1、37.37.抗菌药物概论抗菌药物概论Antimicrobial agents general Antimicrobial agents general consideration consideration 1化学治疗（化学治疗（chemotherapy）药物对药物对病原体病原体（微生物、寄生虫、恶性肿（微生物、寄生虫、恶性肿瘤细胞）所瘤细胞）所致致疾病的预防和治疗。疾病的预防和治疗。化疗药物化疗药物抗微生物药抗微生物药antimicrobial抗寄生虫药抗寄生虫药antiparasitic抗肿瘤药抗肿瘤药antineoplastic抗菌药抗菌药antibacterial抗真菌药抗真菌药ant
2、ifungal抗病毒药抗病毒药antiviral2Chemotherapy3化疗药物发展简史化疗药物发展简史 古希腊人用雄蕨（古希腊人用雄蕨（male fern）作为肠道驱虫药）作为肠道驱虫药 古印度人用大风子（古印度人用大风子（chaulmoogra）治疗麻风）治疗麻风 我国古代人用豆腐霉治疗疖、痈也在史书上有我国古代人用豆腐霉治疗疖、痈也在史书上有所记载所记载 16世纪水银被用于治疗梅毒世纪水银被用于治疗梅毒 17世纪金鸡纳树皮用于治疗疟疾世纪金鸡纳树皮用于治疗疟疾4 化疗药物发展简史化疗药物发展简史 1932年德国学者年德国学者Domagk报道红色染料百浪报道红色染料百浪多息（多息（Pr
3、ontosil）对链球菌及其他细菌感染）对链球菌及其他细菌感染的小鼠具有保护作用的小鼠具有保护作用 1929 Fleming（1929）发现了青霉菌培养液）发现了青霉菌培养液的抗菌作用的抗菌作用 1940年年Florey和和Chain继继Fleming（1929）之后，提炼青霉素结晶作为细菌感染性疾病之后，提炼青霉素结晶作为细菌感染性疾病的化学治疗，由此开创了抗生素的化学治疗，由此开创了抗生素“黄金年代黄金年代”5抗菌药抗菌药（antibacterial drugs）是一类主要是一类主要抑制或杀灭细菌，用于感染性疾病的预防和抑制或杀灭细菌，用于感染性疾病的预防和治疗的药物。治疗的药物。抗菌药抗
4、菌药(antibacterial)抗生素抗生素antibiotics人工合成的抗菌药人工合成的抗菌药synthesized antibiotics第一节第一节 抗菌药物的常用术语抗菌药物的常用术语6抗生素抗生素（antibiotics）是某些微生物（细菌、真菌和放线是某些微生物（细菌、真菌和放线菌属）的代谢产物，能抑制或杀灭其他菌属）的代谢产物，能抑制或杀灭其他微生物。微生物。抗生素抗生素天然抗生素天然抗生素人工半合成抗生素人工半合成抗生素常用术语常用术语78抗菌谱（抗菌谱（antibacterial spectrumantibacterial spectrum）抗菌药物的抗菌范围抗菌药物的抗
5、菌范围常用术语常用术语广谱（广谱（broad spectrum）抗菌药）抗菌药 对多种病原微生物有效的抗菌药对多种病原微生物有效的抗菌药窄谱（窄谱（narrow spectrum）抗菌药）抗菌药 仅对一种细菌或少数几种细菌有抗菌作用仅对一种细菌或少数几种细菌有抗菌作用的抗菌药的抗菌药抗菌活性（抗菌活性（antibacterial activity）指抗菌药物抑制或杀灭病原微生物指抗菌药物抑制或杀灭病原微生物的能力的能力。v 药敏实验药敏实验常用术语常用术语910n 抑菌药（抑菌药（bacteriostatic drugsbacteriostatic drugs）抑制病原菌的生长繁殖抑制病原菌的
