1、ICUICU耐药鲍曼不动杆菌感染治疗耐药鲍曼不动杆菌感染治疗 目录n从流行病学看为什么MRSA感染较MSSA感染预后更差？n金葡菌耐药变迁n万古霉素对MRSA的MIC“漂移”了吗n万古霉素组织浓度是否足够？理论与实践nMRSA感染抗生素治疗：指南是如何推荐的？2011年70年前的过去 2005年 珍爱每一个母亲和儿童抗菌素耐药性：今天不采取行动，明天就无药可用，Antimicrobial resistance:no action today,no cure tomorrow2006年 通力合作，增进健康 2007年 国际卫生安全 应对气候变化，保护人类健康城市化，公共卫生面临的一个挑战2008
2、年2009年2010年拯救生命，加强医院应对紧急情况的能力2011年，年，WHO世界卫生日主题为世界卫生日主题为“抗菌素耐药性抗菌素耐药性”1、http:/www.who.int/world-health-day/previous/zh/MDR:MDR:针对主要革兰阴性菌针对主要革兰阴性菌(非发酵菌非发酵菌)多耐药（MDR）对以下2(3)类抗菌药物耐药抗假单胞菌头孢菌素（头孢他啶、头孢吡肟）抗假单胞菌碳青霉烯类抗生素（亚胺培南、美罗培南）含有内酰胺酶抑制剂的复合制剂氟喹诺酮类氨基糖苷类泛耐药（Extensively Drug Resistant A.baumannii，XDR-AB）:仅对12
3、种潜在有抗不动杆菌活性的药物（主要指替加环素和/或多黏菌素）敏感的菌株.全耐药(Pan Drug Resistant,PDR)：对以上抗生素均耐药，包括多黏菌素、替加环素中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识 细 菌检出率%2008-CHINET资料资料2009年年14家医院家医院4796株不动杆菌属株不动杆菌属(鲍曼不动鲍曼不动86.8%)细菌的耐药率（细菌的耐药率（%）头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦的耐药率略上升（舒巴坦的耐药率略上升（14.6%vs 24%），对其他药物耐药率高），对其他药物耐药率高（50%）,两种碳青霉烯类的耐药率均两种碳青霉烯类的耐药率均50%或以上或以上亚胺培南亚胺培南美
4、罗培南美罗培南山东省ICU 1727株鲍曼氏不动杆菌耐药率（2009-2010）耐耐 药药 率率耐药率60%耐药率30%60%耐药率30%鲍曼不动杆菌耐药机制Acinetobacter baumannii resistance mechanisms 耐药机制耐药机制Impact on antibiotics-内酰胺 氨基糖苷喹诺酮Tc-Gc 黏菌素修饰酶M-b-L OXA AMEs RRR外排泵R RRR靶位修饰Topoisomerase IVR核糖体甲基化核糖体甲基化R核糖体保护核糖体保护 RRPBPs R双组份调节系统双组份调节系统 PmrAB R碳青霉烯用量与CR-AB分离率Emerge
5、nce and Rapid Spread of Carbapenem Resistance during a Large and Sustained Hospital Outbreak of Multiresistant Acinetobacter baumannii.JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY,Nov.2000,p.40864095MDR-AB感染住院时间延长，病死率增加Sunenshine .Emerg Infect Dis 2007;；13:97103 MDR-AB感染病死率增加的原因之一-增加医生的临床错误n增加低初始治疗抗生素选择的困难，降低初始
