1、ACS 抗栓治疗与出血防治李 枫安徽理工大学附属东方总医院Adapted from Falk E,et al.Circulation.1995;92:657-671.易损斑块易损斑块 稳定斑块稳定斑块ACS发病机制发病机制 稳定斑块和不稳定斑块稳定斑块和不稳定斑块ACSGoldstein JA,et al.N Eng J Med.2000;343:915-922.(with permission)Culprit lesionMultiple plaquesdetectedMultiple plaquesdetected无缺血，无事件thrombusSYNERGYESSENCE1995 1996
2、 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006CUREPRISM-PLUSPURSUITACUITYTACTICSTIMI-ISAR-REACT 2OASIS-5 ICTUS抗栓治疗里程碑肝素肝素 低分子肝素低分子肝素抗凝治疗：抗凝治疗：REPLACE 2戊糖戊糖 GP IIb/IIIa抗血小板治疗：抗血小板治疗：氯吡格雷氯吡格雷比伐卢定比伐卢定 缺血风险缺血风险出血风险出血风险CCS-II 研究设计 R波立维波立维300 mg波立维波立维 75 mg,qd+标准治疗标准治疗(n=6259)安慰剂安慰剂 1片片，qd+标准治疗标准治疗(n=
3、6303)安慰剂安慰剂ACS患者患者(不稳定性心绞痛或不稳定性心绞痛或 无无ST段抬高的段抬高的NQMI)R=随机化分组随机化分组,症状发作后症状发作后24小时内小时内 The CURE Investigators.N Eng J Med August 2001CUREn=12.562随访12个月主要终点主要终点:血管性死亡、心梗、脑卒中血管性死亡、心梗、脑卒中 6安慰剂安慰剂+ASAp0,0000920%氯吡格雷氯吡格雷+ASA累积风险累积风险随访随访(月月)0,140,120,100,080,060,040,020,00036912CURE 心梗/脑卒中/心血管死亡/严重缺血 随机分组后的
4、小时数随机分组后的小时数累积危险率累积危险率0.00.0050.0100.0150.0200.025024681012141618202224 安慰剂安慰剂氯吡格雷氯吡格雷300mgp0.003CURE负荷剂量氯吡格雷的早期效应负荷剂量氯吡格雷的早期效应 随机分组后的天数随机分组后的天数 事件事件(%)安慰剂安慰剂:N=22,891 1 4007211428 6253 9 7 8109%RRR(p=0.002)Lancet.2005;366:1607-1621 主要终点主要终点:死亡、再梗、脑卒中死亡、再梗、脑卒中氯吡格雷氯吡格雷:N=22,961 ACS：氯吡格雷近期获益氯吡格雷近期获益氯吡
5、格雷氯吡格雷安慰剂安慰剂危险比危险比&95%CI氯吡格雷更优氯吡格雷更优安慰剂安慰剂更优更优事件发生日事件发生日(22,958)(22,891)0463523(2.0%)(2.3%)1486527(2.1%)(2.3%)23449451(2.0%)(2.0%)47432463(1.9%)(2.0%)828295347(1.3%)(1.5%)合计合计21252311(9.3%)(10.1%)9%SE 3(p=0.002)0.4 0.6 0.8 1.0 1.21.4 1.6.Lancet.2005;366:1607-1621抗栓治疗长期获益 停用波立维停用波立维持续使用波立维持续使用波立维P.Mi
6、chael Ho,et al.Am Heart J 2007;154:846-51P.Michael Ho,et al.Am Heart J 2007;154:846-5119.9%6.9%P 0.001累积死亡率累积死亡率强化抗栓治疗：成功PCI的重要保障什么是什么是PCI手术成功？手术成功？PCI成功：不仅是冠造和操作的成功，更重要的是中华心血管病杂志.2009，37(1):4-25残余狭窄20%，TIMI血流3级住院期间无主要临床并发症（如死亡、心肌梗死、急诊CABG）近期：达到血管造影和操作成功，且心肌缺血症状和/或体征缓解远期：长期维持近期临床成功的效果，持续6个月以上支架内血栓：支
7、架内血栓：PCI的噩梦的噩梦:死亡：死亡：25%，心梗：，心梗：75%PCI-CLARITY研究证实：入院前和PCI术前波立维负荷剂量，可降低急性心梗患者缺血风险71%1Sabatine MS,Cannon CP,Gibson CM,et al.JAMA,2005;294:1224-1232 PCI-CLARITY研究为前瞻性设计，纳入CLARITY-TIMI28研究中行PCI的1863例急性心梗患者，按随机化前和PCI术前是否给予波立维负荷剂量分组主要终点30天时心血管死亡、再发MI或卒中入院前和入院前和PCI术前给予波立维术前给予波立维负荷剂量实现显著获益负荷剂量实现显著获益DES晚期血栓