6、生长繁殖最低抑菌浓度最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentration,MIC）在体外培养细菌在体外培养细菌1824h后能抑制培养基内后能抑制培养基内病原菌生长的最低药物浓度病原菌生长的最低药物浓度n 杀菌药（杀菌药（bactericidal drugsbactericidal drugs）不仅抑制，而且能够杀灭病原菌不仅抑制，而且能够杀灭病原菌最低杀菌浓度最低杀菌浓度（minimum bactericidal concentration,MBC）能够杀灭培养基内细菌的最低药物浓度称为能够杀灭培养基内细菌的最低药物浓度称为最低杀菌浓度最低杀菌浓度11 化疗指数化疗指
7、数（chemotherapeutic index，CI）评价化学治疗药物有效性与安全性的指标评价化学治疗药物有效性与安全性的指标 化疗指数化疗指数:LD50/ED50 或或LD5/ED95 化疗指数越大，表明该药物的毒性越小化疗指数越大，表明该药物的毒性越小常用术语常用术语l抗生素后效应抗生素后效应（post antibiotic effect，PAE）指细菌与抗生素短暂接触，当抗生素浓度下降，指细菌与抗生素短暂接触，当抗生素浓度下降，低于低于MIC或消失后，细菌生长仍受到持续抑制或消失后，细菌生长仍受到持续抑制的效应。的效应。l首次接触效应首次接触效应（first expose effect
8、）抗菌药物在初次接触细菌时有强大的抗菌效应抗菌药物在初次接触细菌时有强大的抗菌效应1213第二节第二节 抗菌药的作用机制抗菌药的作用机制干扰病原体的生化代谢干扰病原体的生化代谢影响其结构和功能影响其结构和功能失去正常生长繁殖的能力失去正常生长繁殖的能力抑制或杀灭病原体抑制或杀灭病原体14一、一、抑制细菌细胞壁的合成抑制细菌细胞壁的合成 inhibition of synthesis of cell wall二、二、改变胞质膜的通透性改变胞质膜的通透性 interfere the permeability of the plasma membrane三、三、抑制蛋白质的合成抑制蛋白质的合成 mo
9、dification of protein synthesis四、四、影响核酸合成影响核酸合成 和和 叶酸代谢叶酸代谢 modification of nucleic acid/DNA synthesis interfere the folic acid metabolism抗菌药物的作用机制抗菌药物的作用机制 一、抑制细菌细胞壁的合成一、抑制细菌细胞壁的合成(inhibition of synthesis of cell wall)细胞壁细胞壁-维持细菌细胞外形完整的坚韧结构维持细菌细胞外形完整的坚韧结构 细胞壁的主要成分为肽聚糖（又称细胞壁的主要成分为肽聚糖（又称黏肽黏肽）151617u青
10、霉素类、头孢菌素类通过抑制细胞壁的青霉素类、头孢菌素类通过抑制细胞壁的合成而发挥作用合成而发挥作用u作用机制作用机制:青霉素青霉素+PBP+PBPS S (-)(-)转肽酶活性转肽酶活性,干扰黏干扰黏肽合成肽合成 细菌细胞壁缺损，丧失细菌细胞壁缺损，丧失屏障作用，导致细菌细胞肿胀、变形、破屏障作用，导致细菌细胞肿胀、变形、破裂而死亡裂而死亡18抑制细菌细胞壁合成抑制细菌细胞壁合成 N-乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸胞浆胞浆胞浆膜胞浆膜胞浆膜外胞浆膜外环丝氨酸环丝氨酸N-乙酰胞壁酸五肽乙酰胞壁酸五肽N-乙酰胞壁酸五肽乙酰胞壁酸五肽N-乙酰葡萄糖胺乙酰葡萄糖胺双糖五肽双糖五肽双糖十肽双糖十肽双糖十肽交叉联接
