1、关注抗真菌治疗的药物相互作用关注抗真菌治疗的药物相互作用重症医学科药物相互作用和药物不良事件药物相互作用和药物不良事件Drugdrug interactions(DDIs)and adverse drug events(ADEs)DDIsDDIs特点特点作用方式：作用方式：药物之间的药物之间的PK/PD（增加和拮抗药效学）（增加和拮抗药效学）影响因素：影响因素：药物代谢途径、代谢器官、药物蛋白结合率等药物代谢途径、代谢器官、药物蛋白结合率等作用后果：作用后果：增加一方或双方药物的毒性或降低疗效增加一方或双方药物的毒性或降低疗效 DDIsDDIs与与ADEsADEs院内院内2.65%2.65%A
2、DEs ADEs 与与 DDIsDDIs 相关相关抗真菌药物抗真菌药物DDIs DDIs 引起引起ADEs ADEs 的资料缺乏的资料缺乏Leape LL.Systems analysis of adverse drug events:ADE Prevention Study Group.JAMA 1995;274:35药物相互作用和系统性抗真菌药药物相互作用和系统性抗真菌药 药物相互作用药物相互作用部位：胃肠道、肝和肾胃肠道、肝和肾 涉及肠吸收，肠道和肝脏代谢，肾脏滤过和排泄等过程涉及肠吸收，肠道和肝脏代谢，肾脏滤过和排泄等过程原因：pH值改变、离子络合作用、膜转运蛋白和生物酶干扰值改变、离
3、子络合作用、膜转运蛋白和生物酶干扰 系统性抗真菌药系统性抗真菌药多烯类：多烯类：两性霉素两性霉素B和脂质体和脂质体三唑类：三唑类：氟康唑，伊曲康唑，伏立康唑，泊沙康唑氟康唑，伊曲康唑，伏立康唑，泊沙康唑棘白菌素类：棘白菌素类：卡泊芬净，米卡芬净，阿尼芬净卡泊芬净，米卡芬净，阿尼芬净Gubbins PO,Expert Opin Pharmacother,2005;6(13):2231-2243两性霉素两性霉素B B的药物相互作用的药物相互作用Gubbins PO,Expert Opin Pharmacother,2005;6(13):2231-2243药物药物注释注释环孢素环孢素他克莫司他克莫司
4、氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素-肾毒性肾毒性-建议血肌酐、尿素氮和电解质水平监测建议血肌酐、尿素氮和电解质水平监测-考虑肾毒性较小的考虑肾毒性较小的AMB剂型或其他抗真菌药剂型或其他抗真菌药噻嗪类和噻嗪类和袢袢利尿剂利尿剂糖皮质激素糖皮质激素-体液和电解质紊乱体液和电解质紊乱-建议血肌酐、尿素氮和电解质水平监测建议血肌酐、尿素氮和电解质水平监测地高辛地高辛 增加心脏自律性和抑制钠增加心脏自律性和抑制钠-钾泵钾泵 AMB导致的低钾血症导致的低钾血症5-氟胞嘧啶氟胞嘧啶 骨髓抑制骨髓抑制 AMB减少减少5-氟胞嘧啶经肾脏清除氟胞嘧啶经肾脏清除三唑类的药物相互作用三唑类的药物相互作用唑类和其它药物
5、的相互作用唑类和其它药物的相互作用机制机制 三唑类和其它药物通过相同代谢途径三唑类和其它药物通过相同代谢途径 肝脏细胞色素酶系统肝脏细胞色素酶系统(CYP P450)相互作用的类型相互作用的类型其它药物对抗真菌药物其它药物对抗真菌药物药代动力学的影响药代动力学的影响抗真菌药物对其它药物抗真菌药物对其它药物药代动力学的影响药代动力学的影响两者相互作用两者相互作用 Corrado GI.New generation azole antifungals in clinical investigation.Expert Opin.Investig.Drugs(2009)18(9):1279唑类的药代动
6、力学特性（唑类的药代动力学特性（PKPK）吸收吸收分布分布代谢代谢清除清除氟康唑吸收好生物利用度90%线性PK低亲脂性高水溶性最少经CYP代谢肾脏清除半衰期:30h伊曲康唑pH依赖性（剂型之间存差异）高亲脂性低水溶性经CYP3A4代谢活性代谢底物：羟基伊曲康唑半衰期：伊曲康唑:64h代谢底物:56h伏立康唑吸收好生物利用度:96%非线性PK亲脂性水溶性有限经CYP2C19、CYP3A4、CYP2C9代谢清除半衰期:6-12h泊沙康唑生物利用度:8-47%亲脂性水溶性有限不经CYP酶代谢半衰期:35h经UGTs葡萄苷酸化UGTs:尿苷二磷酸-葡萄糖基转移酶Dodds Ashley ES,Phar
7、macotherapy 2010;30(8):842854唑类药物相互作用与细胞色素唑类药物相互作用与细胞色素P450P450酶酶CYP3A4CYP3A4、2C92C9、2C192C19同工酶与唑类抗真菌药的药物相互作用有关同工酶与唑类抗真菌药的药物相互作用有关细胞色素细胞色素P450P450同工酶的抑制剂或诱导剂同工酶的抑制剂或诱导剂Dodds Ashley ES,CID 2006;43:S28-39唑类药物相互作用的其它机制唑类药物相互作用的其它机制 P糖蛋白糖蛋白ATP依赖性的转运蛋白，促进药物从肠道排泄肠道排泄存在于肝脏、肾脏、胰腺、小肠、结肠、肾上腺、脑、睾丸许多药物相互作用同时与同