6、治疗的恰当率，从而延迟患者获得恰当有效抗生素治疗的时机，n可能需要的抗菌素毒性反应更大，杀菌效果更低。Crit Care Med 2010;38:S345S351 脓毒症休克死亡危险度随有效抗生素的初始治疗延迟而增加，相比出现低血压1小时给药，在出现低血压2小时及以后给药的死亡率持续上升。Kumar,Critical Care Medicine，2006，34(6)；1589-1596 MDR-AB通常的药敏模式n对以下药物耐药对以下药物耐药 n哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦n头孢他啶头孢他啶n头孢吡肟头孢吡肟n亚胺培南亚胺培南n美洛培南美洛培南n环丙沙星环丙沙星n敏感药物敏感药物n氨苄西
7、林氨苄西林/舒巴坦舒巴坦n头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦n黏菌素黏菌素n替加环素替加环素n美满霉素 AB感染抗菌治疗原则 n根据药敏结果选用抗菌药物：耐药率高，经验选药困难，故应重视药敏结果；n联合用药，特别是对于XDRAB或PDRAB感染常需联合用药；n较大剂量；n疗程较长；n根据不同感染部位选择组织浓度高的药物，并根据PK/PD理论制定合适的给药方案；n混合感染比例高，常需结合临床覆盖其他感染菌；中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识MDRAB感染 n根据药敏选用 中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识XDRAB感
8、染 n常采用2-3药联合方案 n以舒巴坦为基础，联合以下一种：米诺环素（或多西环素）、多黏菌素、氨基糖苷类抗生素、碳青霉烯类抗生素 n以多黏菌素为基础：联用舒巴坦或碳青霉烯类抗生素 n以替加环素为基础：联合以下一种：舒巴坦、碳青霉烯类抗生素、多黏菌素、喹诺酮类抗菌药物、氨基糖苷类抗生素 中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识PDRAB感染 n基本无可供参考经验n可考虑多黏菌素联合-内酰胺类抗生素或替加环素 中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识碳青霉烯与其他抗生素联合治疗CR-AB？Sheng WH,et al.Dia
9、gn Microbiol Infect Dis 2011;70:380-6替加环素替加环素:甘氨酰环类的新型抗菌药物甘氨酰环类的新型抗菌药物在在9 位上增加甘氨酰氨位上增加甘氨酰氨基基替加环素替加环素：甘氨酰环素类抗菌药物：甘氨酰环素类抗菌药物 增强了体外抗菌活性和抗菌谱增强了体外抗菌活性和抗菌谱(G(G+/G/G-/非典型病原体非典型病原体/厌氧菌厌氧菌)避免了四环素类的耐药机制避免了四环素类的耐药机制1、产品说明书。、产品说明书。2、Zhanel et al.Expert Rev.Anti Infect.Ther.2006;4(1):9-25.MDR-AB resistance mecha
10、nisms 耐药机制耐药机制Impact on antibiotics-内酰胺 氨基糖苷喹诺酮Tc-Gc 黏菌素修饰酶M-b-L OXA AMEs RRR外排泵R RRR靶位修饰Topoisomerase IVR核糖体甲基化核糖体甲基化R核糖体保护核糖体保护 RRPBPs R双组份调节系统双组份调节系统 PmrAB R突破性的抗菌作用机制，有效对抗耐药突破性的抗菌作用机制，有效对抗耐药1、产品说明书、产品说明书.2、Chopra I et al.Microbiol Mol Biol Rev.2001;65:232-260.核糖体保护机制核糖体保护机制外排泵机制外排泵机制替加环素有效对抗两大耐药