11、双糖十肽交叉联接+磷霉素磷霉素杆菌肽杆菌肽-内酰胺类内酰胺类万古霉素万古霉素1920二、影响胞质膜的通透性影响胞质膜的通透性(interfered the permeability of the plasmamembrane)21三、抑制生命物质的合成三、抑制生命物质的合成1、抑制蛋白质的合成、抑制蛋白质的合成(inhibition of protein synthesis)核糖体：核糖体：细菌：细菌：7070S S 5050S S+30+30S S 人体：人体：8080S S 6060S S+40+40S S 分别作用于细菌蛋白质合成的起始、肽链延分别作用于细菌蛋白质合成的起始、肽链延伸及合
12、成终止三阶段伸及合成终止三阶段22232、影响核酸合成、影响核酸合成(modification of nucleic acid/DNA synthesis)u喹诺酮类喹诺酮类抑制抑制DNADNA回旋酶回旋酶(gyrase)(gyrase)，抑，抑制细菌的制细菌的DNADNA复制复制u利福平利福平特异性地抑制细菌特异性地抑制细菌DNADNA依赖的依赖的RNARNA多聚酶，多聚酶，阻碍阻碍mRNAmRNA的合成的合成3 3、影响叶酸代谢、影响叶酸代谢(interfere the folic acid metabolism)u 磺胺类磺胺类 （）二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶u 甲氧苄啶甲氧苄啶 （）
13、二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶242526史上最严史上最严抗菌药物临床应用管理办法抗菌药物临床应用管理办法 卫生部于卫生部于2012年年5月月8日上午正式发布日上午正式发布 8月月1日起正式实施日起正式实施 27在中国有供货的抗菌药物品种超过200种n青霉素类n头孢菌素类nB内酰胺类抗生素+酶抑制剂复合制剂n头霉素类及其它B内酰胺类n碳青霉烯类n大环内酯类n氟喹诺酮 类n氨基糖苷类n糖肽类n林可霉素类与克林霉素n氯霉素类与四环素类n等等282003年度上海与国际药品销售比较n抗菌药物所占全部药物份额 上海：超过总量的1/4（25.38）其中抗生素占3/4以上，头孢菌素近一半。世界：以调脂药、抗精
14、神失常药占多数 头孢菌素及抗菌复合物制剂仅占2 n销售额前10位药物 上海：有4种抗生素（多头孢类抗生素）且排名第一、二、四、五位 世界：没有抗菌药 29抗菌药物使用率v卫生部50%，WHO 30%v实际使用率：n三级医院：70%n二级医院：80%n一级医院：90%n美国：40%n英国：22%30医院感染细菌耐药现状n中国细菌耐药性问题的严重程度已经位居世界前列！已引起WHO和卫生部的高度关注n-内酰胺抗生素尤其是第三代头孢菌素的耐药问题非常严重，明显加重医药费用负担，甚至出现了无药可用的细菌感染31抗菌药物滥用的最主要领域 内科内科抗菌药物使用抗菌药物使用 无指征预防使用：病毒性感染，无细菌
15、感染征象的预无指征预防使用：病毒性感染，无细菌感染征象的预防用药，化、放疗病人的常规预防，免疫功能受损患防用药，化、放疗病人的常规预防，免疫功能受损患者的常规预防者的常规预防 超广谱抗菌药物及不合理联合用药超广谱抗菌药物及不合理联合用药 外科外科 抗菌药物使用（未执行围术期用药）抗菌药物使用（未执行围术期用药）手术前常规预防用药手术前常规预防用药 手术后使用率几达手术后使用率几达100%100%，且长期预防用药为主，且长期预防用药为主 围术期使用广谱抗菌药物围术期使用广谱抗菌药物32 国内每年有国内每年有2020万人万人死于药品不良反应死于药品不良反应 其中的其中的4040死于抗生素滥用死于抗