8、时与CYP3A4CYP3A4和和P P糖蛋白转运系统有关糖蛋白转运系统有关 尿苷二磷酸尿苷二磷酸-葡萄糖基转移酶葡萄糖基转移酶(UGTs)亲水性容易排泄亲水性容易排泄泊沙康唑经UGTs代谢Dodds Ashley ES,Pharmacotherapy 2010;30(8):842854与免疫抑制剂的药物相互作用与免疫抑制剂的药物相互作用作用机制和临床反应作用机制和临床反应 环孢素、他克莫司和西罗莫司代谢途径环孢素、他克莫司和西罗莫司代谢途径 经CYP3A4代谢 P糖蛋白的底物和抑制剂 唑类对免疫抑制剂作用后果唑类对免疫抑制剂作用后果免疫抑制剂的血药浓度药物副作用的发生 过度免疫抑制和毒性：肾毒
9、性、神经毒性Dodds Ashley ES,Pharmacotherapy 2010;30(8):842854Adapted from fluconazole US Prescribing Information;Itraconazole US Prescribing Information;Voriconazole US Prescribing Information;Posaconazole US Prescribing Information.氟康唑氟康唑伊曲康唑伊曲康唑伏立康唑伏立康唑泊沙康唑泊沙康唑环孢素环孢素 环孢素AUC(92%),Cmax(60%),Cmin(157%)环孢素血
10、药浓度 环孢素AUC(1,7 fold)环孢素血药谷浓度他克莫司他克莫司 他克莫司血药浓度(5 fold)他克莫司血药浓度 他克莫司AUC(3 fold),Cmax(2 fold)他克莫司AUC(358%),Cmax(121%)西罗莫司西罗莫司西罗莫司血药浓度西罗莫司血药浓度西罗莫司AUC(11 fold),Cmax(7 fold)西罗莫司血药浓度(9 fold)三唑类对免疫抑制剂的药物代谢作用三唑类对免疫抑制剂的药物代谢作用三唑类与免疫抑制剂的药物剂量调整三唑类与免疫抑制剂的药物剂量调整环孢素剂量环孢素剂量他克莫司剂量他克莫司剂量西罗莫司剂量西罗莫司剂量氟康唑氟康唑200 mg/d200 m
11、g/da a21-50%40%50-70%伊曲康唑伊曲康唑a a50-60%50-60%No data伏立康唑伏立康唑50%开始伏立康唑治疗时剂量减半b66%开始伏立康唑治疗时剂量减为1/3 b90%禁止合用b泊沙康唑泊沙康唑0-30%开始泊沙康唑治疗时剂量减为3/4c75-80%开始泊沙康唑治疗时剂量减为1/3c禁止合用ca:No guidance on dosage adjustment according to prescribing informationb:according to Voriconazole US Prescribing Informationc:according
12、to Posaconazole US Prescribing InformationDodds Ashley ES,Pharmacotherapy 2010;30(8):842854参数参数环孢素环孢素他克莫司他克莫司西罗莫司西罗莫司目标谷浓度+肾毒性(血尿素氮、血肌酐浓度)+神经毒性(震颤、头痛、癫痫发作)+高血压+血脂水平+a+b血液(白细胞、血小板)+电解质水平(钾、镁、磷酸盐)+葡萄糖水平+a:monitor for total cholesterol and low density lipoprotein cholesterol levelsb:monitor for total c
13、holesterol and triglyceride levelsBUN=blood urea nitrogen;Scr=serum creatinine concentration建议进行相关临床监测指标建议进行相关临床监测指标Dodds Ashley ES,Pharmacotherapy 2010;30(8):842854小结 当开始唑类治疗时，当开始唑类治疗时，减少免疫抑制剂的剂量减少免疫抑制剂的剂量有专家提议逐级减量法逐级减量法 当开始氟康唑或伊曲康唑治疗时，他克莫司的剂量第一天减少50%,第三天减少70%，第14天减少75%唑类治疗停止后唑类治疗停止后，与免疫抑制剂相互作用持续时间
14、不确切与免疫抑制剂相互作用持续时间不确切免疫抑制剂水平至少需要7-10天恢复根据减量的方案，相应增加免疫抑制剂的剂量有免疫抑制剂治疗浓度不达标的风险，可能导致移植排斥反应 严密的监测免疫抑制剂的浓度严密的监测免疫抑制剂的浓度Mahnke CB,Pediatr Transplant 2003;7:474-8Saad AH,Pharmacother 2006;26:1730-44与其他药物的药物相互作用与其他药物的药物相互作用 大剂量皮质激素同时给药，与肾上腺皮质功能不全发生有关 伊曲康唑:甲强龙峰浓度、达峰时间、药物暴露和半衰期（4 fold）地塞米松的药物暴露（3-4 fold）布地奈德的峰浓