11、机制替加环素有效对抗两大耐药机制-核糖体保护和外排泵机制核糖体保护和外排泵机制 外排泵无法识别替加环素，不会将其泵出外排泵无法识别替加环素，不会将其泵出 细胞膜上的转运蛋白不会与替加环素结合细胞膜上的转运蛋白不会与替加环素结合 结合位点独特结合位点独特 具有很高的结合力具有很高的结合力外排泵外排泵替加环素对鲍曼不动杆菌的体外抗菌活性a:CLSI M100-S20折点标准折点标准(2010)；Mendes RE et al.Diagn Microbiol Infect Dis.2010;68(3):307-11.碳青霉烯类药物对鲍曼不动杆菌敏感率逐年降低，替加环素保持稳定敏感碳青霉烯类药物对鲍曼
12、不动杆菌敏感率逐年降低，替加环素保持稳定敏感抗菌药物抗菌药物 2005年年 2006年年 2007年年 2008年年 MIC90%Sa MIC90%Sa MIC90%Sa MIC90%Sa 替加环素替加环素 297.5198.8296296.5亚胺培南亚胺培南 8 778 65.98 63.98 50.2美罗培南美罗培南 8 70.88 63.88 638 48.9头孢吡肟头孢吡肟 16 4416 40.116 42.116 30.92009-20102009-2010年中国年中国MOHNARINMOHNARIN项目鲍曼不动杆菌耐项目鲍曼不动杆菌耐药监测数据药监测数据 亚亚太太HAP治治疗疗共
13、共识识 Spain Italy LA1N44207209APACHE II(mean)222118Type of infectionpneumonia(%)cSSSI (%)cIAI (%)BSI(%)Other(%)51,213,613,69,112,52784811647188,5026,5Monotherapy,(%)25,67876Combination,(%)74,45226247Clinical success,(%)67,47369替加环素替加环素治疗重症感染患者的临床报道治疗重症感染患者的临床报道Balsera et al.Med Intensiva.2010 Dec 2.Ep
14、ub ahead of print Bassetti et al.BMC Infect Dis.2010;10:287Curcio D et al.Curr Clin Pharmacol.2011;6:18-25.Eckmann研究：前瞻性研究泰阁治疗严重感染患者(N=656)C.Eckmann et,al,prospective,non-interventional,multicenters trial of Tigecycline in treatment of severely ill patientsMean APACHEII score=19Eckmann C，Chemotherap
15、y.2011;57(4):275-84之前治疗失败的抗生素Eckmann C，Chemotherapy.2011;57(4):275-84换用替加环素后的有效率Eckmann C，Chemotherapy.2011;57(4):275-84XDRAB感染 n常采用2-3药联合方案 n以舒巴坦为基础，联合以下一种：米诺环素（或多西环素）、多黏菌素、氨基糖苷类抗生素、碳青霉烯类抗生素 n以多黏菌素为基础：联用舒巴坦或碳青霉烯类抗生素 n以替加环素为基础：联合以下一种：舒巴坦、碳青霉烯类抗生素、多黏菌素、喹诺酮类抗菌药物、氨基糖苷类抗生素 中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识中国鲍曼不动杆菌感染诊
16、治与防控专家共识我国实际情况：舒巴坦药敏中介率较高粘菌素无供应应考虑首选替加环素，特别是对于重症患者。病例1：高龄，重肝，心梗，心源休克，XDR-AB肺炎n女，79岁，因“行为异常16小时”于2012-03-03日入院。既往高血压病史40余年，冠心病10余年，糖尿病2-3年n入院诊断诊断：重症肝炎，肝性脑病n2天后转入ICU n3月18日胸部CT：双肺感染明显,多次痰培养泛耐药鲍曼不动，米诺环素I，替加环素I，PCT=5.n替甲环素50mg,bid,治疗19天，痊愈n住ICU时间：3月5日-6月30日,115天。n期间发生：急性心梗，反复严重心衰，肝衰，肾衰，消化道大出血，肝素相关血小板减少伴
