，引起的毒性反应对个体有很大伤害，甚至引起死亡，是治疗药物的个体差异大，引起的毒性反应对个体有很大伤害，甚至引起死亡，是治疗药
20、物监测的主要对象。监测的主要对象。林可霉素、克林霉素未经稀释直接推注或大剂量快速静脉滴注林可霉素、克林霉素未经稀释直接推注或大剂量快速静脉滴注,可引起血压下降、心可引起血压下降、心跳骤停等严重心血管和呼吸抑制的不良反应。跳骤停等严重心血管和呼吸抑制的不良反应。万古霉素滴注过快可引起万古霉素滴注过快可引起“红人综合征红人综合征”。氨基糖苷类持续高浓度引起的耳毒性反应可致永久性耳聋。氨基糖苷类持续高浓度引起的耳毒性反应可致永久性耳聋。举例举例:易易刺激血管引起静脉炎的刺激血管引起静脉炎的药物药物 红霉素、磷霉素、万古霉素、两性霉素B、等。例患者自行放快速度，0.9g红霉素加入500ml液体在1h内
21、滴入后出现上肢肿胀，随后逐渐出现手指活动受限及桡侧肌肉萎缩（滴速在40滴min1左右，以免刺激周围神经。PK=Pharmacokinetics,药代动力学建议在层流空气洁净橱中进行TimeMIC 40%50%（一般可达到满意杀菌效果）不能用葡萄糖做溶媒的抗菌药头孢拉定 含碳酸钠添加剂，沉淀尽量做到专针专药，避免交叉使用时残留在注射器中的药物间发生理化变化林可霉素、氨基糖苷类抗生素、万古霉素等，这些药物治疗安全范围窄，药动学的个体差异大，引起的毒性反应对个体有很大伤害，甚至引起死亡，是治疗药物监测的主要对象。乙醇、丙二醇、聚乙二醇AUIC 12.阿奇霉素 60 分钟输液器材的选择Peak/MIC
22、 1012.乙醇、丙二醇、聚乙二醇乳酸氟罗沙星 配伍禁忌（2）浓度依赖性抗菌药物头孢哌酮钠母核头孢烯4 位上有羧酸钠,遇钙离子产生头孢烯4 羧酸钙析出沉淀,故配制头孢哌酮钠时应尽量使用pH 较高、不含钙的输液溶媒。非电解质和弱水有机离子溶液中加入强电解质溶液，如Na+、K+、Ca2+等，药物水溶性下降，而产生沉淀。PD=Pharmacodynamics,药效动力学 纲纲 要要v配制环境与操作配制环境与操作v溶媒选择溶媒选择v注射剂中辅料注射剂中辅料/附加剂对配制的影响附加剂对配制的影响v输液速度输液速度v给药间隔给药间隔给药间隔给药间隔 最有效地清除细菌最有效地清除细菌 最大程度地减少不良反应
23、最大程度地减少不良反应 避免细菌发生耐药性避免细菌发生耐药性 方便用药方便用药 抗菌药物的给药间隔由其半衰期（抗菌药物的给药间隔由其半衰期（T1/2T1/2）及最小）及最小抑菌浓度（抑菌浓度（MICMIC）决定）决定 抗菌药药效学与药代动力学抗菌药药效学与药代动力学(PK/PD)关系关系PK/PD关系曲线关系曲线 抗菌药物的抗菌药物的PK/PD分类分类抗菌药分类PK/PK 参数药物时间依赖型（短PAE）TMIC青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯类、克林霉素、恶唑烷酮类、氟胞嘧啶时间依赖型（长PAE）AUC24/MIC链阳霉素、四环素、万古霉素、替考拉林、氟康唑、阿齐霉素浓度依赖