8、晚期血栓的问题促使双重抗血小板治疗时间延长的问题促使双重抗血小板治疗时间延长近年临床研究结果表明新型抗血小板治疗（如近年临床研究结果表明新型抗血小板治疗（如IIb/IIIa受体受体拮抗剂）可以进一步降低拮抗剂）可以进一步降低PCI术后不良事件术后不良事件然而，缺血与出血又是治疗中的矛盾然而，缺血与出血又是治疗中的矛盾随着随着ACS抗拴力度增强，缺血事件抗拴力度增强，缺血事件，而出血并发症，而出血并发症Thromb Haemost.2010;103:1128-1135.ASA+氯吡格雷氯吡格雷-22%-20%-19%+60%+38%+32%缺血事缺血事件减少件减少严重出严重出血增加血增加 获益与
9、出血风险的平衡获益与出血风险的平衡-22%16-20%12-15%8-12%6-10%4-8%Death/MI1988ASA1992ASA+Heparin1998 ASA+Heparin+Anti-GPIIB/IIIA2003ASA+LMWH+Clopidogrel+InterventionWith permission from Christopher Cannon 1988需要理性的抗栓策略抗栓治疗抗栓治疗2009 ACC 最小化最小化出血危险出血危险减少减少血栓事件血栓事件降低降低死亡率死亡率如何平衡出血与缺血如何平衡出血与缺血 -治疗决策中的严峻挑战治疗决策中的严峻挑战缺血危险评估的标
10、准化缺血危险评估的标准化GRACE评分评分治疗决策的出血与缺血平衡治疗决策的出血与缺血平衡出血危险评估的标准化出血危险评估的标准化CRUSADE评分评分GRACE研究显示，研究显示，ACS患者出院后仍患者出院后仍面临死亡和缺血高风险面临死亡和缺血高风险患者比例（%）Goldberg RJ,Currie K,White K,et al.Am J Cardiol 2004;93:28829316,834例例ACS患者出院后患者出院后6个月结局个月结局GRACE研究提示研究提示ACS长期预后长期预后和多种风险因素密切相关和多种风险因素密切相关肾功能不全既往心梗糖尿病心衰高龄鉴于众多鉴于众多ACS远期
11、风险因素，远期风险因素，GRACE评分应运而生评分应运而生GRACE评分有助于分层评估ACS患者远期风险，从而正确选择早期治疗策略(介入或药物)，及更为个体化的二级预防治疗GRACE危险评分危险评分可准确预测可准确预测ACS患者出院后远期临床结局患者出院后远期临床结局出院后应用GRACE评分评估ACS患者的远期风险：6个月时c-统计值为0.81，1年时为0.82，2年时为0.81，3年时为0.81，4年时为0.80Tang EW,Wong CK,Herbison P,et al.Am Heart J 2007;153:29-35【c-统计值在0.8-0.9之间的模型被认为有非常好的预测/判断准
12、确性，大于0.7的模型即有临床应用价值】2010年GRACE英国-比利时亚组长期随访验证：GRACE评分高危者10年死亡风险是低危者的6.36倍Fox KA,Fox KA,CarruthersCarruthers KF,Dunbar DR,et al.KF,Dunbar DR,et al.EurEur Heart J.2010;31(22):2755-64.Heart J.2010;31(22):2755-64.低危中危中危高危存活概率存活概率时间时间(天天)与低危比较：高危：HR 6.36(95%CI:4.95-8.16),P0.0001中危：HR 2.14(95%CI:1.63-2.81)
13、,P30分）分）按按CRUSADE评分评分对对71277例例ACS患者进行出血评估，患者进行出血评估，结果结果：中高危出血风险的患者共中高危出血风险的患者共37701例，占例，占54.1%Subherwal S,Bach RG,Chen AY,et al.Circulation 2009;119;1873-1882CRUSADE评分评分30，每每100个个ACS患者中即有患者中即有7-11例院内死亡例院内死亡Subherwal S,Bach RG,Chen AY,et al.Circulation.2009;119(14):1873-82.出血风险评估和防治措施进入指南推荐出血风险评估和防治措