17、血栓形成（HITTS），弥漫性肺泡出血（DAH），反复感染。n侵入性诊疗：机械通气、血浆置换、CRRT，分分子吸附再循环系统子吸附再循环系统（MARS）（19套滤器)，肠镜2次，胃镜3次，肠系膜上动脉介入治疗2次，主动脉内球囊反搏20天，冠脉造影2次+支架置入。肺部鲍曼不动杆菌感染n治疗过程中反复出现XDR-AB VAP、HAP，应用替加环素治疗n替加环素总剂量：100毫克19天+100毫克18天+100毫克21天 n用药过程中肝酶正常n治疗效果好，未发现替甲环素相关肝脏不良反应胆红素在用药过程中变化趋势第二次用药第二次用药过程中，因肝素相关血小板减少伴血栓形成（HITTS）出现TBIL升高第
18、三次用药病例2：喷门癌术后，心梗，心源休克，XDR-AB肺炎+菌血症n吕某，女，71岁，因“进食梗阻5月”就诊，诊断为“贲门癌”于2011 12.7入院，n既往史：高血压病史28年，糖尿病病史20年，脑栓塞病史8年。诊疗经过-胸外科n排除手术禁忌后2011.12.14 静吸复合麻醉下行贲门癌切除，胃食管弓下吻合手术，手术顺利n术后预防性应用抗生素氟氯西林、甲硝唑等 n12.16日起患者出现持续发热，最高体温39，咳黄色脓痰n12.21 11am突然出现神志不清，血氧饱和度下降，血压下降，呼吸浅快，急症气管插管、于12am转入ICU。转入情况n神志清楚，精神差，经口气管插管，接呼吸机辅助通气，F
19、iO2 80%;持续多巴胺微量泵静脉推注6.9ug/(min*Kg)。HR 101次/分，RR 25次/分，BP 107/69mmHg，SpO2 93%。四肢水肿明显，皮温低，未触及足背动脉搏动。转入诊断n1.休克原因待查n2.肺部感染n 呼吸衰竭n3.肾功能不全n4.急性肝损害n5.贲门癌术后n6.糖尿病n7.脑栓塞后遗症诊疗经过转入ICU后机械通气。做心脏彩超示室壁动度减低，picco示心排明显下降，心肌酶肌钙蛋白明显升高，行IABP，诊断急性心梗。患者持续发热，PCT、CRP、WBC均明显升高，血培养示泛耐药鲍曼不动杆菌，先后应用泰能、稳可信、舒普深、米诺环素、美罗培南、氟康唑、科塞斯、
20、利福平、美满霉素等药物，效果不佳，持续高热，1月16日加用替加环素，患者体温、白细胞、PCT渐成下降趋势并至正常。最终脱机拔管，好转出院部分病原学结果日期标本项目结果12.23痰液痰液培养培养鲍鲍曼曼12.23痰液痰液培养培养鲍鲍曼曼12.24痰液痰液培养培养鲍曼鲍曼12.25痰液痰液培养培养鲍曼鲍曼01.04血液血液培养培养鲍曼仅对米鲍曼仅对米诺敏感诺敏感体温变化趋势体温变化趋势3435363738394012.2112.2212.2312.2412.2512.2612.2712.2812.2912.312.311.011.021.031.041.051.061.071.081.091.11
21、.111.121.131.141.151.161.171.181.191.21.211.221.231.241.251.261.271.28泰能舒普深舒巴坦美洛培南利福平利福平美美满满霉素霉素美洛培南美洛培南替加替加环环素素停抗生素用稳稳可信可信大扶大扶康康科科赛赛斯斯7个双盲1个开放研究，在cSSSI,cIAI,or CAP出现菌血症正的患者，对比替加环素与万古霉素+氨曲南、亚胺培南、黏菌素、左氧沙星治疗耐药G-菌；与万古霉素、利奈唑胺对照治疗G+菌感染的疗效。小 结nMDR-AB已成为全球性问题，并持续增加n目前可用药物不多，舒巴坦、黏菌素、替加环素、舒巴坦、黏菌素、替加环素、美满霉素敏感率较高，但各种药物在临床应用中均有较大局限性。n预计以后数年没有更理想的药物上市，因此，对现有药物进行深入临床合理应用研究是必需的。l泰阁对以上MDR菌均保持高度敏感，且肝肾安全性突出，是治疗耐药菌感染的新选择。l临床数据表明，泰阁对于泛耐药鲍曼不动感染疗效确切l泰阁可以作为泛耐药鲍曼不动治疗的首选药物