16、生素滥用3334第三节第三节 细菌的耐药性（抗药性）细菌的耐药性（抗药性）天然耐药性：固有天然耐药性：固有耐药性耐药性 染色体介导的，代代相传的染色体介导的，代代相传的 获得耐药性：获得耐药性：细菌与药物多次接触后，细菌与药物多次接触后，对药物敏感性下降甚至消失对药物敏感性下降甚至消失交叉耐药性交叉耐药性 多重耐药性多重耐药性1 1、产生、产生灭活酶灭活酶2 2、药物作用的、药物作用的 靶位结构靶位结构 发生改变发生改变3 3、细菌、细菌 胞浆膜通透性胞浆膜通透性 发生改变发生改变4 4、细菌、细菌 主动药物外排主动药物外排 机制机制5 5、细菌改变自身代谢途径、细菌改变自身代谢途径耐药性产生
17、的机制耐药性产生的机制3536耐药基因的转移方式耐药基因的转移方式 基因突变基因突变（mutation）垂直传播垂直传播 获得耐药基因主要通过获得耐药基因主要通过水平转移水平转移在在细菌间转移，包括：细菌间转移，包括：1.1.接合接合（conjugation）2.2.转化（转化（transformationtransformation）3.3.转导（转导（transductiontransduction）接接 合合37接接 合合38转转 导导39转转 化化 4041一、尽早确定病原菌一、尽早确定病原菌第四节第四节 抗菌药的合理应用原则抗菌药的合理应用原则 疾病的诊断疾病的诊断感染部位感染部位
18、细菌学诊断细菌学诊断致病菌种类致病菌种类 体外药敏实验体外药敏实验42二、按适应证选药二、按适应证选药 病毒感染病毒感染 药物在体内分布情况药物在体内分布情况 给药途径选择给药途径选择43三、严格控制预防用药三、严格控制预防用药1.1.内科及儿科预防用药内科及儿科预防用药 2.2.外科手术预防用药外科手术预防用药 清洁手术清洁手术 清洁清洁-污染手术污染手术 污染手术污染手术44四、抗菌药物的联合应用四、抗菌药物的联合应用 提高疗效提高疗效 扩大抗菌谱扩大抗菌谱 降低毒副作用降低毒副作用 延缓或减少产生耐药性延缓或减少产生耐药性1 1、联合用药目的、联合用药目的452 2、联合用药适应证、联合
19、用药适应证 病因未明的严重感染病因未明的严重感染 单一抗菌药不能有效控制的严重或混合感染单一抗菌药不能有效控制的严重或混合感染 长期用药易产生耐药的细菌感染长期用药易产生耐药的细菌感染 降低药物毒性降低药物毒性463 3、联合用药的可能效果、联合用药的可能效果1.1.繁殖期杀菌药：青，头孢菌素繁殖期杀菌药：青，头孢菌素2.2.静止期杀菌药：链，多黏菌素静止期杀菌药：链，多黏菌素3.3.速效抑菌药：四，氯，大环内酯，林可霉素类速效抑菌药：四，氯，大环内酯，林可霉素类 4.4.慢效抑菌药：磺胺药慢效抑菌药：磺胺药 1+21+2增强；增强；1+31+3拮抗拮抗 3+43+4相加；相加；1+41+4相
20、加或无关相加或无关47五、防止抗菌药物的不合理应用五、防止抗菌药物的不合理应用抗生素不当使用的原因抗生素不当使用的原因病人或及家属的要求病人或及家属的要求病毒感染病毒感染病因或发热原因不明病因或发热原因不明局部应用局部应用避免医疗纠纷避免医疗纠纷诊断错误诊断错误错误使用错误使用偏爱广谱抗生素偏爱广谱抗生素不恰当的预防性应用不恰当的预防性应用患者自行停药患者自行停药患者自行用药患者自行用药药物回扣促销药物回扣促销48六、机体病理和生理状态对抗菌药物六、机体病理和生理状态对抗菌药物应用的影响应用的影响 肝肾功能不良患者肝肾功能不良患者 新生儿、老年人、孕妇、妊娠、哺乳妇女新生儿、老年人、孕妇、妊娠、哺乳妇女49本章要点本章要点1.1.基本概念：基本概念：化学治疗，化疗药物化学治疗，化疗药物 CICI概念及意义，抗菌药，抗菌谱概念及意义，抗菌药，抗菌谱 抗菌活性，抑菌药与杀菌药，抗菌活性，抑菌药与杀菌药，MICMIC，MBCMBC 抗生素，抗生素，PAEPAE2.2.抗菌药的作用机制抗菌药的作用机制3.3.病原体产生耐药性的机制病原体产生耐药性的机制4.4.抗菌药联合应用目的及可能产生的效果抗菌药联合应用目的及可能产生的效果