14、施进入指南推荐 2007年ESC UA/NSTEMI指南：出血风险的评估是决策过程的重要组成部分I-B制定治疗方案时应该将出血风险考虑在内。对出血高危患者，应该采用已知可降低出血风险的药物、联合用药和非药物方法(血管途径)I-BEur Heart J.2007;28:15981660.Eur Heart J,2010,doi:10.1093/eurheartj/ehq2772010年ESC 心肌血运重建指南强调：出血导致结局恶化，可通过以下措施避免出血导致结局恶化，可通过以下措施避免规范评估并记录每一位患者的出血风险避免交叉使用UFH和LMWH基于体重和肾功能调整抗栓药物剂量高危出血患者使用桡
15、动脉通路PCI术后停用抗凝药，除非存在特定适应症如在导管室，应选择下游使用GP IIb/IIIa抑制剂，而不是上游2011年年ESC指南中首次推荐指南中首次推荐CRUSADE评分评分对对ACS患者的出血风险进行评估患者的出血风险进行评估低血压低血压停用抗凝抗血停用抗凝抗血小板药物小板药物输血输血缺血缺血支架血栓支架血栓炎症反应炎症反应死亡死亡严重出血严重出血出血增加不良事件的机理出血增加不良事件的机理出血后过早停用抗血小板治疗是影响临床结局的重要因素32.4%发生院内出血，其中近1/10出院后停用任何抗血小板药物：出院后停用抗血小板药物显著增加6个月死亡/MI/卒中风险(14.3%vs 用药者
16、7.8%，P0.0001)N=26,451，入选自，入选自PURSUIT,PARAGON A&B，SYNERGYPCI亚组分析：过早停用抗血小板治疗对院内PCI患者长期预后更具危险性双联抗血小板治疗显著减少死亡等主要临床终点事件Am Heart J.2010;160:1056-1064.e2.输血：ACS 重要死因 GUSTO b、PURSUIT 及及 PARAGON B 研究研究（n=24 000；10%输血）输血）0.900.920.940.960.981.0005101520253035天天未输血未输血输输 血血生生 存存 率率 PCI后输血：1年死亡率 经基线人口统计学变量的差异校正的
17、比值比为 4.26（95%CI=2.25 8.08，P 0.0001）Manoukian SV,et al.20051.9%13.9%02.04.06.08.010.012.014.016.0未未 输输 血血输输 血血P 0.0001REPLACE 2抗栓治疗中，出血与缺血的平衡抗栓治疗中，出血与缺血的平衡成为治疗决策中的严峻挑战成为治疗决策中的严峻挑战缺血危险评估的标准化缺血危险评估的标准化GRACE评分评分治疗决策的出血与缺血平衡治疗决策的出血与缺血平衡出血危险评估的标准化出血危险评估的标准化CRUSADE评分评分高出血风险与高缺血风险是相伴的高出血风险与高缺血风险是相伴的CRUSADE评
18、分：评估出血风险1GRACE评分：评估缺血风险2,3GRACE和和CRUSADE评分的主要指标相同评分的主要指标相同1.Subherwal S,Bach RG,Chen AY,et al.Circulation.2009;119(14):1873-82.2.Granger CB,Goldberg RJ,Dabbous O,et al.Arch Intern Med.2003;163(19):2345-53.3.Tang EW,Wong CK,Herbison P.Am Heart J.2007;153(1):29-35.制订治疗决策制订治疗决策应综合考虑出血相关的危险因素应综合考虑出血相关的危
19、险因素Eur Heart J.2003;24:1815-1823.高龄、肾功能不全显著增高出血危险变量变量校正校正OR95%CIP值值年龄(每递增10岁)1.281.21-1.370.0001女性1.431.23-1.660.0001肾功能不全史1.481.191.840.0004出血史2.831.944.130.0001平均动脉压(每递减20mmHg)1.111.04-1.190.0016老年患者和肾功能不全等特殊人群临床治疗尤其应重视出血与缺血平衡年龄对氯吡格雷疗效和安全性无显著影响按年龄对STEMI患者进行亚组分析：疗效：氯吡格雷75mg/日显著降低老年患者严重血管事件发生危险（16.2
20、%vs19.3%ASA单用,P=0.004)。安全性：高出血风险的老年AMI患者大出血事件0.84%vs.安慰剂组0.72%（p=0.48）。JACC.2008;1:369-78.Lancet 2005;366:1607-21.0.150.100.050.0010020030040012.6%8.8%P=0.002N=2658波立维波立维+ASA*安慰剂安慰剂+ASA*累累积积事事件件发发生生率率31%RRR随访时间随访时间（天）（天）不考虑年龄，波立维治疗使所有接受PCI治疗的NSTE ACS患者终点事件相对危险降低达31%。PCI-NEJM 2001;345:494ACS合并合并CKD的患