24、型AUC24/MIC or Cmax/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮类、daptomycin、酮内酯、甲硝唑、两性霉素B（1）时间依赖性抗菌药物）时间依赖性抗菌药物 评价时间依赖性抗菌药物治疗方案评价时间依赖性抗菌药物治疗方案 是否能达到杀菌目的的指标为是否能达到杀菌目的的指标为 TimeMIC（TMIC）TimeMIC 40%50%（一般可达到满意杀（一般可达到满意杀菌效果）菌效果）TMIC 60%70%（能达到很满意杀菌效果）（能达到很满意杀菌效果）TMIC 是指在治疗药物的药时曲线上，用该是指在治疗药物的药时曲线上，用该药对主要致病菌的药对主要致病菌的MIC90值做标线，求出超值做标线，求出
25、超过过MIC90的血药浓度维持时间占给药间隔时的血药浓度维持时间占给药间隔时间的百分率间的百分率.根据根据PK-PD相关性制定抗生素使用策略相关性制定抗生素使用策略（2）浓度依赖性抗菌药物）浓度依赖性抗菌药物 判定本类药物能否达到满意疗效的指证判定本类药物能否达到满意疗效的指证为为 PK/PDAUC/MIC(AUIC)或或 Peak/MIC AUIC 12.5 Peak/MIC 1012.5 PK=Pharmacokinetics,药代动力学药代动力学 PD=Pharmacodynamics,药效动药效动力学力学 AUC:曲线下面积曲线下面积(PK参数参数)Peak:血峯浓度血峯浓度(PK参数
26、参数)MIC:最低抑菌浓度最低抑菌浓度(PD参数参数)内酰胺类内酰胺类uT1/2 T1/2 为为1212小时的小时的内酰胺类抗生素如氨曲南、头孢唑内酰胺类抗生素如氨曲南、头孢唑啉、头孢他啶、头孢噻肟等，每日啉、头孢他啶、头孢噻肟等，每日2323次给药，即可使大次给药，即可使大部分给药间隔时间中药物浓度高于部分给药间隔时间中药物浓度高于MICMICuT1/2T1/2为为3060min3060min的其它头孢菌素类和大部分青霉素类，的其它头孢菌素类和大部分青霉素类，需缩短给药间隔需缩短给药间隔,每日多次给药每日多次给药u碳青霉素烯类抗生素如亚胺培南、美洛培南等对繁殖期碳青霉素烯类抗生素如亚胺培南、
27、美洛培南等对繁殖期和静止期细菌均有强大杀菌活性，又显示较长的和静止期细菌均有强大杀菌活性，又显示较长的PAEPAE，因此临床应用该类药物时可适当延长药物给药间隔，采因此临床应用该类药物时可适当延长药物给药间隔，采取每日取每日2323次的给药方案次的给药方案大环内酯类大环内酯类u大环内酯类抗生素属于时间依赖性抗菌药物，但有较大环内酯类抗生素属于时间依赖性抗菌药物，但有较长的抗生素后效应。长的抗生素后效应。TMIC TMIC、T1/2T1/2和和PAEPAE是评定该类是评定该类药物疗效的重要参数药物疗效的重要参数u某些大环内酯类药物某些大环内酯类药物T1/2T1/2较长，可考虑特殊的给药方较长，可
28、考虑特殊的给药方案。如阿齐霉素血浆案。如阿齐霉素血浆T1/2 T1/2 为为24h24h，组织，组织T1/2T1/2可达可达72h,72h,连续三日给药，停药七天，仍可使组织中保持有效浓连续三日给药，停药七天，仍可使组织中保持有效浓度度。氨基糖苷类氨基糖苷类 u 属于浓度依赖性抗生素。属于浓度依赖性抗生素。u Cmax/MICCmax/MIC与临床疗效呈正相关。与临床疗效呈正相关。u在日剂量不变的情况下，单次给药可以获得较在日剂量不变的情况下，单次给药可以获得较多次给药更高的多次给药更高的CmaxCmax，使，使Cmax/MICCmax/MIC比值增大，从比值增大，从而明显提高抗菌活性和临床疗效。而明显提高抗菌活性和临床疗效。u应注意应注意CmaxCmax不得超过最低毒性剂量。应注意单不得超过最低毒性剂量。应注意单次投药最大剂量。次投药最大剂量。