15、度、药物暴露和半衰期（1.5-4 fold）强的松龙暴露时间和半衰期（13 30%）与糖皮质激素的药物相互作用与糖皮质激素的药物相互作用Gubbins PO,Expert Opin Pharmacother,2005;6(13):2231-2243建议避免同时进行糖皮质激素和唑类抗真菌治疗与心血管药的药物相互作用与心血管药的药物相互作用药物药物相互作用相互作用建议建议他汀类降脂药他汀类降脂药（CYP3A4的底物）的血药浓度，从而有可能导致肌病或横纹肌溶解症-伊曲康唑：禁止与洛伐他汀和辛伐他汀合用-伏立康唑或泊沙康唑:建议剂量减半-替代治疗:普伐他汀钙离子通道阻断剂(CCB)CCB（CYP3A4
16、的底物）的血药浓度 与伊曲康唑,伏立康唑或泊沙康唑同时给药，-降低CCB的剂量，同时监测CCB药物浓度奎尼丁导致QTc间隔延长和尖端扭转型室性心动过速禁止与伊曲康唑,伏立康唑或泊沙康唑合用胺碘酮延长半衰期(4055 days)禁止与唑类合用华法令伏立康唑(CYP2C9抑制剂)能延长凝血酶原时间当和伏立康唑或氟康唑同时给药时：根据说明书调整华法令的剂量-同时监测PT,INRDodds Ashley ES,Pharmacotherapy 2010;30(8):842854与胃肠药的药物相互作用与胃肠药的药物相互作用相互作用相互作用建议或注解建议或注解氟康唑无/伊曲康唑-胶囊:与H2受体拮抗剂或质子
17、泵抑制剂同时给药时，伊曲康唑的药物吸收下降30-60%口服液:奥美拉唑没有影响伊曲康唑口服液的PK参数(Cmax,time to Cmax,or AUC)-避免抗酸剂和胶囊同时给药伏立康唑-与质子泵抑制剂同时给药 达稳态时，伏立康唑 Cmax(15%)和AUC(41%)奥美拉唑 Cmax 和AUC-与H2受体拮抗剂同时给药 伏立康唑稳态时的PK值无明显地变化-开始治疗时，奥美拉唑剂量减半泊沙康唑-与西咪替丁同时给药，泊沙康唑 Cmax和AUC(40%)-与奥美拉唑给药，泊沙康唑Cmax(46%)和AUC(32%)-避免使用质子泵抑制剂Dodds Ashley ES,Pharmacotherap
18、y 2010;30(8):842854与镇静剂的药物相互作用与镇静剂的药物相互作用建议建议氟康唑降低咪唑安定剂量伊曲康唑禁止与咪唑安定合用伏立康唑降低咪唑安定剂量泊沙康唑降低咪唑安定剂量唑类能影响苯二氮卓类的代谢，导致过度镇静的作用唑类能影响苯二氮卓类的代谢，导致过度镇静的作用Adapted from fluconazole US Prescribing Information;Itraconazole US Prescribing Information;Voriconazole US Prescribing Information;Posaconazole US Prescribing I
19、nformation.小结小结 唑类的药物相互作用主要是由于抑制或者诱导细胞色素P450(CYP2C9,2C19 or 3A4)或者P糖蛋白系统而发生的。唑类与免疫抑制剂、糖皮质激素、胃肠药、心血管药、镇静剂等有药物的相互作用。唑类药物相互作用的管理避免合用适当的剂量调整严密的药物监测Dodds Ashley ES,Pharmacotherapy 2010;30(8):842854药物药物卡泊芬净卡泊芬净米卡芬净米卡芬净环孢霉素环孢霉素 卡泊芬净AUC(35%)16%环孢霉素清除他克莫司他克莫司AUC0-12(20%)、Cmax(16%)、C12hr(26%);监测药物浓度无西罗莫司西罗莫司
20、No dataAUC(21%)监测药物浓度硝苯地平硝苯地平No dataAUC(18%)、Cmax(43%)监测药物浓度利福平利福平卡泊芬净稳态血药浓度无Adapted from Caspofungin US Prescribing Information;Micafungin US Prescribing Information;Anidulafungin US Prescribing Information.J Clin Pharmacol 2005;45:954-60棘白菌素的药物相互作用棘白菌素的药物相互作用总结总结ICUICU中抗真菌治疗应关注药物相互作用中抗真菌治疗应关注药物相互作用 两性霉素两性霉素B B的药物相互作用 造成肾毒性和电解质紊乱 唑类唑类的药物相互作用 由其理化特性决定 可以发生多种药物相互作用 棘白菌素类棘白菌素类 不是细胞色素P450酶的底物、抑制剂或诱导剂，具有较少的药物相互作用。1.Gubbins PO,Expert Opin Pharmacother,2005;6(13):2231-22432.Chen SC,Drugs 2011;71(1):11-41