21、者，的患者，氯吡格雷可降低心血管事件发生危险氯吡格雷可降低心血管事件发生危险CURE研究超过1/4患者入选时eGFR受损（60ml/min），根据肾功能将入选的NSTE-ACS患者分为低、中和高三组，氯吡格雷治疗使肾功能不全患者有不同程度的获益：Eur J Cardiovasc Pref Rehabil.2007,14:312-318根据eGFR分层：低81.3ml/min低低eGFR：RR=0.74(95%CI:0.60-0.93，P0.05)中中eGFR：RR=0.68(95%CI:0.56-0.84，P0.05)高高eGFR：RR=0.89(95%CI:0.76-1.05)ACS合并CK
22、D患者，应用氯吡格雷不增加出血风险CREDO亚组分析的结果提示：肾功能降低的ACS患者，应用波立维治疗出血风险并无升高 基于肌酐清除率对患者进行分层1年时大出血的相对危险RR(95%CI)大出血小出血大或小出血输血GRF90ml/min0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 2.0 2.2 2.4 2.6 2.8 3.0 GRF60-90ml/min大出血小出血大或小出血输血大出血小出血大或小出血输血GRF30天的初发AMI患者，其中合并心力衰竭的患者中，接受氯吡格雷治疗的患者与对应匹配的未接受氯吡格雷治疗的患者共有5050例。RRR=相对风险降低波立维显著降低
23、合并心力衰竭波立维显著降低合并心力衰竭AMI患者患者院外死亡风险达院外死亡风险达14%合并心力衰竭的非PCI治疗初发AMI患者(n=5050)Bonde L,Sorensen R,Fosbl EL,et al.Am Coll Cardiol.2010;55(13):1300-7.根据出血与缺血平衡的有力证据，根据出血与缺血平衡的有力证据，氯吡格雷氯吡格雷获得权威指南明确推荐获得权威指南明确推荐20072007年年ESC NSTE-ACSESC NSTE-ACS指南指南所有患者立即给予300mg负荷剂量氯吡格雷，再以每天75mg维持剂量治疗，除非有极高出血风险，否则应维持使用12个月2008年年
24、ESC STEMI 指南指南I IIa IIb III 直接 PCI：氯吡格雷负荷剂量至少300mg，600mg更优 溶栓治疗：年龄 75:氯吡格雷负荷剂量300mg 年龄 75:氯吡格雷起始维持剂量长期治疗：氯吡格雷75 mg/日持续12 个月，无论急性期 是何种治疗方案C CB BI IIa IIb IIIA AB B治疗措施增加出血风险治疗措施增加出血风险 抗栓药物剂量过大抗栓药物剂量过大 用药时间长用药时间长 抗栓药物联合使用抗栓药物联合使用 不同抗凝药物之间的转换不同抗凝药物之间的转换ESC 指南指南出血风险：出血风险：药物剂量药物剂量p0.001 testing for trend
25、 出血风险:抗栓药物联用1.93.12.65.55.38.46.712.019.913.5出血风险出血风险0510152025大出血大出血(%)非常低非常低低低中等中等高高非常高非常高2 种抗栓治疗种抗栓治疗 2 种抗栓治疗种抗栓治疗*p 25%不应接受输血不应接受输血 血红蛋白血红蛋白 8 g/L ESC 指南指南v 制定治疗方案时应充分考虑出血风险；制定治疗方案时应充分考虑出血风险；v 合理使用抗血栓药（选药、剂量），尤其对高合理使用抗血栓药（选药、剂量），尤其对高 危患者；危患者；v 除非有确凿的适应证，否则避免抗栓药联合应用；除非有确凿的适应证，否则避免抗栓药联合应用；v 优先采用桡骨
26、血管通路，其次为股骨血管通路，优先采用桡骨血管通路，其次为股骨血管通路，选择股骨血管时，要使用封堵装置，特别是对高选择股骨血管时，要使用封堵装置，特别是对高 危患者。危患者。降低出血风险的对策降低出血风险的对策ESC 指南指南理性的平衡、个体化的治疗无论采用何种治疗策略：无论采用何种治疗策略：积极治疗高危积极治疗高危ACSACS患者患者兼顾兼顾有效减少出血风险，有效减少出血风险，-是降低是降低ACSACS患者死亡率的重要手段；患者死亡率的重要手段；真实世界的临床实践中，出血与缺血风险往往存在交互影真实世界的临床实践中，出血与缺血风险往往存在交互影响；响；如何做到理性平衡？如何做到理性平衡？个体化评估并告知患者风险个体化评估并告知患者风险CRUSADE预测模型：预测模型：GRACE评分和评分和CRUSADE出血危险评分系统出血危险评分系统理性看待新型抗血小板药物的临床净获益以高出血理性看待新型抗血小板药物的临床净获益以高出血风险为代价风险为代价
